引用本文： 強文靜, 余夏妍, 朱貝貝, 陶芳標. 母乳喂養預防妊娠糖尿病女性產后發展為前驅期糖尿病和糖尿病的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(9): 1082-1090. doi: 10.7507/1672-2531.202105063 復制
妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）指妊娠前無糖尿病，亦無糖耐量減低的女性，于妊娠期發生或發現的糖尿病和/或糖耐量異常[1]。多數 GDM 女性的糖耐量在妊娠后恢復正常，但未來發生 2 型糖尿病的風險將增加 7 倍多[2]。大約 5% 的 GDM 女性在妊娠后 6 個月內會發展為 2 型糖尿病，10% 的女性會在產后 1～2 年發展為糖尿病[3]，50% 的 GDM 女性將在 5 年內發展為糖尿病[4]。
母乳喂養是世界衛生組織和聯合國兒童基金會在全球范圍內促進實現兒童生存、保護和發展目標的重要措施之一。母乳是嬰兒最理想的天然食品，可作為 6 個月以內嬰兒唯一的、最佳營養來源。母乳喂養對母親自身也有諸多益處，有 GDM 病史的女性作為 2 型糖尿病的高危人群，母乳喂養是否對 GDM 女性產后的代謝性疾病有保護作用，即使只是延遲其發生，都對 GDM 人群的產后護理有重要指導意義。迄今為止，已有少數臨床指南指出 GDM 女性母乳喂養有利于產后健康，但證據仍不充足[5-7]。因此，本研究系統評價母乳喂養預防 GDM 女性產后發展為前驅期糖尿病和糖尿病的作用，以期為臨床實踐提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究。
1.1.2 研究對象
GDM 女性。
1.1.3 暴露因素
暴露組：母乳喂養，包括純母乳喂養和混合喂養；非暴露組：非母乳喂養，即人工喂養。
1.1.4 結局指標
前驅期糖尿病、糖尿病發生風險和 GDM 復發，其中前驅期糖尿病包括葡萄糖耐受不良（abnormal glucose tolerance，AGT）、糖耐量受損（impaired glucose tolerance，IGT）、空腹血糖受損（impaired fasting glucose，IFG）。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 無法提取數據且無法根據現有數據進行估算的研究；③ 重復發表的研究；④ 妊娠前患有糖尿病的女性。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、Web of Science、CNKI 和 WanFang Data 數據庫，搜集 GDM 和母乳喂養相關性的隊列研究，檢索時限均為建庫至 2021 年 1 月 8 日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：妊娠糖尿病、妊娠合并糖尿病、母乳喂養、哺乳等；英文檢索詞包括：breast feeding、lactation、gestational diabetes、GDM、gestational diabetic、diabetic pregnancy、diabetes，gestational 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
圖1
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：第一作者、發表日期、國家、研究類型、研究人數、隨訪時間、診斷標準、母乳喂養時長及強度、效應值、校正因素等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用紐卡斯爾-渥太華量表（New Castle-Ottawa scale，NOS）[8]。
1.5 統計分析
采用 Stata 16.0 軟件進行統計分析。二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95% 可信區間（confidence interval，CI），如原始文獻采用 OR 值或 HR 值，經公式轉化為 RR 值。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 1 778 篇，經逐層篩選，最終納入 29 個隊列研究[9-37]，包括 GDM 患者 17 970 例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 對前驅期糖尿病的影響
