引用本文： 樊志磊, 嚴俊濤, 陳英耀. ECMO 治療成人重癥急性呼吸窘迫綜合征的快速衛生技術評估. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(9): 1075-1081. doi: 10.7507/1672-2531.202103164 復制
自 2019 年 12 月開始在世界范圍內蔓延和暴發的、由變異的冠狀病毒 SARS-CoV-2 所引起的新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease，COVID-19）是全世界最為關注的焦點，目前雖然國內的疫情暴發早已平息，然而截至 2021 年 3 月底全球共有 2 500 萬左右的確診患者[1]。既往的國內數據[2]顯示，占總病例約 18.5% 的重癥（包括危重癥）患者當中約 61.1% 可能會進展為急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），在截至目前對新冠肺炎仍沒有針對性有效治療手段的情形下，體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）能夠提供有效的呼吸支持，被認為是治療因感染 SARS-CoV-2 所致 ARDS 的有效挽救性治療方法[3]。
不過，ECMO 與機械通氣比較治療成人 ARDS 的療效卻一直存疑，已有 RCT 得出的結果并不一致[4-7]。發表在 N Engl J Med 上的最新 RCT 結果顯示：術后 60 天死亡率上，ECMO 相比傳統機械通氣策略并無統計學差異[7]。雖然在抗疫期間我國將 ECMO 作為重癥患者的挽救性治療方法、盡全力保障人民健康，但是在非緊急公共衛生事件狀態下，ECMO 使用需要專業醫護人員的密切配合，目前全國僅有 300 多個能開展此技術的專業團隊[8]，且氧合器、離心泵等關鍵技術門檻較高，其國產化仍舊在艱難探索中，高昂的開機和維持費用、不菲的人力成本也使得人們對其治療的成本效果存在疑慮。另外，因其使用對象多為面臨死亡危險的高危患者，加之其在器官移植中的獨特作用[9]，故而也涉及一些倫理學方面的爭議。在此背景下，本研究擬采用快速衛生技術評估流程，基于國內外高質量證據、在短時間內初步了解 ECMO 相對機械通氣治療成人重癥 ARDS 的安全性、有效性和成本效果，旨在為后續完整的 ECMO 衛生技術評估流程提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
① 衛生技術評估（health technology assessment，HTA）、系統評價或 Meta 分析；② 隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；③ 成本-效果研究。
1.1.2 研究對象
首次接受 ECMO 或機械通氣治療的成人 ARDS 重癥患者。
1.1.3 干預措施
試驗組：采用 ECMO 提供呼吸支持，包括靜脈-靜脈（veno-venous，VV）和靜脈-動脈（veno-arterial，VA）ECMO；對照組：采用機械通氣提供呼吸支持，包括是否采用俯臥位通氣和小潮氣量通氣等“肺保護性通氣”策略。
1.1.4 結局指標
關鍵指標為 60 天死亡率、每一質量調整生命年（quality-adjusted life-years，QLAY）的增量成本效果比（incremental cost effectiveness ratio，ICER）值，重要指標為隨訪期末死亡率、機械通氣時間、治療失敗率、大出血事件發生率、各國成本值和增量、QALY 增量。
1.1.5 排除標準
① 嬰兒或兒童 ARDS 的 ECMO 治療相關研究；② 僅包含成本分析的文獻；③ 非中、英文文獻；④ 重復發表的文獻；⑤ 無相關結局指標或無法獲取相關數據。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data 和 CBM 數據庫，同時檢索 CRD database、ECLS（Extracorporeal Life Support Organization）[10]等相關專業網站，搜集 ECMO 對比機械通氣治療成人重癥 ARDS 患者的高質量臨床證據、經濟學評價文獻，檢索時限均從建庫至 2020 年 12 月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：extracorporeal membrane oxygenation、ECMO、acute respiratory distress syndrome、ARDS 等；中文檢索詞包括：急性呼吸窘迫綜合征、呼吸衰竭和體外膜肺氧合等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
