引用本文： 吳楊昊天, 郭曼, 韓雪梅. 5α-還原酶抑制劑與良性前列腺增生患者性功能障礙相關性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(8): 915-921. doi: 10.7507/1672-2531.202103037 復制
良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）是中老年男性的常見疾病[1]。臨床表現以下尿路癥狀為主，例如進行性排尿困難、尿頻、尿急、尿失禁、尿潴留等。有研究表明，50 歲以上男性 BPH 的患病率達到 50% 以上[2]。作為一種慢性疾病，BPH 病程長，易反復，嚴重影響患者的生活質量。
近年來，隨著 BPH 患病率的逐漸增加，對其治療方案的研究顯得尤其重要，其中 5α-還原酶抑制劑（5 alpha-reductase inhibitors，5ARIs）廣泛應用于臨床治療，其通過降低血清和前列腺中的雙氫睪酮（dihydrotestosterone，DHT）水平，有效改善患者的下尿路癥狀[3]。有研究發現 5ARIs 治療與 BPH 患者性功能障礙的發生存在相關性，但不同研究的結論爭議較大，Gacci 等[4]和 Traish 等[5]研究顯示 5ARIs 與患者勃起功能障礙和射精功能障礙的發生存在相關性，而 Corona 等[6]則發現 5ARIs 不會顯著加重勃起和射精困難。因此，本研究對 5ARIs 與 BPH 患者性功能障礙的相關性進行系統評價，以期為 BPH 患者治療方案選擇提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）
1.1.2 研究對象
臨床明確診斷為 BPH 的患者，不限定年齡、種族及地域。
1.1.3 干預措施
試驗組：非那雄胺（5 mg/天）或度他雄胺（0.5 mg/天）口服治療；對照組：安慰劑治療。
1.1.4 結局指標
性功能障礙發生率，包括勃起功能障礙、性欲減退和射精功能障礙發生率。
1.1.5 排除標準
① 伴有神經源性膀胱、前列腺癌、尿道狹窄和泌尿系感染等可能影響藥物療效基礎疾病的患者；② 干預前有性功能障礙病史，診斷或描述患有心理性功能障礙，或在 1 年內進行過前列腺或生殖器手術的患者；③ 試驗組為 5ARIs 聯合 α 受體阻滯劑或相關植物制劑治療的研究；④ 重復發表的文獻；⑤ 非中英文文獻；⑥ 未報告結局指標、數據不全且通過聯系作者、填補缺失值仍無法獲得有效數據的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、EMbase、CNKI、WanFang Data、VIP 和 CBM 數據庫，搜集關于 5ARIs 治療 BPH 患者并報告了性功能障礙發生情況的 RCT，檢索時限均為建庫至 2020 年 10 月。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式進行，同時追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。英文檢索詞包括：5-alpha reductase inhibitor、finasteride、dutasteride、prostatic hyperplasia、benign prostatic hyperplasia、sexual dysfunction、erectile dysfunction、impotence、ejaculatory dysfunction 等；中文檢索詞包括：5α-還原酶抑制劑、非那雄胺、度他雄胺、良性前列腺增生、性功能障礙、勃起功能障礙、性欲減退、射精功能障礙等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
圖框 1
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。RCT 偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具[7]。
1.5 統計分析
采用 Stata 12.0 軟件進行 Meta 分析。二分類變量采用相對危險度（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95% 可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。如有明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 601 篇，經逐層篩選，最終納入 15 個 RCT[8-22]，包括 17 774 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 勃起功能障礙發生率
共納入 15 個 RCT[8-22]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，5ARIs 組的勃起功能障礙發生率明顯高于安慰劑組［RR=1.52，95%CI（1.36，1.69），P<0.000 1］。亞組分析結果顯示，度他雄胺組和非那雄胺組、干預期≤12 個月組和>12 個月組、研究發表時間為 2000 年前組和 2000 年后組、樣本量<1 000 組和≥1 000 組勃起功能障礙的發生率均高于對照組，差異具有統計學意義（表 3）。