共納入 18 個隊列研究[11-13, 15, 17-19, 21, 22, 24-27, 29, 30, 32, 35, 37]，包括 4 943 例 GDM 患者。Meta 分析結果顯示：母乳喂養可降低有 GDM 病史女性發生前驅期糖尿病的風險［RR=0.64，95%CI（0.57，0.71），P<0.001］。亞組分析結果顯示，不同研究類型、是否校正結果的亞組均觀察到母乳喂養可降低前驅期糖尿病的發生風險。另外，來自中國和美國的研究、母乳喂養≤12 個月、隨訪 1～5 年及采用 ADA 診斷標準的亞組結果均顯示，母乳喂養對前驅期糖尿病的發生有保護作用（表 3）。
表3
母乳喂養對 GDM 女性產后患前驅期糖尿病影響的 Meta 分析結果
2.3.2 對糖尿病的影響
共納入 17 個隊列研究[9, 11, 14-16, 20, 23-25, 28-32, 34-36]，包括 15 419 例患者。Meta 分析結果顯示：母乳喂養可降低有 GDM 病史女性發生糖尿病的風險［RR=0.75，95%CI（0.66，0.86），P<0.001］。亞組分析結果顯示，不同研究類型、不同喂養強度、已校正研究、來自中國和加拿大的研究、采用 Carpenter-Coustan 和 ADA 診斷標準、0～6 月與超過 12 個月的母乳喂養亞組均觀察到母乳喂養對糖尿病發生的保護作用。按照隨訪時間進行亞組分析，結果發現在產后早期未發現母乳喂養與糖尿病進展之間有顯著關系，但隨著隨訪期的延長而變得顯著（表 4）。
表4
母乳喂養對 GDM 女性產后患糖尿病影響的 Meta 分析結果
2.3.3 對 GDM 復發的影響
共納入 2 個隊列研究[10, 33]，包括 880 例患者。Meta 分析結果顯示，未發現母乳喂養與 GDM 復發之間有顯著關聯［RR=0.72，95%CI（0.47，1.09），P=0.14］。
2.3.4 母乳喂養強度對前驅期糖尿病的影響
有 4 個隊列研究[16, 23, 29, 37]對純母乳喂養和混合喂養對前驅期糖尿病發生的影響進行了組內比較。Meta 分析結果顯示，0～6 月純母乳喂養對前驅期糖尿病的保護作用更強［RR＝0.59，95%CI（0.46，0.77），P<0.001］。
2.4 敏感性分析
采用逐一刪除單個研究的方式進行敏感性分析，結果顯示單獨刪除任何一個研究都不影響結果的穩健性。
2.5 發表偏倚檢驗
針對前驅期糖尿病、糖尿病發生率結局指標，采用 Egger 檢驗進行發表偏倚檢驗，結果顯示存在發表偏倚的可能性較小（P＝0.403，P＝0.33）。
3 討論
本研究結果顯示，母乳喂養可降低有 GDM 病史的女性發生前驅期糖尿病和糖尿病的風險。相較人工喂養，混合喂養、純母乳喂養對產后糖尿病的發生皆有保護作用，且純母乳喂養的保護作用可能更大。0～12 月的母乳喂養對前驅期糖尿病的發生有保護作用；0～6 月、超過 12 月的母乳喂養對糖尿病的發生有保護作用。且母乳喂養對前驅期糖尿病、糖尿病發生的保護作用隨著隨訪時間的延長逐漸顯現。SWIFT 研究[38]結果顯示，哺乳強度與糖耐量異常呈負相關。本次 Meta 分析結果支持此研究結果及世界衛生組織的建議[39]，均提倡嬰兒在頭 6 個月純母乳喂養，而后為滿足生長發育和健康成長的需要繼續母乳喂養至 1 年或更長時間，并依月齡及時添加輔食。
高強度和長時間的母乳喂養與 GDM 女性妊娠后糖尿病發生率降低的潛在機制包括：胰島 β 細胞修復、減少炎癥、改善內皮功能等[40]。母乳喂養是一種可改變的行為，可使 GDM 女性獲益，包括降低中年代謝性疾病的風險等[38]。然而，在 2013 年的全國母乳喂養率調查中，6 個月以下嬰兒的純母乳粗喂養率僅為 20.7%[41]。據報道，第一次產前檢查時孕產婦與產科診所進行的母乳喂養討論很少（僅占就診人數的 29%）、時間很短[42]。且有 GDM 病史的女性通常泌乳次數較少，持續時間較短，喂養率低[43, 44]。因此，對于 GDM 女性，衛生保健專業人員應掌握母乳喂養的益處和技能并宣教，提供更專業的母乳喂養指導和教育，鼓勵 GDM 患者產后母乳喂養，提供心理與技術支持。
本研究的局限性：① 沒有對原始數據進行校正，由于觀察、隨訪時間不一致及存在一些混雜因素（如：體重、胰島素治療、GDM 的嚴重程度等），可能對結果產生影響；② 盡管在整體分析中沒有發現明顯的發表偏倚，但失訪和報告偏倚可能存在于納入的部分研究中；③ 母乳喂養的隨機化在方法上和倫理上都不可行[45]，設計良好前瞻性隊列研究遵循了疾病發生的因果關系，可能是觀察母乳喂養保護作用的最佳臨床研究設計。