圖1
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 高質量臨床證據提取內容包括研究設計類型、樣本量、隨訪時間、分組信息和實際治療情況、安全有效性指標和結論；② 經濟學評價文獻提取的內容包括研究設計類型、測算周期、干預組和對照組的成本和 QALY 值、每一 QALY 的 ICER 值、選用的 ICER 閾值等。
1.4 質量評價標準與方法
由 2 名研究者獨立評價納入研究的文獻質量，包括研究設計偏倚風險和報告發表的規范性。RCT 的偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊推薦的 RCT 偏倚風險評估工具，相應結局指標采用 GRADE 指南評價證據體的質量；系統評價或 Meta 分析文獻的質量評價采用 AMSTAR-2 量表進行評價，衛生經濟學評價文獻的質量采用 CHEERS 清單進行評價。
1.5 統計分析
采用 Stata 16.0 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用比值比（odds ratio，OR）作為效應指標，計量資料視情況采用加權均數差（weighted mean difference，WMD）或標準化均數差（standard weighted difference，SWD）作為效應指標，各效應量均給出點估計和其 95% 置信區間。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗（α=0.10），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。根據異質性大小，并分析異質性的來源是否存在明顯的臨床異質性，決定采用固定效應模型或隨機效應模型，以及是否需要亞組分析和敏感性分析；不適合定量合并的只行描述分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 4 652 篇文獻，經逐層篩選后，最終納入 21 個研究[4-7, 11-25]，包括 2 個 HTA[6, 25]、5 個 RCT[4-7, 11]、11 個系統評價或 Meta 分析[12-22]，3 個成本-效果研究[6, 23-24]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入 RCT 的基本特征和偏倚風險評價結果見表 1 和表 2。納入系統評價/Meta 分析、成本-效果分析的基本特征見表 3 和表 4。從文獻的發表時間來看，2 個高質量 RCT[6, 7]分別在 2009 年（CEASR 研究）和 2018 年（EOLIA 研究）發表，2 個 HTA 報告[6, 25]在 2009 年（NICE，即為 CEASR 研究）和 2014 年（CADTH）發表，因此有必要對現有的 HTA 進行更新和重新評估；最新一篇 Meta 分析發表在 2020 年，證據質量為中等，納入的系統評價/Meta 文獻質量參差不齊；衛生經濟學評價研究納入了來源于 3 個國家的成本-效果分析。
表1
納入 RCT 的基本特征
表2
納入 RCT 的偏倚風險評價結果
表3
納入系統評價/Meta 分析的基本特征與質量評價結果
表4
納入衛生經濟學評價研究的基本特征
2.3 文獻結果分析
2.3.1 HTA
共納入 2 個 HTA 研究[6, 25]，一份來自加拿大 CADTH，一份來自英國 NICE。2014 年 CADTH 的快速 HTA 報告顯示，10 項體外循環技術（extracorporeal life support system，ECLS），包括 VV-ECMO、VA-ECMO 和 ECCO2R，與傳統機械通氣方式相比，在 ARDS 患者的住院死亡率方面差異不具有統計學意義。但亞組分析結果發現，VV-ECMO 的住院死亡率更低（OR=0.64，P<0.01）；該 HTA 對指南進行了檢索，未對經濟學文獻進行檢索，指南建議 ECMO 的施行需要專業技術人員與團隊協作。2009 年 NICE 的 HTA 既進行原始臨床研究，也包括基于試驗的經濟學評價，該研究結果將在 RCT 和成本-效果研究部分詳述。
