引用本文： 林陽, 楊亞瓊, 陳寧, 郭建, 何俐. 丙種球蛋白治療我國臨床診斷病毒性腦炎有效性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(8): 898-906. doi: 10.7507/1672-2531.202102110 復制
病毒性腦炎是一種神經系統常見疾病，全世界每年大約有 15～30 萬新發病例[1]。該病由病毒侵犯腦實質引起炎癥而導致一系列神經系統表現，包括頭痛、發熱、精神行為異常、肢體癱瘓、抽搐等，嚴重者可能出現意識障礙，甚至危及生命。由于診斷和治療不及時，病毒性腦炎有較高的病死率，非洲和亞洲地區每年約 55 000 例患者死亡[2]。因此，如何及早識別并進行藥物干預，是亟待解決的問題。
歐美發達國家對病毒性腦炎的診斷主要利用聚合酶鏈式反應等方法快速檢測腦脊液病原學指標。然而對于包括我國在內的發展中國家，由于致病病毒的復雜多樣及臨床檢測環境的局限性，通常不能獲得準確的病因學診斷，主要通過腦脊液、腦電圖、影像學檢查和臨床表現特征進行臨床診斷[3]。但由于病原學的不確定性及抗病毒藥物作用的有限性，部分患者的臨床療效不甚滿意。有研究表明，靜脈注射丙種球蛋白是除抗病毒藥物和常規治療外，最具備潛在療效的輔助治療方法之一[4]。丙種球蛋白是一種來源于健康獻血者的多克隆藥品制劑，已被廣泛應用于原發性或繼發性免疫缺陷疾病、自身免疫和炎癥性疾病[5, 6]。其作用機制可能與免疫抑制和免疫調節相關，包括封閉巨噬細胞相關受體[7]、干擾補體攻膜復合物的合成[8]、抑制 B 淋巴細胞增殖和中和血清抗原等[9, 10]。我國已有臨床醫師采用丙種球蛋白治療臨床診斷的病毒性腦炎，但其有效性和安全性目前仍存在爭議[11]。因此，本研究系統評價靜脈注射丙種球蛋白治療臨床診斷病毒性腦炎的有效性和安全性，以期為臨床治療提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
臨床診斷病毒性腦炎患者，診斷標準：急性或亞急性起病，病前 1～3 周有/無病毒感染史；主要表現為發熱、頭痛、癲癇發作、精神改變、意識障礙和/或神經系統定位體征等腦實質受損征象；腦電圖顯示局灶性或彌散性異常；頭顱 CT/MRI 檢查可顯示腦水腫、局灶性或彌漫性病變；腰穿檢查腦脊液壓力正常或升高，白細胞和蛋白質正常或輕度增高，糖和氯化物正常；無細菌、結核菌和真菌感染依據。
1.1.3 干預措施
試驗組：在抗病毒等常規治療基礎上靜脈注射丙種球蛋白；對照組：僅采用常規治療或使用安慰劑+常規治療。
1.1.4 結局指標
① 臨床癥狀（如發熱、意識障礙、驚厥）消失的平均時間；② 非有效率，非有效定義為：患者的異常癥狀及體征在治療后第七天既沒有改善也沒有惡化；③ 不良反應發生率；④ 隨訪期間神經系統后遺癥發生率。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 除干預措施外，試驗組使用了對照組未使用的其他治療措施；③ 無法獲得所需數據，且聯系作者無果；④ 合并其他嚴重疾病和后遺癥，不以病毒性腦炎為主要疾病的患者，如其他部位嚴重感染、惡性腫瘤、明確腦梗死、腦出血，伴有非感染因素引起的腦病等。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 CNKI、VIP、WanFang Data、PubMed、ScienceDirect、The Cochrane Library 和 EMbase 數據庫，搜集丙種球蛋白治療我國臨床診斷病毒性腦炎的 RCT，檢索時限均為建庫至 2021 年 1 月。此外，檢索納入研究的參考文獻和會議記錄，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：腦炎、病毒性腦炎、免疫球蛋白、丙種球蛋白等；英文檢索詞包括：encephalitis、viral encephalitis、immunoglobulin、gamma globulin 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
圖1