綜上所述，當前證據表明，母乳喂養對 GDM 女性產后患前驅期糖尿病、糖尿病均有保護作用。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）指妊娠前無糖尿病，亦無糖耐量減低的女性，于妊娠期發生或發現的糖尿病和/或糖耐量異常[1]。多數 GDM 女性的糖耐量在妊娠后恢復正常，但未來發生 2 型糖尿病的風險將增加 7 倍多[2]。大約 5% 的 GDM 女性在妊娠后 6 個月內會發展為 2 型糖尿病，10% 的女性會在產后 1～2 年發展為糖尿病[3]，50% 的 GDM 女性將在 5 年內發展為糖尿病[4]。
母乳喂養是世界衛生組織和聯合國兒童基金會在全球范圍內促進實現兒童生存、保護和發展目標的重要措施之一。母乳是嬰兒最理想的天然食品，可作為 6 個月以內嬰兒唯一的、最佳營養來源。母乳喂養對母親自身也有諸多益處，有 GDM 病史的女性作為 2 型糖尿病的高危人群，母乳喂養是否對 GDM 女性產后的代謝性疾病有保護作用，即使只是延遲其發生，都對 GDM 人群的產后護理有重要指導意義。迄今為止，已有少數臨床指南指出 GDM 女性母乳喂養有利于產后健康，但證據仍不充足[5-7]。因此，本研究系統評價母乳喂養預防 GDM 女性產后發展為前驅期糖尿病和糖尿病的作用，以期為臨床實踐提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究。
1.1.2 研究對象
GDM 女性。
1.1.3 暴露因素
暴露組：母乳喂養，包括純母乳喂養和混合喂養；非暴露組：非母乳喂養，即人工喂養。
1.1.4 結局指標
前驅期糖尿病、糖尿病發生風險和 GDM 復發，其中前驅期糖尿病包括葡萄糖耐受不良（abnormal glucose tolerance，AGT）、糖耐量受損（impaired glucose tolerance，IGT）、空腹血糖受損（impaired fasting glucose，IFG）。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 無法提取數據且無法根據現有數據進行估算的研究；③ 重復發表的研究；④ 妊娠前患有糖尿病的女性。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、Web of Science、CNKI 和 WanFang Data 數據庫，搜集 GDM 和母乳喂養相關性的隊列研究，檢索時限均為建庫至 2021 年 1 月 8 日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：妊娠糖尿病、妊娠合并糖尿病、母乳喂養、哺乳等；英文檢索詞包括：breast feeding、lactation、gestational diabetes、GDM、gestational diabetic、diabetic pregnancy、diabetes，gestational 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
圖1
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：第一作者、發表日期、國家、研究類型、研究人數、隨訪時間、診斷標準、母乳喂養時長及強度、效應值、校正因素等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用紐卡斯爾-渥太華量表（New Castle-Ottawa scale，NOS）[8]。
1.5 統計分析
采用 Stata 16.0 軟件進行統計分析。二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95% 可信區間（confidence interval，CI），如原始文獻采用 OR 值或 HR 值，經公式轉化為 RR 值。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 1 778 篇，經逐層篩選，最終納入 29 個隊列研究[9-37]，包括 GDM 患者 17 970 例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 對前驅期糖尿病的影響
