引用本文： 陳林華, 周凌云, 李典坷, 汪江林, 尹文俊, 劉昆, 周格, 方偉進, 左笑叢. 不同低分子肝素預防房顫患者血栓性疾病有效性和安全性的網狀 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(10): 1154-1161. doi: 10.7507/1672-2531.202104017 復制
心房顫動（簡稱房顫），是臨床最常見的心律失常[1]，在 80 歲以上人群中的患病率高達 7.5%，可使患者全因死亡率增加 1.5～2 倍，造成沉重的社會經濟負擔。房顫導致患者死亡的主要原因包括進行性心力衰竭、心臟驟停和腦卒中[2, 3]。其中，腦卒中是最常見也是最嚴重的并發癥，房顫患者發生缺血性腦卒中的風險是非房顫患者的 4～5 倍，且可導致近 20% 的致死率和近 60% 的致殘率[4]。因此，預防房顫引起的血栓栓塞事件，是房顫治療策略中的重要環節[5]。低分子肝素由于與血漿蛋白結合率低、生物利用度高、半衰期長、治療方案簡單、不良反應少、臨床可預測性強等特點成為腸外抗凝的最優選擇[6-8]，已被指南推薦應用于房顫合并妊娠[9]、不宜口服予以抗凝藥、有復律指征但沒有行口服抗凝治療等人群的血栓性疾病的一級預防，或于急性缺血性卒中后在適宜的時機啟動以預防血栓再發[2, 3]。
低分子肝素為普通肝素經化學法或酶解法降解得到的分子量較小但不均一的硫酸多糖混合物，由于不同品種低分子肝素的制備方法不同，導致其與抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）結合的特殊戊糖結構的完整性、硫化程度，以及發揮凝血酶（FⅡa）抑制作用所需要的分子量大小（分子量>5 400 道爾頓）和側鏈長度（側鏈長度>18 個糖單位）等存在差異，從而影響不同低分子肝素的理化性質以及生物學功能[6]。目前已上市的低分子肝素品種包括依諾肝素、貝米肝素、達肝素、那屈肝素、瑞肝素、舍托肝素、阿地肝素、帕肝素及亭扎肝素等，盡管國內外指南均明確提出不同的低分子肝素治療方案不可互換[10]，但由于目前并無不同低分子肝素有效性和安全性直接比較的證據，指南均未明確推薦應該優選哪種低分子肝素[2, 3]。因此，本研究系統評價不同品種低分子肝素預防房顫患者血栓性疾病的有效性和安全性，以期為臨床合理用藥和國家藥物政策的制定提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
有血栓性疾病風險的房顫患者。
1.1.3 干預措施
試驗組：接受以下任意品種的低分子肝素抗凝：依諾肝素、貝米肝素、達肝素、那屈肝素、瑞肝素、舍托肝素、阿地肝素、帕肝素、亭扎肝素；對照組：接受其他抗凝藥物治療。
1.1.4 結局指標
① 卒中發生率；② 短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）發生率；③ 主要出血發生率；④ 小出血發生率；⑤ 全因死亡率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的研究；③ 無可用的結局指標；④ 數據資料出現明顯錯誤或無法提取，并經與作者聯系仍無法獲取；⑤ 無法獲取全文且聯系作者無果。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、CNKI、VIP、WanFang Data 數據庫，搜集房顫患者使用低分子肝素預防血栓性疾病有效性和安全性的 RCT，檢索時限均為建庫至 2021 年 3 月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：低分子肝素、肝素、依諾肝素、貝米肝素、達肝素、那屈肝素、瑞肝素、舍托肝素、阿地肝素、帕肝素、亭扎肝素、心房顫動、房顫、隨機等；英文檢索詞包括：heparin、low molecular weight、LMWH、nadroparin、fraxiparin、enoxaparin、clexane、klexane、lovenox、dalteparin、fragmin、ardeparin、normiflo、tinzaparin、logiparin、innohep、certoparin、sandoparin、reviparin、clivarin、danaproid、danaparoid、bemiparin、troparin、antixarin、ardeparin、Zibor、cy 