2.3.2 RCT
共納入 5 個 RCT[4-7, 11]。Zapol 等[4]首次進行 ECMO 對比機械通氣的 RCT，干預組 48 例患者中 42 例在 30 天內死亡、對照組 44 例患者中 38 例死亡，30 天死亡率差異不具有統計學意義；Morris 等[5]的研究納入 40 例研究對象，同樣得出 30 天生存率差異無統計學意義的結果。Peek 等人[6]納入 180 例 ARDS 患者，干預組 90 例患者中 68 例最終接受 ECMO 支持，而對照組 87 例患者全部接受傳統機械通氣支持呼吸（3 人中途退出），研究結果顯示干預組 6 個月生存率為 63%（57/90），高于對照組 47%（41/87）。Combes 等[7]6 年內納入 249 例患者，60 天時 ECMO 組 124 例當中 44 例（35%）死亡，對照組 125 例中 57 例（46%）死亡，RR 值為 0.76；其中對照組 35 例（28%）患者在隨機分配后 6.5±9.7 天交叉轉移至 ECMO 組進行治療，其中 20 例（57%）死亡；該研究認為，在非常嚴重的 ARDS 患者中 ECMO 的 60 天死亡率并不明顯低于常規機械通氣（輔以 ECMO 進行挽救性治療）的 60 天死亡率。
2.3.3 系統評價/Meta 分析
共納入 11 篇 Meta 分析文獻[12-22]。Zampieri 等[12]根據是否采用意向性分析分別得出了 60 天死亡率未見統計學差異和有統計學差異的結果，其認為現有樣本量不足以得出確切結論。Tramm 等[13]、Squiers 等[14]和 Tillmann 等[16]的系統評價均認為研究間的異質性過大而未進行定量整合，Vaquer 等[15]Meta 分析結果顯示，ECMO 對住院死亡率未見顯著性影響，且并發癥對死亡率影響有限。Tillmann 等[16]的系統評價認為，ECMO 相對于小潮氣量通氣的臨床獲益并不明顯，作者建議 ECMO 的使用僅限于臨床研究。Munshi 等[17]傾向于支持 ECMO 60 天死亡率有所降低的結論，但同時也提及 V-V ECMO 的使用與大出血事件發生相關；Mendes 等的系統評價在生存率上得出了相似結論，但其指出 ECMO 的使用可能與 ICU 和總住院時間增加相關。Combes 等[19]的 IPD Meta 分析納入了 CEASR 和 EOLIA 個體層面數據，意向性分析結果均顯示 ECMO 的 90 天死亡率有明顯獲益。劉松橋等[20]、蔡施霞等[21]和史家欣等[22]的 Meta 分析均認為 ECMO 不具有改善死亡率或者預后方面臨床獲益，因文獻發表年代久遠，此處不贅述。
2.3.4 衛生經濟學評價研究
共納入 3 篇成本效用評價文獻[6, 23-24]。Peek 等[22]2009 年基于 NICE 資助的 CEASR 實驗數據和一項平行研究的 ICU 成本數據，從英國衛生系統的視角進行 6 個月的成本效果分析和模擬患者終生的成本效用分析，效果指標選取沒有嚴重殘疾的患者生存數，效用指標選取 QALY，得出運用 ECMO 相對于傳統機械通氣在 6 個月的 QALY 增量為 0.03 QALY，長期模擬所得 ICER 值為￡19 000 每一 QALY，作者認為在英國使用 ECMO 策略可能具有成本效用。Park 等[6]2014 年基于巴西的某項隊列研究數據和基于巴西衛生系統的成本數據，從醫保支付方視角運用決策樹模型模擬 ECMO 治療成人重癥 ARDS 患者在三個月時的成本效用，但成本中未納入醫護人員的成本，作者認為從巴西醫保支付方的視角看 ECMO 治療 ARDS 患者相對于傳統機械通氣具有成本效用。Barrett 等[25]2018 年基于 Meta 分析的效果數據和既往研究的成本數據，運用 Markov 模型，從本國衛生服務系統視角，按照 1.5% 的貼現率進行成本效用的全生命周期模擬，得出 ECMO 相對于機械通氣 QALY 增量為 4.05，ICER 值為$36 001，作者認為從加拿大衛生服務系統來看 ECMO 治療 ARDS 具有成本效用。
2.3.5 其他重要文獻