表3
5ARIs 與對照性功能障礙發生風險比較的 Meta 分析結果
2.3.2 性欲減退發生率
共納入 14 個 RCT[8-19, 21, 22]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，5ARIs 組性欲減退的發生率明顯高于安慰劑組［RR=1.79，95%CI（1.37，2.32），P<0.000 1］。亞組分析結果顯示，度他雄胺組和非那雄胺組、干預期≤12 個月組和>12 個月組、研究發表時間為 2000 年前組和 2000 年后組、樣本量<1 000 組和≥1 000 組性欲減退發生率均高于對照組（表 3）。
2.3.3 射精功能障礙發生率
共納入 9 個 RCT[10-13, 15-18, 22]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，5ARIs 組射精功能障礙的發生率明顯高于安慰劑組［RR=2.97，95%CI（1.82，4.83），P<0.000 1］。亞組分析結果顯示，度他雄胺組和非那雄胺組、干預期≤12 個月組和>12 個月組、研究發表時間為 2000 年前組和 2000 年后組、樣本量<1 000 組和≥1 000 組射精功能障礙發生率均高于對照組（表 3）。
2.4 敏感性分析
采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果未發生方向性變化，提示 Meta 分析結果較穩定。
2.5 發表偏倚檢驗
針對勃起功能障礙發生率這一結局指標，采用 Egger’s 檢驗進行發表偏倚檢驗，結果提示存在發表偏倚的可能性較小（P=0.238）。
3 討論
本研究結果顯示，與安慰劑相比，5ARIs 會增加 BPH 患者勃起功能障礙、性欲減退和射精功能障礙的發生率。Corona 等[23]研究發現，睪酮對前列腺生長和前列腺細胞分化起到重要的調節作用。其作用機制表現為睪酮在 5α-還原酶（5 alpha-reductase，5AR）的催化作用下轉化為 DHT，進而誘導前列腺細胞生長。作為 BPH 的常規治療藥物，5ARIs 通過選擇性抑制 5AR 的活性，減少 DHT 生成，從而達到減小前列腺體積、改善下尿路癥狀的目的[3]。相關原始研究報道 5ARIs 治療 BPH 的主要不良反應以性欲減退、勃起功能障礙、射精功能障礙、乳房增大等癥狀為主[14-16, 24]，但其機制尚不明確。在動物模型中，Giatti 等[25]研究表明，接受 20 天非那雄胺干預的大鼠腦組織中神經活性類固醇及其受體水平發生改變。而神經類固醇與神經退行性疾病的發生相關，同時起到調節性欲的作用[26]。Pinsky 等[27]發現度他雄胺減小大鼠勃起前非腎上腺素、非膽堿能血管和副交感神經的舒張反應，環磷酸鳥苷通路受到影響，導致大鼠勃起功能受到抑制。大鼠模型的結果顯示，5ARIs 的運用使陰莖的結構與功能發生明顯變化，造成陰莖纖維化的發生[26]。以上結果和假設基于動物模型，5ARIs 在人體中引發性功能障礙的分子機制還需進一步研究。
為進一步探究 5ARIs 與 BPH 患者性功能障礙相關性的影響因素，本研究從不同 5ARIs 類型、治療時間、研究發表年份和樣本量等方面進行亞組分析，結果顯示所有亞組結果均未發生方向性改變。度他雄胺和非那雄胺發生勃起功能障礙的風險均高于對照組，這與以往 Meta 分析[28]結果相同。但在另一個 Meta 分析[29]中，口服度他雄胺 0.5mg/天與患者總體性功能障礙和性欲減退發生風險不存在相關性，僅造成勃起功能障礙和射精功能障礙風險輕微增加，其原因可能是部分研究納入雄激素性脫發患者，以致樣本基線不平衡。本研究發現，不同亞組性功能障礙的發生率均高于對照組。而 Corona 等[28]的 Meta 回歸結果發現，治療期的變化與勃起功能障礙和性欲減退的發生風險呈線性關系，表現為發生風險隨著治療期的延長而下降。Liu 等[30]的 Meta 分析結果顯示，治療期超過 1 年的 BPH 患者性功能障礙發生風險高于治療期不足 1 年的 BPH 患者。以上研究結果不一致的原因可能與納入人群的基礎疾病和其他用藥相關。患者性功能障礙發生風險不受研究發表年限影響，提示 5ARIs 作為 BPH 治療的一線方案，藥物起效緩慢且耐受性好，需要長期治療才能達到穩定效果[31]。不同樣本量亞組 5ARIs 發生性功能障礙的風險均高于對照組，提示結果較穩定，但部分結局指標納入研究數量較少，結論尚待更多研究驗證。
本研究納入研究總體質量較高，增強了研究的論證強度，但仍存在一定的局限性：① 未納入灰色文獻，可能夸大陽性結果；② 納入研究主要集中于歐美國家，亞洲、南美洲、非洲等地區的研究較為缺乏，存在人群和地域局限；③ 由于評價指標過多，本研究僅選取性功能障礙的常用評價指標，未對所有指標進行合并分析；④ 受納入研究地域、人群、基線情況和疾病診斷標準等因素影響，不同研究間存在臨床和統計異質性，一定程度上影響結果的穩定性。