222、embolex、monoembolex、parnaparin、tedelparin、Kabi-2165、dalteparin、emt-966、emt-967、pk 10169、cy 216、seleparin、liquemine、fr 860、kb 101、lomoparan、orgaran、fluxum、op 2123、parvoparin、AVE5026、M118、RO 14、atrial fibrillation、AF 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
圖1
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表期刊等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具[11]。
1.5 統計分析
基于頻率學派網狀分析方法，使用 Stata 16.0 軟件繪制網狀關系圖、排序概率圖和漏斗圖。二分類變量以風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，并提供其 95% 可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。不同品種低分子肝素之間的兩兩比較通過“network meta”命令實現，因各干預措施間沒有閉環，不需要評估研究的一致性。通過各干預措施的累計排序曲線下面積（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）及對應的排序概率預測不同品種低分子肝素預防房顫患者血栓性疾病的有效性和安全性排序。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 9 548 篇，經逐層篩選，最終納入 11 個 RCT[12-22]，包括 7 400 例患者，涉及依諾肝素、達肝素和亭扎肝素 3 種低分子肝素與非低分子肝素的兩兩比較。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 干預措施的網狀關系
本研究中，分別有 5 個[12, 13, 18, 19, 22]、3 個[16, 17, 20]、1 個[15] RCT 比較了依諾肝素、達肝素、亭扎肝素與其他干預措施的卒中發生率；有 3 個[18, 19, 21]、3 個[14, 17, 20]、1 個[15] RCT 比較了依諾肝素、達肝素、亭扎肝素與其他干預措施的 TIA 發生率；有 6 個[12, 13, 18, 19, 21, 22]、2 個[16, 17] RCT 比較了依諾肝素、達肝素與其他干預措施的主要出血發生率；有 5 個[12, 13, 18, 19, 21]、1 個[17] RCT 比較了依諾肝素、達肝素與其他干預措施的小出血發生率；有 4 個[12, 13, 19, 21]、2 個[16, 17] RCT 比較了依諾肝素、達肝素與其他干預措施的全因死亡率。主要結局指標的網狀關系圖見圖 2。
圖2
低分子肝素預防房顫患者血栓性疾病安全性和有效性的網狀關系圖
2.4 網狀 Meta 分析結果
2.4.1 卒中發生率
共納入 9 個 RCT[12, 13, 15-21]。網狀 Meta 分析結果顯示，不同肝素卒中發生率的差異均無統計學意義（表 3）。等級概率排序結果顯示，依諾肝素預防卒中發生優于達肝素和亭扎肝素：依諾肝素（79.0%）>達肝素（58.0%）>亭扎肝素（17.9%）（圖 3）。
表3
低分子肝素預防房顫患者血栓性疾病安全性和有效性的 Meta 分析結果
圖3
不同品種低分子肝素預防房顫患者血栓性疾病發生風險的概率排序圖
a：卒中發生率；b：短暫性腦缺血發作發生率；c：主要出血發生率；d：小出血發生率；e：全因死亡率。
2.4.2 TIA 發生率
共納入 7 個 RCT[12, 14, 15, 17-21]。網狀 Meta 分析結果顯示，不同肝素 TIA 發生率的差異均無統計學意義（表 3）。等級概率排序結果顯示，依諾肝素預防 TIA 發生優于達肝素和亭扎肝素：依諾肝素（91.9%）>達肝素（33.8%）>亭扎肝素（17.0%）（圖 3）。
2.4.3 主要出血發生率