一個發表在 JAMA 上的研究，基于 2018 年的 EOLIA 試驗數據，采用貝葉斯統計方法進行事后分析，結果顯示：無論是選定支持或懷疑的一系列先驗分布，早期 ECMO 相比機械通氣可獲得死亡率降低的最小有意義的臨床獲益其后驗概率從 88% 到 99% 不等。
3 討論
現有 ECMO 對比機械通氣支持性治療成人 ARDS 的文獻中，高質量臨床證據僅有 2009 年 CEASR 和 2018 年 EOLIA 的 2 個 RCT 和幾個 Meta 分析；另有 1 個 Cochrane 系統評價[13]討論了 ECMO 和 ECCO2 的臨床效果，但其發表于 2015 年，時間距今較久；且因 2018 年 EOLIA 試驗和 2009 年的文獻結果存在不一致，因而后續許多 Meta 分析提供的信息相對更為及時，包括 EOLIA 發表文章的第一作者 Combes 在 2020 年采用 IPD Meta 的方法進行了系統評價，可提供相對全面的觀點。此外，一些相對成熟的新方法，如貝葉斯統計對 EOLIA 試驗數據的 post hoc 分析被發表在 JAMA 雜志上，在進行快速衛生技術評估時也可予以一定關注。在衛生經濟學文獻方面，由于目前該類文獻數量較少，且質量不一，本研究也將最新的一份計劃書予以納入定性描述。總體而言，目前的證據數量和質量相對不足，Combes 的觀點認為目前很難再有大樣本的 RCT 試驗用以提供信息，因而既有文獻中及 ECLS 的注冊數據有可能為臨床決策和公共資金提供寶貴的真實世界數據。
現有高質量臨床證據傾向于認為 ECMO 相對于機械通氣療法治療成人重癥 ARDS 能夠降低患者的短期死亡率。1979 年和 1994 年的 2 篇文獻年代久遠，近年來無論是 ECMO 技術還是機械通氣策略都已經有了較大發展，因而其結果對當下的參考價值不大。2009 年 NICE 的研究得出 ECMO 相對于機械通氣能提高患者 6 個月生存率的結論（干預組生存率 63%，對照組生存率 47%，RR 值為 0.67）；然而干預組 90 例患者中最終僅 68 例患者接受了 ECMO 治療，且采取機械通氣對照組并沒有既定、統一的標準方法，限制了結果準確程度；2018 年 ELIOA 研究在 6 年內納入 249 例患者，得出 ECMO 對比機械通氣支持治療極嚴重的 ARDS 患者，但是兩者在 60 天死亡率上差異無統計學意義，研究允許癥狀沒有改善的機械通氣患者進入 ECMO 組進行后續治療，若將發生轉移的患者也定義為結局事件發生，則兩者療效有統計學差異，并且研究沒有達到預計的最大樣本量。將 2009 年 CEASR 和 2018 年 EOLIA 的結果進行的 Meta 分析結果顯示，ECMO 相較于機械通氣其 60 天死亡率差異具有統計學意義［RR=0.73，95%CI（0.57，0.92），P=0.007］；最新 Meta 分析結果也支持 ECMO 效果更好的結論。此外，一項基于 ELIOA 試驗數據以貝葉斯方法進行 post-hoc 的二次研究分析，也傾向于支持 ECMO 有死亡率降低的臨床獲益。
現有衛生經濟學評價文獻都認為 V-V 型 ECMO 對比傳統的機械通氣治療重癥 ARDS 患者，在本國衛生服務系統視角下具有成本效用。英國 2009 的成本效用評價基于前述 CEASR 實驗得到了 19 000 英鎊每 QALY 的結果，但 ECMO 的真實效果是否確如 RCT 結果所示仍值得探討；巴西的研究采用本國 ERICC 研究的真實世界數據，從醫保支付方視角出發、未考慮醫護人員成本，得出具有成本效果優勢的結論；加拿大的研究基于文獻數據進行 Markov 模型的模擬，認為在加拿大衛生服務系統視角下 ECMO 其治療具有成本效果。由于技術的成本效果深切依賴于本土化臨床證據和醫療衛生系統的財務風險保護能力，且上述研究質量不一，因而 ECMO 相對于機械通氣，在我國是否具有成本效果優勢，需要進行本土化的衛生經濟學評價。
本研究不同于完整細致的衛生技術評估，研究的時限較短，但快速 HTA 的關鍵即在于在短時間內通過文獻證據初步了解其技術特性、安全有效性和成本效果，重點在其系統性和不遺漏關鍵證據；以定性描述為主、較少涉及定量合成，比較看重現有原始研究的質量；其關鍵在于對現有證據的總結，為完整的衛生技術評估流程提供思路。受限于原始 RCT 研究數量或研究設計上的局限性，很難通過本篇二次分析得出確鑿的臨床證據，更多的決策信息有賴于新證據的涌現，或是真實世界數據的信息支持。對我國而言，一是本土化的證據相對不足，一定程度上限制了對 ECMO 在我國人群療效的確認；二是對于新冠病毒等所致傳染性疾病而引起的 ARDS，目前尚無高質量證據。