共納入 18 個隊列研究[11-13, 15, 17-19, 21, 22, 24-27, 29, 30, 32, 35, 37]，包括 4 943 例 GDM 患者。Meta 分析結果顯示：母乳喂養可降低有 GDM 病史女性發生前驅期糖尿病的風險［RR=0.64，95%CI（0.57，0.71），P<0.001］。亞組分析結果顯示，不同研究類型、是否校正結果的亞組均觀察到母乳喂養可降低前驅期糖尿病的發生風險。另外，來自中國和美國的研究、母乳喂養≤12 個月、隨訪 1～5 年及采用 ADA 診斷標準的亞組結果均顯示，母乳喂養對前驅期糖尿病的發生有保護作用（表 3）。
表3
母乳喂養對 GDM 女性產后患前驅期糖尿病影響的 Meta 分析結果
2.3.2 對糖尿病的影響
共納入 17 個隊列研究[9, 11, 14-16, 20, 23-25, 28-32, 34-36]，包括 15 419 例患者。Meta 分析結果顯示：母乳喂養可降低有 GDM 病史女性發生糖尿病的風險［RR=0.75，95%CI（0.66，0.86），P<0.001］。亞組分析結果顯示，不同研究類型、不同喂養強度、已校正研究、來自中國和加拿大的研究、采用 Carpenter-Coustan 和 ADA 診斷標準、0～6 月與超過 12 個月的母乳喂養亞組均觀察到母乳喂養對糖尿病發生的保護作用。按照隨訪時間進行亞組分析，結果發現在產后早期未發現母乳喂養與糖尿病進展之間有顯著關系，但隨著隨訪期的延長而變得顯著（表 4）。
表4
母乳喂養對 GDM 女性產后患糖尿病影響的 Meta 分析結果
2.3.3 對 GDM 復發的影響
共納入 2 個隊列研究[10, 33]，包括 880 例患者。Meta 分析結果顯示，未發現母乳喂養與 GDM 復發之間有顯著關聯［RR=0.72，95%CI（0.47，1.09），P=0.14］。
2.3.4 母乳喂養強度對前驅期糖尿病的影響
有 4 個隊列研究[16, 23, 29, 37]對純母乳喂養和混合喂養對前驅期糖尿病發生的影響進行了組內比較。Meta 分析結果顯示，0～6 月純母乳喂養對前驅期糖尿病的保護作用更強［RR＝0.59，95%CI（0.46，0.77），P<0.001］。
2.4 敏感性分析
采用逐一刪除單個研究的方式進行敏感性分析，結果顯示單獨刪除任何一個研究都不影響結果的穩健性。
2.5 發表偏倚檢驗
針對前驅期糖尿病、糖尿病發生率結局指標，采用 Egger 檢驗進行發表偏倚檢驗，結果顯示存在發表偏倚的可能性較小（P＝0.403，P＝0.33）。
3 討論
本研究結果顯示，母乳喂養可降低有 GDM 病史的女性發生前驅期糖尿病和糖尿病的風險。相較人工喂養，混合喂養、純母乳喂養對產后糖尿病的發生皆有保護作用，且純母乳喂養的保護作用可能更大。0～12 月的母乳喂養對前驅期糖尿病的發生有保護作用；0～6 月、超過 12 月的母乳喂養對糖尿病的發生有保護作用。且母乳喂養對前驅期糖尿病、糖尿病發生的保護作用隨著隨訪時間的延長逐漸顯現。SWIFT 研究[38]結果顯示，哺乳強度與糖耐量異常呈負相關。本次 Meta 分析結果支持此研究結果及世界衛生組織的建議[39]，均提倡嬰兒在頭 6 個月純母乳喂養，而后為滿足生長發育和健康成長的需要繼續母乳喂養至 1 年或更長時間，并依月齡及時添加輔食。
高強度和長時間的母乳喂養與 GDM 女性妊娠后糖尿病發生率降低的潛在機制包括：胰島 β 細胞修復、減少炎癥、改善內皮功能等[40]。母乳喂養是一種可改變的行為，可使 GDM 女性獲益，包括降低中年代謝性疾病的風險等[38]。然而，在 2013 年的全國母乳喂養率調查中，6 個月以下嬰兒的純母乳粗喂養率僅為 20.7%[41]。據報道，第一次產前檢查時孕產婦與產科診所進行的母乳喂養討論很少（僅占就診人數的 29%）、時間很短[42]。且有 GDM 病史的女性通常泌乳次數較少，持續時間較短，喂養率低[43, 44]。因此，對于 GDM 女性，衛生保健專業人員應掌握母乳喂養的益處和技能并宣教，提供更專業的母乳喂養指導和教育，鼓勵 GDM 患者產后母乳喂養，提供心理與技術支持。
本研究的局限性：① 沒有對原始數據進行校正，由于觀察、隨訪時間不一致及存在一些混雜因素（如：體重、胰島素治療、GDM 的嚴重程度等），可能對結果產生影響；② 盡管在整體分析中沒有發現明顯的發表偏倚，但失訪和報告偏倚可能存在于納入的部分研究中；③ 母乳喂養的隨機化在方法上和倫理上都不可行[45]，設計良好前瞻性隊列研究遵循了疾病發生的因果關系，可能是觀察母乳喂養保護作用的最佳臨床研究設計。
綜上所述，當前證據表明，母乳喂養對 GDM 女性產后患前驅期糖尿病、糖尿病均有保護作用。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