共納入 8 個 RCT[12, 13, 16-19, 21, 22]。網狀 Meta 分析結果顯示，不同肝素主要出血發生率的差異均無統計學意義（表 3）。等級概率排序結果顯示，達肝素治療發生主要出血的風險可能低于依諾肝素：達肝素（70.6%）>依諾肝素（44.7%）（圖 3）。
2.4.4 小出血發生率
共納入 6 個 RCT[12, 13, 17-19, 21]。網狀 Meta 分析結果顯示，不同肝素小出血發生率的差異均無統計學意義（表 3）。等級概率排序結果顯示，達肝素治療發生小出血的風險可能低于依諾肝素：達肝素（65.5%）>依諾肝素（65.4%）（圖 3）。
2.4.5 全因死亡率
共納入 6 個 RCT[12, 13, 16, 17, 19, 21]。網狀 Meta 分析結果顯示，不同肝素治療的差異均無統計學意義（表 3）。等級概率排序結果顯示，達肝素治療發生全因死亡的風險可能低于依諾肝素：達肝素（72.7%）>依諾肝素（34.4%）（圖 3）。
2.5 發表偏倚檢驗
所有結局指標涉及的研究數均小于 10 個，故未繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗。
3 討論
低分子肝素是 20 世紀 80 年代在研究普通肝素分子構效時發現的分子量不均一的硫酸多糖混合物。由于制備方法不一，導致低分子肝素的活性戊糖結構完整性、硫化程度、分子量和側鏈長度等不同：活性戊糖結構是肝素類藥物抑制 FⅩa 因子的結構基礎，特異的戊糖結構可通過與 ATⅢ結合，使抗凝血酶構型發生變化，抑制 FⅩa 因子的活性提高 1 000 倍，戊糖序列化學結構中的硫酸化位點和硫酸化程度均相對固定，兩者的任何變化均有可能降低其活性，從而影響對 FⅩa 的抑制作用和抗栓效果；低分子肝素對 FⅡa 的抑制作用主要與分子量及側鏈長度相關，只有分子量在 5 400 道爾頓以上、側鏈長度大于 18 個糖單位的低分子肝素才能通過與 ATⅢ和 FⅡa 結合形成三元復合物，發揮抗 FⅡa 活性[6, 15, 23]。本文所納入的低分子肝素包括達肝素、依諾肝素和亭扎肝素 3 種，制備方法分別為亞硝酸裂解法、β 消除法和肝素酶酶解法，其理化性質及生物學功能也存在差異。但目前尚無三者預防房顫患者血栓性疾病有效性和安全性兩兩比較的直接證據。因此，本文基于頻率學方法的網狀 Meta 分析對此進行綜合評價，最終納入 11 個 RCT，結果顯示應用不同低分子肝素預防房顫患者血栓性疾病有效性和安全性并無明顯區別。概率排序顯示，依諾肝素預防卒中可能優于達肝素和亭扎肝素，而接受達肝素干預的患者發生主要出血、小出血和全因死亡等臨床終點的風險可能低于依諾肝素。
房顫患者在復律過程中存在高卒中風險，尤其對于沒有開始口服抗凝藥治療及房顫持續時間≥12 小時的患者[24]，需要給予系統的抗凝治療[2, 3]。雖然現有指南認為只有對于 CHA2DS2-VASc 評分 5～6 分或既往有缺血性卒中、TIA 或 3 個月前發生外周動脈栓塞，經評估出血風險較低的患者；以及 CHA2DS2-VASc 評分 7～9 分或 3 個月內發生缺血性卒中、TIA 或外周動脈栓塞的患者建議肝素類藥物圍術期橋接治療，且指出服用華法林的患者給予普通肝素或低分子肝素橋接會增加出血并發癥發生率，因此建議導管消融圍術期不中斷華法林抗凝治療，控制國際標準化比值（international normalized ratio，INR）維持在治療水平，但其推薦依據僅基于 Douketis 等[17]所開展的單個 RCT 研究，證據并不充分。Karam 等[25]的 Meta 分析納入了 4 個觀察性研究和 1 個 RCT[17]的結果，其結果發現 13 808 例具有較低 CHADS2 評分（橋接組的平均值為 2.34，非橋接組的平均值為 2.49）的房顫患者使用肝素或低分子肝素橋接可能會導致高的主要出血風險，但兩組死亡率無明顯差異。隨后證據多集中于不中斷新型口服抗凝藥與不中斷華法林治療相比是否具有臨床獲益[26]，而低分子肝素預防房顫患者圍術期血栓性事件的有效性和安全性仍缺乏強有力的證據支持。
本研究的局限性：① 納入研究中有 9 篇為血栓栓塞性疾病的一級預防，2 篇為二級預防，且各研究的樣本量、對出血的定義均不同，但由于研究數量太少，無法進行亞組分析，可能對結果產生影響；② 納入研究數量較少，且沒有不同品種低分子肝素兩兩直接比較結果，無法確定直接與間接比較結果的一致性。