自 2019 年 12 月開始在世界范圍內蔓延和暴發的、由變異的冠狀病毒 SARS-CoV-2 所引起的新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease，COVID-19）是全世界最為關注的焦點，目前雖然國內的疫情暴發早已平息，然而截至 2021 年 3 月底全球共有 2 500 萬左右的確診患者[1]。既往的國內數據[2]顯示，占總病例約 18.5% 的重癥（包括危重癥）患者當中約 61.1% 可能會進展為急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），在截至目前對新冠肺炎仍沒有針對性有效治療手段的情形下，體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）能夠提供有效的呼吸支持，被認為是治療因感染 SARS-CoV-2 所致 ARDS 的有效挽救性治療方法[3]。
不過，ECMO 與機械通氣比較治療成人 ARDS 的療效卻一直存疑，已有 RCT 得出的結果并不一致[4-7]。發表在 N Engl J Med 上的最新 RCT 結果顯示：術后 60 天死亡率上，ECMO 相比傳統機械通氣策略并無統計學差異[7]。雖然在抗疫期間我國將 ECMO 作為重癥患者的挽救性治療方法、盡全力保障人民健康，但是在非緊急公共衛生事件狀態下，ECMO 使用需要專業醫護人員的密切配合，目前全國僅有 300 多個能開展此技術的專業團隊[8]，且氧合器、離心泵等關鍵技術門檻較高，其國產化仍舊在艱難探索中，高昂的開機和維持費用、不菲的人力成本也使得人們對其治療的成本效果存在疑慮。另外，因其使用對象多為面臨死亡危險的高危患者，加之其在器官移植中的獨特作用[9]，故而也涉及一些倫理學方面的爭議。在此背景下，本研究擬采用快速衛生技術評估流程，基于國內外高質量證據、在短時間內初步了解 ECMO 相對機械通氣治療成人重癥 ARDS 的安全性、有效性和成本效果，旨在為后續完整的 ECMO 衛生技術評估流程提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
① 衛生技術評估（health technology assessment，HTA）、系統評價或 Meta 分析；② 隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；③ 成本-效果研究。
1.1.2 研究對象
首次接受 ECMO 或機械通氣治療的成人 ARDS 重癥患者。
1.1.3 干預措施
試驗組：采用 ECMO 提供呼吸支持，包括靜脈-靜脈（veno-venous，VV）和靜脈-動脈（veno-arterial，VA）ECMO；對照組：采用機械通氣提供呼吸支持，包括是否采用俯臥位通氣和小潮氣量通氣等“肺保護性通氣”策略。
1.1.4 結局指標
關鍵指標為 60 天死亡率、每一質量調整生命年（quality-adjusted life-years，QLAY）的增量成本效果比（incremental cost effectiveness ratio，ICER）值，重要指標為隨訪期末死亡率、機械通氣時間、治療失敗率、大出血事件發生率、各國成本值和增量、QALY 增量。
1.1.5 排除標準
① 嬰兒或兒童 ARDS 的 ECMO 治療相關研究；② 僅包含成本分析的文獻；③ 非中、英文文獻；④ 重復發表的文獻；⑤ 無相關結局指標或無法獲取相關數據。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data 和 CBM 數據庫，同時檢索 CRD database、ECLS（Extracorporeal Life Support Organization）[10]等相關專業網站，搜集 ECMO 對比機械通氣治療成人重癥 ARDS 患者的高質量臨床證據、經濟學評價文獻，檢索時限均從建庫至 2020 年 12 月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：extracorporeal membrane oxygenation、ECMO、acute respiratory distress syndrome、ARDS 等；中文檢索詞包括：急性呼吸窘迫綜合征、呼吸衰竭和體外膜肺氧合等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