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表期刊等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具[12]。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.4 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）或比值比（odds ratio，OR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95% 可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 894 篇，經逐層篩選，最終納入了 57 個 RCT[13-69]，包括 4 431 例患者（兒童 3 650 例、成人 781 例）。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：CNKI（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析的結果
由于不同年齡患者使用丙種球蛋白的劑量不同，且疾病特點和對藥物的反應都具有較大差異，因此本系統評價也將兒童和成人分別進行 Meta 分析。
2.3.1 臨床癥狀的消失時間
所有納入研究均報道了試驗組與對照組患者癥狀和/或體征緩解恢復所需的平均時間[13-69]。Meta 分析結果顯示，加用靜脈丙種球蛋白的兒童患者的退熱時間［MD=?2.22，95%CI（?2.49，?1.96），P<0.000 01］、意識障礙消失時間［MD=?2.12，95%CI（?2.63，?1.61），P<0.000 01］、驚厥癥狀停止時間［MD=?1.87，95%CI（?2.18，?1.55），P<0.000 01］、頭痛緩解時間［MD=?2.12，95%CI（?2.63，?1.60），P<0.000 01］、嘔吐癥狀停止時間［MD=?1.77，95%CI（?1.99，?1.54），P<0.000 01］和平均住院時間［MD=?4.55，95%CI（?5.43，?3.67），P<0.000 01］均較對照組更短（表 3）。加用靜脈丙種球蛋白成人患者的平均退熱時間［MD=?2.46，95%CI（?2.89，?2.03），P<0.000 01］、意識障礙消失時間［MD=?2.11，95%CI（?2.83，?1.40），P<0.000 01］、驚厥停止時間［MD=?2.33，95%CI（?3.04，?1.63），P<0.000 01］、頭痛緩解時間［MD=?2.29，95%CI（?3.18，?1.41），P<0.000 01］、嘔吐停止時間［MD=?1.89，95%CI（?2.27，?1.52），P<0.000 01］、平均住院時間［MD=?4.39，95%CI（?6.05，?2.72），P<0.000 01］及精神異常緩解時間［MD=?3.25，95%CI（?4.63，?1.86），P<0.000 01］均較對照組更短（表 3）。
表3
丙種球蛋白治療我國臨床診斷病毒性腦炎的 Meta 分析結果
2.3.2 非有效率
有 38 個 RCT[13-22, 24-27, 39-63]和 9 個 RCT[28-30, 33-38]報道了兒童和成人治療的非有效率。Meta 分析結果表明，靜脈使用丙種球蛋白可以降低兒童［RR=0.16，95%CI（0.12，0.22），P<0.000 01］和成人［RR=0.12，95%CI（0.07，0.22），P<0.000 01］的非有效率（表 3）。
2.3.3 不良反應發生率
共有 10 個 RCT[13, 23, 26, 27, 33, 39, 47, 64-66]報道了不良反應發生率。Meta 分析結果顯示，兩組不良反應發生率的差異沒有統計學意義［OR=0.94，95%CI（0.51，1.74），P=0.85］。常見不良反應，包括胃腸道反應［OR=1.29，95%CI（0.47，3.53），P=0.62］，皮疹、皮膚潮紅或瘙癢［OR=1.79，95%CI（0.61，5.24），P=0.29］，頭昏、頭痛或嗜睡等神經精神表現［OR=1.00，95%CI（0.14，7.23），P=1.00］，肝腎功能異常［OR=0.24，95%CI（0.03，2.20），P=0.21］，及血常規異常［OR=0.69，95%CI（0.15，3.13），P=0.63］發生率的差異均無統計學意義，且不良反應較輕微，無嚴重不良事件報道。
2.3.4 神經系統后遺癥發生率