綜上所述，當前證據表明，5ARIs 可能會增加 BPH 患者勃起功能障礙、性欲減退和射精功能障礙的發生風險。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚需開展更多高質量的研究予以驗證。
良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）是中老年男性的常見疾病[1]。臨床表現以下尿路癥狀為主，例如進行性排尿困難、尿頻、尿急、尿失禁、尿潴留等。有研究表明，50 歲以上男性 BPH 的患病率達到 50% 以上[2]。作為一種慢性疾病，BPH 病程長，易反復，嚴重影響患者的生活質量。
近年來，隨著 BPH 患病率的逐漸增加，對其治療方案的研究顯得尤其重要，其中 5α-還原酶抑制劑（5 alpha-reductase inhibitors，5ARIs）廣泛應用于臨床治療，其通過降低血清和前列腺中的雙氫睪酮（dihydrotestosterone，DHT）水平，有效改善患者的下尿路癥狀[3]。有研究發現 5ARIs 治療與 BPH 患者性功能障礙的發生存在相關性，但不同研究的結論爭議較大，Gacci 等[4]和 Traish 等[5]研究顯示 5ARIs 與患者勃起功能障礙和射精功能障礙的發生存在相關性，而 Corona 等[6]則發現 5ARIs 不會顯著加重勃起和射精困難。因此，本研究對 5ARIs 與 BPH 患者性功能障礙的相關性進行系統評價，以期為 BPH 患者治療方案選擇提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）
1.1.2 研究對象
臨床明確診斷為 BPH 的患者，不限定年齡、種族及地域。
1.1.3 干預措施
試驗組：非那雄胺（5 mg/天）或度他雄胺（0.5 mg/天）口服治療；對照組：安慰劑治療。
1.1.4 結局指標
性功能障礙發生率，包括勃起功能障礙、性欲減退和射精功能障礙發生率。
1.1.5 排除標準
① 伴有神經源性膀胱、前列腺癌、尿道狹窄和泌尿系感染等可能影響藥物療效基礎疾病的患者；② 干預前有性功能障礙病史，診斷或描述患有心理性功能障礙，或在 1 年內進行過前列腺或生殖器手術的患者；③ 試驗組為 5ARIs 聯合 α 受體阻滯劑或相關植物制劑治療的研究；④ 重復發表的文獻；⑤ 非中英文文獻；⑥ 未報告結局指標、數據不全且通過聯系作者、填補缺失值仍無法獲得有效數據的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、EMbase、CNKI、WanFang Data、VIP 和 CBM 數據庫，搜集關于 5ARIs 治療 BPH 患者并報告了性功能障礙發生情況的 RCT，檢索時限均為建庫至 2020 年 10 月。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式進行，同時追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。英文檢索詞包括：5-alpha reductase inhibitor、finasteride、dutasteride、prostatic hyperplasia、benign prostatic hyperplasia、sexual dysfunction、erectile dysfunction、impotence、ejaculatory dysfunction 等；中文檢索詞包括：5α-還原酶抑制劑、非那雄胺、度他雄胺、良性前列腺增生、性功能障礙、勃起功能障礙、性欲減退、射精功能障礙等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
圖框 1
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。RCT 偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具[7]。
1.5 統計分析
采用 Stata 12.0 軟件進行 Meta 分析。二分類變量采用相對危險度（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95% 可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。如有明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 601 篇，經逐層篩選，最終納入 15 個 RCT[8-22]，包括 17 774 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 勃起功能障礙發生率
共納入 15 個 RCT[8-22]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，5ARIs 組的勃起功能障礙發生率明顯高于安慰劑組［RR=1.52，95%CI（1.36，1.69），P<0.000 1］。亞組分析結果顯示，度他雄胺組和非那雄胺組、干預期≤12 個月組和>12 個月組、研究發表時間為 2000 年前組和 2000 年后組、樣本量<1 000 組和≥1 000 組勃起功能障礙的發生率均高于對照組，差異具有統計學意義（表 3）。