圖1
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 高質量臨床證據提取內容包括研究設計類型、樣本量、隨訪時間、分組信息和實際治療情況、安全有效性指標和結論；② 經濟學評價文獻提取的內容包括研究設計類型、測算周期、干預組和對照組的成本和 QALY 值、每一 QALY 的 ICER 值、選用的 ICER 閾值等。
1.4 質量評價標準與方法
由 2 名研究者獨立評價納入研究的文獻質量，包括研究設計偏倚風險和報告發表的規范性。RCT 的偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊推薦的 RCT 偏倚風險評估工具，相應結局指標采用 GRADE 指南評價證據體的質量；系統評價或 Meta 分析文獻的質量評價采用 AMSTAR-2 量表進行評價，衛生經濟學評價文獻的質量采用 CHEERS 清單進行評價。
1.5 統計分析
采用 Stata 16.0 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用比值比（odds ratio，OR）作為效應指標，計量資料視情況采用加權均數差（weighted mean difference，WMD）或標準化均數差（standard weighted difference，SWD）作為效應指標，各效應量均給出點估計和其 95% 置信區間。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗（α=0.10），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。根據異質性大小，并分析異質性的來源是否存在明顯的臨床異質性，決定采用固定效應模型或隨機效應模型，以及是否需要亞組分析和敏感性分析；不適合定量合并的只行描述分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 4 652 篇文獻，經逐層篩選后，最終納入 21 個研究[4-7, 11-25]，包括 2 個 HTA[6, 25]、5 個 RCT[4-7, 11]、11 個系統評價或 Meta 分析[12-22]，3 個成本-效果研究[6, 23-24]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入 RCT 的基本特征和偏倚風險評價結果見表 1 和表 2。納入系統評價/Meta 分析、成本-效果分析的基本特征見表 3 和表 4。從文獻的發表時間來看，2 個高質量 RCT[6, 7]分別在 2009 年（CEASR 研究）和 2018 年（EOLIA 研究）發表，2 個 HTA 報告[6, 25]在 2009 年（NICE，即為 CEASR 研究）和 2014 年（CADTH）發表，因此有必要對現有的 HTA 進行更新和重新評估；最新一篇 Meta 分析發表在 2020 年，證據質量為中等，納入的系統評價/Meta 文獻質量參差不齊；衛生經濟學評價研究納入了來源于 3 個國家的成本-效果分析。
表1
納入 RCT 的基本特征
表2
納入 RCT 的偏倚風險評價結果
表3
納入系統評價/Meta 分析的基本特征與質量評價結果
表4
納入衛生經濟學評價研究的基本特征
2.3 文獻結果分析
2.3.1 HTA
共納入 2 個 HTA 研究[6, 25]，一份來自加拿大 CADTH，一份來自英國 NICE。2014 年 CADTH 的快速 HTA 報告顯示，10 項體外循環技術（extracorporeal life support system，ECLS），包括 VV-ECMO、VA-ECMO 和 ECCO2R，與傳統機械通氣方式相比，在 ARDS 患者的住院死亡率方面差異不具有統計學意義。但亞組分析結果發現，VV-ECMO 的住院死亡率更低（OR=0.64，P<0.01）；該 HTA 對指南進行了檢索，未對經濟學文獻進行檢索，指南建議 ECMO 的施行需要專業技術人員與團隊協作。2009 年 NICE 的 HTA 既進行原始臨床研究，也包括基于試驗的經濟學評價，該研究結果將在 RCT 和成本-效果研究部分詳述。