僅 1 個 RCT[26]報道了患者隨訪 6 個月后神經系統后遺癥發生率，該研究結果顯示試驗組神經系統后遺癥的發生率低于對照組（P<0.05）。
3 討論
靜脈注射丙種球蛋白最初用于免疫缺陷疾病的替代治療，目前臨床廣泛應用于自身免疫性疾病和感染性疾病的治療，其作用機制主要涉及 Fc 受體的表達和功能調節、干擾補體活化和細胞因子網絡及其特異基因型網絡、干擾細胞增長規律、影響細胞激活、分化及樹突狀細胞、T 細胞和 B 細胞功能等。病毒性腦炎多由病毒直接引起，也可因宿主免疫機制的改變而發病。早期應用丙種球蛋白可阻止病毒在體內的復制，并刺激機體產生相應的抗病毒抗體，中和反應致腦內病毒抗原與釋放的有害物質，減少脫髓鞘的程度，及早緩解高濃度病毒血癥對機體的損傷[70]。同時，丙種球蛋白和獨特型抗體形成復雜的免疫網絡，具有免疫替代和免疫調節的雙重治療作用，可抑制脂質過氧化作用，減少腦水腫，有效促進神經系統復蘇，保護腦功能，縮短病程[71, 72]。
本研究結果顯示，無論對兒童還是成人病毒性腦炎患者，丙種球蛋白治療在臨床癥狀或體征消失的時間和治療非有效率方面均有明顯優勢，這與之前國內兒童臨床診斷病毒性腦炎治療的系統評價[73, 74]結論一致。此外，我們發現使用丙種球蛋白可降低兒童腦炎患者出院后神經系統后遺癥的發生率，但僅 1 個 RCT[26]報道這一結局。對不良反應而言，雖然靜脈注射丙種球蛋白存在頭痛、寒顫、皮膚紅疹、水腫等不良反應，但與對照組無明顯差異，總體而言安全性較高[75]，和既往研究[73, 74]所提及的情況類似。
本研究的局限性：① 盡管腦炎主要的病因是病毒感染，但三分之二的腦炎患者病因仍然無法明確[76]，本系統評價納入研究均只基于臨床診斷，無法證實納入的所有患者均為病毒性腦炎，可能影響結果的準確性；② 納入研究的總體偏倚風險較高，大部分研究未報道隨機方法、盲法和分配隱藏的設計和實施情況，可能存在較大的選擇、實施、測量等偏倚，從而影響結果準確性；③ 不同研究間異質性很大，可能與病毒性腦炎診斷方法、診斷水平、治療措施等差異有關；但因納入研究數據有限，無法進行更加深入的亞組分析，結論有待進一步驗證。
綜上所述，當前證據表明，使用丙種球蛋白治療成人和兒童診斷病毒性腦炎的療效均優于常規治療。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
病毒性腦炎是一種神經系統常見疾病，全世界每年大約有 15～30 萬新發病例[1]。該病由病毒侵犯腦實質引起炎癥而導致一系列神經系統表現，包括頭痛、發熱、精神行為異常、肢體癱瘓、抽搐等，嚴重者可能出現意識障礙，甚至危及生命。由于診斷和治療不及時，病毒性腦炎有較高的病死率，非洲和亞洲地區每年約 55 000 例患者死亡[2]。因此，如何及早識別并進行藥物干預，是亟待解決的問題。
歐美發達國家對病毒性腦炎的診斷主要利用聚合酶鏈式反應等方法快速檢測腦脊液病原學指標。然而對于包括我國在內的發展中國家，由于致病病毒的復雜多樣及臨床檢測環境的局限性，通常不能獲得準確的病因學診斷，主要通過腦脊液、腦電圖、影像學檢查和臨床表現特征進行臨床診斷[3]。但由于病原學的不確定性及抗病毒藥物作用的有限性，部分患者的臨床療效不甚滿意。有研究表明，靜脈注射丙種球蛋白是除抗病毒藥物和常規治療外，最具備潛在療效的輔助治療方法之一[4]。丙種球蛋白是一種來源于健康獻血者的多克隆藥品制劑，已被廣泛應用于原發性或繼發性免疫缺陷疾病、自身免疫和炎癥性疾病[5, 6]。其作用機制可能與免疫抑制和免疫調節相關，包括封閉巨噬細胞相關受體[7]、干擾補體攻膜復合物的合成[8]、抑制 B 淋巴細胞增殖和中和血清抗原等[9, 10]。我國已有臨床醫師采用丙種球蛋白治療臨床診斷的病毒性腦炎，但其有效性和安全性目前仍存在爭議[11]。因此，本研究系統評價靜脈注射丙種球蛋白治療臨床診斷病毒性腦炎的有效性和安全性，以期為臨床治療提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
臨床診斷病毒性腦炎患者，診斷標準：急性或亞急性起病，病前 1～3 周有/無病毒感染史；主要表現為發熱、頭痛、癲癇發作、精神改變、意識障礙和/或神經系統定位體征等腦實質受損征象；腦電圖顯示局灶性或彌散性異常；頭顱 CT/MRI 檢查可顯示腦水腫、局灶性或彌漫性病變；腰穿檢查腦脊液壓力正常或升高，白細胞和蛋白質正常或輕度增高，糖和氯化物正常；無細菌、結核菌和真菌感染依據。