總之，當前有限證據顯示，依諾肝素對具有 LMWHs 使用指征的高缺血風險房顫患者可能是最優選擇，高出血風險的患者可考慮首選達肝素。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
心房顫動（簡稱房顫），是臨床最常見的心律失常[1]，在 80 歲以上人群中的患病率高達 7.5%，可使患者全因死亡率增加 1.5～2 倍，造成沉重的社會經濟負擔。房顫導致患者死亡的主要原因包括進行性心力衰竭、心臟驟停和腦卒中[2, 3]。其中，腦卒中是最常見也是最嚴重的并發癥，房顫患者發生缺血性腦卒中的風險是非房顫患者的 4～5 倍，且可導致近 20% 的致死率和近 60% 的致殘率[4]。因此，預防房顫引起的血栓栓塞事件，是房顫治療策略中的重要環節[5]。低分子肝素由于與血漿蛋白結合率低、生物利用度高、半衰期長、治療方案簡單、不良反應少、臨床可預測性強等特點成為腸外抗凝的最優選擇[6-8]，已被指南推薦應用于房顫合并妊娠[9]、不宜口服予以抗凝藥、有復律指征但沒有行口服抗凝治療等人群的血栓性疾病的一級預防，或于急性缺血性卒中后在適宜的時機啟動以預防血栓再發[2, 3]。
低分子肝素為普通肝素經化學法或酶解法降解得到的分子量較小但不均一的硫酸多糖混合物，由于不同品種低分子肝素的制備方法不同，導致其與抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）結合的特殊戊糖結構的完整性、硫化程度，以及發揮凝血酶（FⅡa）抑制作用所需要的分子量大小（分子量>5 400 道爾頓）和側鏈長度（側鏈長度>18 個糖單位）等存在差異，從而影響不同低分子肝素的理化性質以及生物學功能[6]。目前已上市的低分子肝素品種包括依諾肝素、貝米肝素、達肝素、那屈肝素、瑞肝素、舍托肝素、阿地肝素、帕肝素及亭扎肝素等，盡管國內外指南均明確提出不同的低分子肝素治療方案不可互換[10]，但由于目前并無不同低分子肝素有效性和安全性直接比較的證據，指南均未明確推薦應該優選哪種低分子肝素[2, 3]。因此，本研究系統評價不同品種低分子肝素預防房顫患者血栓性疾病的有效性和安全性，以期為臨床合理用藥和國家藥物政策的制定提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
有血栓性疾病風險的房顫患者。
1.1.3 干預措施
試驗組：接受以下任意品種的低分子肝素抗凝：依諾肝素、貝米肝素、達肝素、那屈肝素、瑞肝素、舍托肝素、阿地肝素、帕肝素、亭扎肝素；對照組：接受其他抗凝藥物治療。
1.1.4 結局指標
① 卒中發生率；② 短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）發生率；③ 主要出血發生率；④ 小出血發生率；⑤ 全因死亡率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的研究；③ 無可用的結局指標；④ 數據資料出現明顯錯誤或無法提取，并經與作者聯系仍無法獲取；⑤ 無法獲取全文且聯系作者無果。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、CNKI、VIP、WanFang Data 數據庫，搜集房顫患者使用低分子肝素預防血栓性疾病有效性和安全性的 RCT，檢索時限均為建庫至 2021 年 3 月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：低分子肝素、肝素、依諾肝素、貝米肝素、達肝素、那屈肝素、瑞肝素、舍托肝素、阿地肝素、帕肝素、亭扎肝素、心房顫動、房顫、隨機等；英文檢索詞包括：heparin、low molecular weight、LMWH、nadroparin、fraxiparin、enoxaparin、clexane、klexane、lovenox、dalteparin、fragmin、ardeparin、normiflo、tinzaparin、logiparin、innohep、certoparin、sandoparin、reviparin、clivarin、danaproid、danaparoid、bemiparin、troparin、antixarin、ardeparin、Zibor、cy 222、embolex、monoembolex、parnaparin、tedelparin、Kabi-2165、dalteparin、emt-966、emt-967、pk 10169、cy 216、seleparin、liquemine、fr 860、kb 101、lomoparan、orgaran、fluxum、op 2123、parvoparin、AVE5026、M118、RO 14、atrial fibrillation、AF 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