2.3.2 RCT
共納入 5 個 RCT[4-7, 11]。Zapol 等[4]首次進行 ECMO 對比機械通氣的 RCT，干預組 48 例患者中 42 例在 30 天內死亡、對照組 44 例患者中 38 例死亡，30 天死亡率差異不具有統計學意義；Morris 等[5]的研究納入 40 例研究對象，同樣得出 30 天生存率差異無統計學意義的結果。Peek 等人[6]納入 180 例 ARDS 患者，干預組 90 例患者中 68 例最終接受 ECMO 支持，而對照組 87 例患者全部接受傳統機械通氣支持呼吸（3 人中途退出），研究結果顯示干預組 6 個月生存率為 63%（57/90），高于對照組 47%（41/87）。Combes 等[7]6 年內納入 249 例患者，60 天時 ECMO 組 124 例當中 44 例（35%）死亡，對照組 125 例中 57 例（46%）死亡，RR 值為 0.76；其中對照組 35 例（28%）患者在隨機分配后 6.5±9.7 天交叉轉移至 ECMO 組進行治療，其中 20 例（57%）死亡；該研究認為，在非常嚴重的 ARDS 患者中 ECMO 的 60 天死亡率并不明顯低于常規機械通氣（輔以 ECMO 進行挽救性治療）的 60 天死亡率。
2.3.3 系統評價/Meta 分析
共納入 11 篇 Meta 分析文獻[12-22]。Zampieri 等[12]根據是否采用意向性分析分別得出了 60 天死亡率未見統計學差異和有統計學差異的結果，其認為現有樣本量不足以得出確切結論。Tramm 等[13]、Squiers 等[14]和 Tillmann 等[16]的系統評價均認為研究間的異質性過大而未進行定量整合，Vaquer 等[15]Meta 分析結果顯示，ECMO 對住院死亡率未見顯著性影響，且并發癥對死亡率影響有限。Tillmann 等[16]的系統評價認為，ECMO 相對于小潮氣量通氣的臨床獲益并不明顯，作者建議 ECMO 的使用僅限于臨床研究。Munshi 等[17]傾向于支持 ECMO 60 天死亡率有所降低的結論，但同時也提及 V-V ECMO 的使用與大出血事件發生相關；Mendes 等的系統評價在生存率上得出了相似結論，但其指出 ECMO 的使用可能與 ICU 和總住院時間增加相關。Combes 等[19]的 IPD Meta 分析納入了 CEASR 和 EOLIA 個體層面數據，意向性分析結果均顯示 ECMO 的 90 天死亡率有明顯獲益。劉松橋等[20]、蔡施霞等[21]和史家欣等[22]的 Meta 分析均認為 ECMO 不具有改善死亡率或者預后方面臨床獲益，因文獻發表年代久遠，此處不贅述。
2.3.4 衛生經濟學評價研究
共納入 3 篇成本效用評價文獻[6, 23-24]。Peek 等[22]2009 年基于 NICE 資助的 CEASR 實驗數據和一項平行研究的 ICU 成本數據，從英國衛生系統的視角進行 6 個月的成本效果分析和模擬患者終生的成本效用分析，效果指標選取沒有嚴重殘疾的患者生存數，效用指標選取 QALY，得出運用 ECMO 相對于傳統機械通氣在 6 個月的 QALY 增量為 0.03 QALY，長期模擬所得 ICER 值為￡19 000 每一 QALY，作者認為在英國使用 ECMO 策略可能具有成本效用。Park 等[6]2014 年基于巴西的某項隊列研究數據和基于巴西衛生系統的成本數據，從醫保支付方視角運用決策樹模型模擬 ECMO 治療成人重癥 ARDS 患者在三個月時的成本效用，但成本中未納入醫護人員的成本，作者認為從巴西醫保支付方的視角看 ECMO 治療 ARDS 患者相對于傳統機械通氣具有成本效用。Barrett 等[25]2018 年基于 Meta 分析的效果數據和既往研究的成本數據，運用 Markov 模型，從本國衛生服務系統視角，按照 1.5% 的貼現率進行成本效用的全生命周期模擬，得出 ECMO 相對于機械通氣 QALY 增量為 4.05，ICER 值為$36 001，作者認為從加拿大衛生服務系統來看 ECMO 治療 ARDS 具有成本效用。
2.3.5 其他重要文獻
一個發表在 JAMA 上的研究，基于 2018 年的 EOLIA 試驗數據，采用貝葉斯統計方法進行事后分析，結果顯示：無論是選定支持或懷疑的一系列先驗分布，早期 ECMO 相比機械通氣可獲得死亡率降低的最小有意義的臨床獲益其后驗概率從 88% 到 99% 不等。