1.1.3 干預措施
試驗組：在抗病毒等常規治療基礎上靜脈注射丙種球蛋白；對照組：僅采用常規治療或使用安慰劑+常規治療。
1.1.4 結局指標
① 臨床癥狀（如發熱、意識障礙、驚厥）消失的平均時間；② 非有效率，非有效定義為：患者的異常癥狀及體征在治療后第七天既沒有改善也沒有惡化；③ 不良反應發生率；④ 隨訪期間神經系統后遺癥發生率。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 除干預措施外，試驗組使用了對照組未使用的其他治療措施；③ 無法獲得所需數據，且聯系作者無果；④ 合并其他嚴重疾病和后遺癥，不以病毒性腦炎為主要疾病的患者，如其他部位嚴重感染、惡性腫瘤、明確腦梗死、腦出血，伴有非感染因素引起的腦病等。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 CNKI、VIP、WanFang Data、PubMed、ScienceDirect、The Cochrane Library 和 EMbase 數據庫，搜集丙種球蛋白治療我國臨床診斷病毒性腦炎的 RCT，檢索時限均為建庫至 2021 年 1 月。此外，檢索納入研究的參考文獻和會議記錄，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：腦炎、病毒性腦炎、免疫球蛋白、丙種球蛋白等；英文檢索詞包括：encephalitis、viral encephalitis、immunoglobulin、gamma globulin 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
圖1
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表期刊等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具[12]。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.4 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）或比值比（odds ratio，OR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95% 可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 894 篇，經逐層篩選，最終納入了 57 個 RCT[13-69]，包括 4 431 例患者（兒童 3 650 例、成人 781 例）。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：CNKI（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析的結果
由于不同年齡患者使用丙種球蛋白的劑量不同，且疾病特點和對藥物的反應都具有較大差異，因此本系統評價也將兒童和成人分別進行 Meta 分析。
2.3.1 臨床癥狀的消失時間
所有納入研究均報道了試驗組與對照組患者癥狀和/或體征緩解恢復所需的平均時間[13-69]。Meta 分析結果顯示，加用靜脈丙種球蛋白的兒童患者的退熱時間［MD=?2.22，95%CI（?2.49，?1.96），P<0.000 01］、意識障礙消失時間［MD=?2.12，95%CI（?2.63，?1.61），P<0.000 01］、驚厥癥狀停止時間［MD=?1.87，95%CI（?2.18，?1.55），P<0.000 01］、頭痛緩解時間［MD=?2.12，95%CI（?2.63，?1.60），P<0.000 01］、嘔吐癥狀停止時間［MD=?1.77，95%CI（?1.99，?1.54），P<0.000 01］和平均住院時間［MD=?4.55，95%CI（?5.43，?3.67），P<0.000 01］均較對照組更短（表 3）。加用靜脈丙種球蛋白成人患者的平均退熱時間［MD=?2.46，95%CI（?2.89，?2.03），P<0.000 01］、意識障礙消失時間［MD=?2.11，95%CI（?2.83，?1.40），P<0.000 01］、驚厥停止時間［MD=?2.33，95%CI（?3.04，?1.63），P<0.000 01］、頭痛緩解時間［MD=?2.29，95%CI（?3.18，?1.41），P<0.000 01］、嘔吐停止時間［MD=?1.89，95%CI（?2.27，?1.52），P<0.000 01］、平均住院時間［MD=?4.39，95%CI（?6.05，?2.72），P<0.000 01］及精神異常緩解時間［MD=?3.25，95%CI（?4.63，?1.86），P<0.000 01］均較對照組更短（表 3）。