圖1
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表期刊等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具[11]。
1.5 統計分析
基于頻率學派網狀分析方法，使用 Stata 16.0 軟件繪制網狀關系圖、排序概率圖和漏斗圖。二分類變量以風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，并提供其 95% 可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。不同品種低分子肝素之間的兩兩比較通過“network meta”命令實現，因各干預措施間沒有閉環，不需要評估研究的一致性。通過各干預措施的累計排序曲線下面積（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）及對應的排序概率預測不同品種低分子肝素預防房顫患者血栓性疾病的有效性和安全性排序。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 9 548 篇，經逐層篩選，最終納入 11 個 RCT[12-22]，包括 7 400 例患者，涉及依諾肝素、達肝素和亭扎肝素 3 種低分子肝素與非低分子肝素的兩兩比較。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 干預措施的網狀關系
本研究中，分別有 5 個[12, 13, 18, 19, 22]、3 個[16, 17, 20]、1 個[15] RCT 比較了依諾肝素、達肝素、亭扎肝素與其他干預措施的卒中發生率；有 3 個[18, 19, 21]、3 個[14, 17, 20]、1 個[15] RCT 比較了依諾肝素、達肝素、亭扎肝素與其他干預措施的 TIA 發生率；有 6 個[12, 13, 18, 19, 21, 22]、2 個[16, 17] RCT 比較了依諾肝素、達肝素與其他干預措施的主要出血發生率；有 5 個[12, 13, 18, 19, 21]、1 個[17] RCT 比較了依諾肝素、達肝素與其他干預措施的小出血發生率；有 4 個[12, 13, 19, 21]、2 個[16, 17] RCT 比較了依諾肝素、達肝素與其他干預措施的全因死亡率。主要結局指標的網狀關系圖見圖 2。
圖2
低分子肝素預防房顫患者血栓性疾病安全性和有效性的網狀關系圖
2.4 網狀 Meta 分析結果
2.4.1 卒中發生率
共納入 9 個 RCT[12, 13, 15-21]。網狀 Meta 分析結果顯示，不同肝素卒中發生率的差異均無統計學意義（表 3）。等級概率排序結果顯示，依諾肝素預防卒中發生優于達肝素和亭扎肝素：依諾肝素（79.0%）>達肝素（58.0%）>亭扎肝素（17.9%）（圖 3）。
表3
低分子肝素預防房顫患者血栓性疾病安全性和有效性的 Meta 分析結果
圖3
不同品種低分子肝素預防房顫患者血栓性疾病發生風險的概率排序圖
a：卒中發生率；b：短暫性腦缺血發作發生率；c：主要出血發生率；d：小出血發生率；e：全因死亡率。
2.4.2 TIA 發生率
共納入 7 個 RCT[12, 14, 15, 17-21]。網狀 Meta 分析結果顯示，不同肝素 TIA 發生率的差異均無統計學意義（表 3）。等級概率排序結果顯示，依諾肝素預防 TIA 發生優于達肝素和亭扎肝素：依諾肝素（91.9%）>達肝素（33.8%）>亭扎肝素（17.0%）（圖 3）。
2.4.3 主要出血發生率
共納入 8 個 RCT[12, 13, 16-19, 21, 22]。網狀 Meta 分析結果顯示，不同肝素主要出血發生率的差異均無統計學意義（表 3）。等級概率排序結果顯示，達肝素治療發生主要出血的風險可能低于依諾肝素：達肝素（70.6%）>依諾肝素（44.7%）（圖 3）。