3 討論
現有 ECMO 對比機械通氣支持性治療成人 ARDS 的文獻中，高質量臨床證據僅有 2009 年 CEASR 和 2018 年 EOLIA 的 2 個 RCT 和幾個 Meta 分析；另有 1 個 Cochrane 系統評價[13]討論了 ECMO 和 ECCO2 的臨床效果，但其發表于 2015 年，時間距今較久；且因 2018 年 EOLIA 試驗和 2009 年的文獻結果存在不一致，因而后續許多 Meta 分析提供的信息相對更為及時，包括 EOLIA 發表文章的第一作者 Combes 在 2020 年采用 IPD Meta 的方法進行了系統評價，可提供相對全面的觀點。此外，一些相對成熟的新方法，如貝葉斯統計對 EOLIA 試驗數據的 post hoc 分析被發表在 JAMA 雜志上，在進行快速衛生技術評估時也可予以一定關注。在衛生經濟學文獻方面，由于目前該類文獻數量較少，且質量不一，本研究也將最新的一份計劃書予以納入定性描述。總體而言，目前的證據數量和質量相對不足，Combes 的觀點認為目前很難再有大樣本的 RCT 試驗用以提供信息，因而既有文獻中及 ECLS 的注冊數據有可能為臨床決策和公共資金提供寶貴的真實世界數據。
現有高質量臨床證據傾向于認為 ECMO 相對于機械通氣療法治療成人重癥 ARDS 能夠降低患者的短期死亡率。1979 年和 1994 年的 2 篇文獻年代久遠，近年來無論是 ECMO 技術還是機械通氣策略都已經有了較大發展，因而其結果對當下的參考價值不大。2009 年 NICE 的研究得出 ECMO 相對于機械通氣能提高患者 6 個月生存率的結論（干預組生存率 63%，對照組生存率 47%，RR 值為 0.67）；然而干預組 90 例患者中最終僅 68 例患者接受了 ECMO 治療，且采取機械通氣對照組并沒有既定、統一的標準方法，限制了結果準確程度；2018 年 ELIOA 研究在 6 年內納入 249 例患者，得出 ECMO 對比機械通氣支持治療極嚴重的 ARDS 患者，但是兩者在 60 天死亡率上差異無統計學意義，研究允許癥狀沒有改善的機械通氣患者進入 ECMO 組進行后續治療，若將發生轉移的患者也定義為結局事件發生，則兩者療效有統計學差異，并且研究沒有達到預計的最大樣本量。將 2009 年 CEASR 和 2018 年 EOLIA 的結果進行的 Meta 分析結果顯示，ECMO 相較于機械通氣其 60 天死亡率差異具有統計學意義［RR=0.73，95%CI（0.57，0.92），P=0.007］；最新 Meta 分析結果也支持 ECMO 效果更好的結論。此外，一項基于 ELIOA 試驗數據以貝葉斯方法進行 post-hoc 的二次研究分析，也傾向于支持 ECMO 有死亡率降低的臨床獲益。
現有衛生經濟學評價文獻都認為 V-V 型 ECMO 對比傳統的機械通氣治療重癥 ARDS 患者，在本國衛生服務系統視角下具有成本效用。英國 2009 的成本效用評價基于前述 CEASR 實驗得到了 19 000 英鎊每 QALY 的結果，但 ECMO 的真實效果是否確如 RCT 結果所示仍值得探討；巴西的研究采用本國 ERICC 研究的真實世界數據，從醫保支付方視角出發、未考慮醫護人員成本，得出具有成本效果優勢的結論；加拿大的研究基于文獻數據進行 Markov 模型的模擬，認為在加拿大衛生服務系統視角下 ECMO 其治療具有成本效果。由于技術的成本效果深切依賴于本土化臨床證據和醫療衛生系統的財務風險保護能力，且上述研究質量不一，因而 ECMO 相對于機械通氣，在我國是否具有成本效果優勢，需要進行本土化的衛生經濟學評價。
本研究不同于完整細致的衛生技術評估，研究的時限較短，但快速 HTA 的關鍵即在于在短時間內通過文獻證據初步了解其技術特性、安全有效性和成本效果，重點在其系統性和不遺漏關鍵證據；以定性描述為主、較少涉及定量合成，比較看重現有原始研究的質量；其關鍵在于對現有證據的總結，為完整的衛生技術評估流程提供思路。受限于原始 RCT 研究數量或研究設計上的局限性，很難通過本篇二次分析得出確鑿的臨床證據，更多的決策信息有賴于新證據的涌現，或是真實世界數據的信息支持。對我國而言，一是本土化的證據相對不足，一定程度上限制了對 ECMO 在我國人群療效的確認；二是對于新冠病毒等所致傳染性疾病而引起的 ARDS，目前尚無高質量證據。