表3
丙種球蛋白治療我國臨床診斷病毒性腦炎的 Meta 分析結果
2.3.2 非有效率
有 38 個 RCT[13-22, 24-27, 39-63]和 9 個 RCT[28-30, 33-38]報道了兒童和成人治療的非有效率。Meta 分析結果表明，靜脈使用丙種球蛋白可以降低兒童［RR=0.16，95%CI（0.12，0.22），P<0.000 01］和成人［RR=0.12，95%CI（0.07，0.22），P<0.000 01］的非有效率（表 3）。
2.3.3 不良反應發生率
共有 10 個 RCT[13, 23, 26, 27, 33, 39, 47, 64-66]報道了不良反應發生率。Meta 分析結果顯示，兩組不良反應發生率的差異沒有統計學意義［OR=0.94，95%CI（0.51，1.74），P=0.85］。常見不良反應，包括胃腸道反應［OR=1.29，95%CI（0.47，3.53），P=0.62］，皮疹、皮膚潮紅或瘙癢［OR=1.79，95%CI（0.61，5.24），P=0.29］，頭昏、頭痛或嗜睡等神經精神表現［OR=1.00，95%CI（0.14，7.23），P=1.00］，肝腎功能異常［OR=0.24，95%CI（0.03，2.20），P=0.21］，及血常規異常［OR=0.69，95%CI（0.15，3.13），P=0.63］發生率的差異均無統計學意義，且不良反應較輕微，無嚴重不良事件報道。
2.3.4 神經系統后遺癥發生率
僅 1 個 RCT[26]報道了患者隨訪 6 個月后神經系統后遺癥發生率，該研究結果顯示試驗組神經系統后遺癥的發生率低于對照組（P<0.05）。
3 討論
靜脈注射丙種球蛋白最初用于免疫缺陷疾病的替代治療，目前臨床廣泛應用于自身免疫性疾病和感染性疾病的治療，其作用機制主要涉及 Fc 受體的表達和功能調節、干擾補體活化和細胞因子網絡及其特異基因型網絡、干擾細胞增長規律、影響細胞激活、分化及樹突狀細胞、T 細胞和 B 細胞功能等。病毒性腦炎多由病毒直接引起，也可因宿主免疫機制的改變而發病。早期應用丙種球蛋白可阻止病毒在體內的復制，并刺激機體產生相應的抗病毒抗體，中和反應致腦內病毒抗原與釋放的有害物質，減少脫髓鞘的程度，及早緩解高濃度病毒血癥對機體的損傷[70]。同時，丙種球蛋白和獨特型抗體形成復雜的免疫網絡，具有免疫替代和免疫調節的雙重治療作用，可抑制脂質過氧化作用，減少腦水腫，有效促進神經系統復蘇，保護腦功能，縮短病程[71, 72]。
本研究結果顯示，無論對兒童還是成人病毒性腦炎患者，丙種球蛋白治療在臨床癥狀或體征消失的時間和治療非有效率方面均有明顯優勢，這與之前國內兒童臨床診斷病毒性腦炎治療的系統評價[73, 74]結論一致。此外，我們發現使用丙種球蛋白可降低兒童腦炎患者出院后神經系統后遺癥的發生率，但僅 1 個 RCT[26]報道這一結局。對不良反應而言，雖然靜脈注射丙種球蛋白存在頭痛、寒顫、皮膚紅疹、水腫等不良反應，但與對照組無明顯差異，總體而言安全性較高[75]，和既往研究[73, 74]所提及的情況類似。
本研究的局限性：① 盡管腦炎主要的病因是病毒感染，但三分之二的腦炎患者病因仍然無法明確[76]，本系統評價納入研究均只基于臨床診斷，無法證實納入的所有患者均為病毒性腦炎，可能影響結果的準確性；② 納入研究的總體偏倚風險較高，大部分研究未報道隨機方法、盲法和分配隱藏的設計和實施情況，可能存在較大的選擇、實施、測量等偏倚，從而影響結果準確性；③ 不同研究間異質性很大，可能與病毒性腦炎診斷方法、診斷水平、治療措施等差異有關；但因納入研究數據有限，無法進行更加深入的亞組分析，結論有待進一步驗證。
綜上所述，當前證據表明，使用丙種球蛋白治療成人和兒童診斷病毒性腦炎的療效均優于常規治療。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