表3
5ARIs 與對照性功能障礙發生風險比較的 Meta 分析結果
2.3.2 性欲減退發生率
共納入 14 個 RCT[8-19, 21, 22]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，5ARIs 組性欲減退的發生率明顯高于安慰劑組［RR=1.79，95%CI（1.37，2.32），P<0.000 1］。亞組分析結果顯示，度他雄胺組和非那雄胺組、干預期≤12 個月組和>12 個月組、研究發表時間為 2000 年前組和 2000 年后組、樣本量<1 000 組和≥1 000 組性欲減退發生率均高于對照組（表 3）。
2.3.3 射精功能障礙發生率
共納入 9 個 RCT[10-13, 15-18, 22]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，5ARIs 組射精功能障礙的發生率明顯高于安慰劑組［RR=2.97，95%CI（1.82，4.83），P<0.000 1］。亞組分析結果顯示，度他雄胺組和非那雄胺組、干預期≤12 個月組和>12 個月組、研究發表時間為 2000 年前組和 2000 年后組、樣本量<1 000 組和≥1 000 組射精功能障礙發生率均高于對照組（表 3）。
2.4 敏感性分析
采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果未發生方向性變化，提示 Meta 分析結果較穩定。
2.5 發表偏倚檢驗
針對勃起功能障礙發生率這一結局指標，采用 Egger’s 檢驗進行發表偏倚檢驗，結果提示存在發表偏倚的可能性較小（P=0.238）。
3 討論
本研究結果顯示，與安慰劑相比，5ARIs 會增加 BPH 患者勃起功能障礙、性欲減退和射精功能障礙的發生率。Corona 等[23]研究發現，睪酮對前列腺生長和前列腺細胞分化起到重要的調節作用。其作用機制表現為睪酮在 5α-還原酶（5 alpha-reductase，5AR）的催化作用下轉化為 DHT，進而誘導前列腺細胞生長。作為 BPH 的常規治療藥物，5ARIs 通過選擇性抑制 5AR 的活性，減少 DHT 生成，從而達到減小前列腺體積、改善下尿路癥狀的目的[3]。相關原始研究報道 5ARIs 治療 BPH 的主要不良反應以性欲減退、勃起功能障礙、射精功能障礙、乳房增大等癥狀為主[14-16, 24]，但其機制尚不明確。在動物模型中，Giatti 等[25]研究表明，接受 20 天非那雄胺干預的大鼠腦組織中神經活性類固醇及其受體水平發生改變。而神經類固醇與神經退行性疾病的發生相關，同時起到調節性欲的作用[26]。Pinsky 等[27]發現度他雄胺減小大鼠勃起前非腎上腺素、非膽堿能血管和副交感神經的舒張反應，環磷酸鳥苷通路受到影響，導致大鼠勃起功能受到抑制。大鼠模型的結果顯示，5ARIs 的運用使陰莖的結構與功能發生明顯變化，造成陰莖纖維化的發生[26]。以上結果和假設基于動物模型，5ARIs 在人體中引發性功能障礙的分子機制還需進一步研究。
為進一步探究 5ARIs 與 BPH 患者性功能障礙相關性的影響因素，本研究從不同 5ARIs 類型、治療時間、研究發表年份和樣本量等方面進行亞組分析，結果顯示所有亞組結果均未發生方向性改變。度他雄胺和非那雄胺發生勃起功能障礙的風險均高于對照組，這與以往 Meta 分析[28]結果相同。但在另一個 Meta 分析[29]中，口服度他雄胺 0.5mg/天與患者總體性功能障礙和性欲減退發生風險不存在相關性，僅造成勃起功能障礙和射精功能障礙風險輕微增加，其原因可能是部分研究納入雄激素性脫發患者，以致樣本基線不平衡。本研究發現，不同亞組性功能障礙的發生率均高于對照組。而 Corona 等[28]的 Meta 回歸結果發現，治療期的變化與勃起功能障礙和性欲減退的發生風險呈線性關系，表現為發生風險隨著治療期的延長而下降。Liu 等[30]的 Meta 分析結果顯示，治療期超過 1 年的 BPH 患者性功能障礙發生風險高于治療期不足 1 年的 BPH 患者。以上研究結果不一致的原因可能與納入人群的基礎疾病和其他用藥相關。患者性功能障礙發生風險不受研究發表年限影響，提示 5ARIs 作為 BPH 治療的一線方案，藥物起效緩慢且耐受性好，需要長期治療才能達到穩定效果[31]。不同樣本量亞組 5ARIs 發生性功能障礙的風險均高于對照組，提示結果較穩定，但部分結局指標納入研究數量較少，結論尚待更多研究驗證。
本研究納入研究總體質量較高，增強了研究的論證強度，但仍存在一定的局限性：① 未納入灰色文獻，可能夸大陽性結果；② 納入研究主要集中于歐美國家，亞洲、南美洲、非洲等地區的研究較為缺乏，存在人群和地域局限；③ 由于評價指標過多，本研究僅選取性功能障礙的常用評價指標，未對所有指標進行合并分析；④ 受納入研究地域、人群、基線情況和疾病診斷標準等因素影響，不同研究間存在臨床和統計異質性，一定程度上影響結果的穩定性。
綜上所述，當前證據表明，5ARIs 可能會增加 BPH 患者勃起功能障礙、性欲減退和射精功能障礙的發生風險。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚需開展更多高質量的研究予以驗證。