2.4.4 小出血發生率
共納入 6 個 RCT[12, 13, 17-19, 21]。網狀 Meta 分析結果顯示，不同肝素小出血發生率的差異均無統計學意義（表 3）。等級概率排序結果顯示，達肝素治療發生小出血的風險可能低于依諾肝素：達肝素（65.5%）>依諾肝素（65.4%）（圖 3）。
2.4.5 全因死亡率
共納入 6 個 RCT[12, 13, 16, 17, 19, 21]。網狀 Meta 分析結果顯示，不同肝素治療的差異均無統計學意義（表 3）。等級概率排序結果顯示，達肝素治療發生全因死亡的風險可能低于依諾肝素：達肝素（72.7%）>依諾肝素（34.4%）（圖 3）。
2.5 發表偏倚檢驗
所有結局指標涉及的研究數均小于 10 個，故未繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗。
3 討論
低分子肝素是 20 世紀 80 年代在研究普通肝素分子構效時發現的分子量不均一的硫酸多糖混合物。由于制備方法不一，導致低分子肝素的活性戊糖結構完整性、硫化程度、分子量和側鏈長度等不同：活性戊糖結構是肝素類藥物抑制 FⅩa 因子的結構基礎，特異的戊糖結構可通過與 ATⅢ結合，使抗凝血酶構型發生變化，抑制 FⅩa 因子的活性提高 1 000 倍，戊糖序列化學結構中的硫酸化位點和硫酸化程度均相對固定，兩者的任何變化均有可能降低其活性，從而影響對 FⅩa 的抑制作用和抗栓效果；低分子肝素對 FⅡa 的抑制作用主要與分子量及側鏈長度相關，只有分子量在 5 400 道爾頓以上、側鏈長度大于 18 個糖單位的低分子肝素才能通過與 ATⅢ和 FⅡa 結合形成三元復合物，發揮抗 FⅡa 活性[6, 15, 23]。本文所納入的低分子肝素包括達肝素、依諾肝素和亭扎肝素 3 種，制備方法分別為亞硝酸裂解法、β 消除法和肝素酶酶解法，其理化性質及生物學功能也存在差異。但目前尚無三者預防房顫患者血栓性疾病有效性和安全性兩兩比較的直接證據。因此，本文基于頻率學方法的網狀 Meta 分析對此進行綜合評價，最終納入 11 個 RCT，結果顯示應用不同低分子肝素預防房顫患者血栓性疾病有效性和安全性并無明顯區別。概率排序顯示，依諾肝素預防卒中可能優于達肝素和亭扎肝素，而接受達肝素干預的患者發生主要出血、小出血和全因死亡等臨床終點的風險可能低于依諾肝素。
房顫患者在復律過程中存在高卒中風險，尤其對于沒有開始口服抗凝藥治療及房顫持續時間≥12 小時的患者[24]，需要給予系統的抗凝治療[2, 3]。雖然現有指南認為只有對于 CHA2DS2-VASc 評分 5～6 分或既往有缺血性卒中、TIA 或 3 個月前發生外周動脈栓塞，經評估出血風險較低的患者；以及 CHA2DS2-VASc 評分 7～9 分或 3 個月內發生缺血性卒中、TIA 或外周動脈栓塞的患者建議肝素類藥物圍術期橋接治療，且指出服用華法林的患者給予普通肝素或低分子肝素橋接會增加出血并發癥發生率，因此建議導管消融圍術期不中斷華法林抗凝治療，控制國際標準化比值（international normalized ratio，INR）維持在治療水平，但其推薦依據僅基于 Douketis 等[17]所開展的單個 RCT 研究，證據并不充分。Karam 等[25]的 Meta 分析納入了 4 個觀察性研究和 1 個 RCT[17]的結果，其結果發現 13 808 例具有較低 CHADS2 評分（橋接組的平均值為 2.34，非橋接組的平均值為 2.49）的房顫患者使用肝素或低分子肝素橋接可能會導致高的主要出血風險，但兩組死亡率無明顯差異。隨后證據多集中于不中斷新型口服抗凝藥與不中斷華法林治療相比是否具有臨床獲益[26]，而低分子肝素預防房顫患者圍術期血栓性事件的有效性和安全性仍缺乏強有力的證據支持。
本研究的局限性：① 納入研究中有 9 篇為血栓栓塞性疾病的一級預防，2 篇為二級預防，且各研究的樣本量、對出血的定義均不同，但由于研究數量太少，無法進行亞組分析，可能對結果產生影響；② 納入研究數量較少，且沒有不同品種低分子肝素兩兩直接比較結果，無法確定直接與間接比較結果的一致性。
總之，當前有限證據顯示，依諾肝素對具有 LMWHs 使用指征的高缺血風險房顫患者可能是最優選擇，高出血風險的患者可考慮首選達肝素。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
