引用本文： 許成燕, 陳軍香, 王教明, 丁慶, 王慧, 俞文雅, 石建偉, 王朝昕, 李麗秋. 中國人群膝骨關節炎危險因素的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(7): 772-778. doi: 10.7507/1672-2531.202102072 復制
骨關節炎是一種臨床多見、發病周期較慢、致殘性較高的自身免疫性疾病，該病多引起骨吸收、骨破壞、骨纖維化等不可逆性的關節病變，最終可造成患者殘疾[1]。骨關節炎以中老年患者最高發，60 歲以上人群患病率可達 50%，75 歲以上人群則達 80%[2]。近年來，骨關節炎發病率和致殘率持續增長，已成為僅次于“三高”之外的老年患者常見慢性病，對我國醫療衛生系統和公共衛生體系構成持續威脅。膝骨關節炎是骨關節炎的主要類型，在全球致殘疾病中排名第 11 位，在傷殘調整壽命年損失中排名第 38 位，給患者、家庭和社會均造成巨大的經濟負擔[3]。但統計數據顯示，我國膝骨關節炎的醫院就診率僅為 50%，91.6% 的患者只有在出現膝痛時就診[4]，而膝骨關節炎的早期癥狀，例如晨僵和關節活動受限，往往被忽視，阻礙了膝骨關節炎的早發現與早診斷。膝痛會引起患者靜態穩定性和動態平衡功能的下降，極大地增加患者的跌倒風險[5]，而關節穩定性下降及步態異常又加速了關節軟骨的退變，造成惡性循環[6]。因此，如何盡早發現膝骨關節炎，從而推動早診斷、早治療，是防治該病關鍵。本研究旨在采用 Meta 分析方法，全面分析我國居民膝骨關節炎發生的危險因素，為高危人群的早期識別和防治提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
隊列研究、病例-對照研究或橫斷面研究。
1.1.2 研究對象
中國人群。
1.1.3 暴露因素
可能導致膝骨關節炎發病的危險因素。
1.1.4 結局指標
經臨床或影像學確診為膝骨關節炎。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的研究；② 非中、英文文獻；③ 設計方法不準確、可靠性低、質量較差的文獻；④ 缺乏原始數據，無法進行 Meta 分析。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 CNKI、WanFang Data、PubMed 和 EMbase 數據庫，搜集有關中國人群膝骨關節炎危險因素的病例-對照與橫斷面研究，檢索時限均為 2005 年 1 月至 2020 年 11 月。同時檢索納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：膝骨關節炎、骨關節炎、中國、危險因素、影響因素等；英文關鍵詞包括：knee osteoarthritis、osteoarthritis、risk factors、Chinese、China 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
圖1
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：第一作者、文獻發表年份、研究地區、樣本量、膝骨關節炎的確診方法、膝骨關節炎危險因素和具體數據等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。病例-對照研究采用 Newcastle-Ottawa Scale（NOS 量表）進行評價[7]，橫斷面研究采用美國衛生保健質量和研究機構推薦的偏倚風險評價標準（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）進行評價[8]。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.4 軟件進行統計分析。采用比值比（odds ratio，OR）為效應分析統計量，并提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小[9]。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 1 436 篇，經逐層篩選，最終獲得 18 個研究[10-27]，包括 46 375 例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：CNKI（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1，納入病例-對照研究和橫斷面研究的偏倚風險評價結果分別見表 2 和表 3。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入病例-對照研究的偏倚風險評價結果（分）
表3
納入橫斷面研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta 分析結果
Meta 分析結果顯示：BMI≥28 kg/m2［OR=1.78，95%CI（1.47，2.14），P<0.000 1］、女性［OR=2.20，95%CI（1.98，2.45），P<0.000 1］、骨關節炎家族史［OR=3.56，95%CI（1.88，6.73），P<0.000 1］、年齡≥60 歲［OR=1.42，95%CI（1.26，1.59），P<0.000 1］、膝關節病史［OR=4.11，95%CI（2.85，5.93），P<0.000 1］、從事體力勞動［OR=1.57，95%CI（1.32，1.86），P<0.000 1］、家務勞動繁重［OR=1.63，95%CI（1.20，2.22），P<0.000 1］、潮濕環境［OR=4.33，95%CI（2.99，6.29），P<0.000 1］、飲酒習慣［OR=1.69，95%CI（1.21，2.36），P=0.002］、非電梯樓房［OR=1.78，95%CI（1.18，2.70），P=0.006］、關節負重［OR=9.14，95%CI（3.05，27.45），P<0.000 1］、寒冷環境［OR=2.13，95%CI（1.32，3.44），P=0.002］、盤坐習慣［OR=7.56，95%CI（1.74，32.79），P=0.007］均是中國人群膝骨關節炎發生的危險因素，但吸煙習慣與中國人群患膝骨關節炎的關聯無統計學意義（表 4）。
表4
中國人群膝骨關節炎影響因素的 Meta 分析結果
2.4 發表偏倚
針對女性這一暴露因素繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，結果顯示各研究點左右分布不對稱，提示可能存在發表偏倚（圖 2）。
圖2
針對女性因素的漏斗圖
3 討論
本研究匯總分析了 13 個省（市、自治區）的 18 個病例-對照或橫斷面研究，樣本量為 46 375 例。結果顯示，女性、骨關節炎家族史、年齡≥60 歲、BMI≥28 kg/m2、關節負重、膝關節外傷史、家務勞動繁重、從事體力勞動、寒冷環境、潮濕環境、飲酒習慣、盤坐習慣、非電梯樓房可能均是中國人群患膝骨關節炎的危險因素，吸煙習慣可能與中國人群患膝骨關節炎無關。
女性更易發生膝骨關節炎的原因可能是適宜濃度的雌二醇能夠抑制環氧酶-2（COX-2）信使 RNA 表達以避免軟骨細胞受活性氧損害[28]，但女性絕經后雌激素缺乏，不僅喪失了雌激素的保護作用，還會增加軟骨下骨重塑，進而誘發骨關節炎。關于骨關節炎患病率的流行病學調查[29]顯示在 45～64 歲人群中，女性骨關節炎患病率是男性的 3 倍，也支持這一觀點。
骨關節炎家族史也是重要的危險因素。有研究發現骨關節炎與Ⅱ型前膠原基因（COL2A1）、胰島素樣生長因子（IIGF-I）基因、維生素 D 受體（VDR）基因有關[30]，這些基因可能直接影響關節軟骨細胞，亦可能影響到諸如肥胖等其他危險因素。
60 歲以上的老年人是膝骨關節炎的高危人群，可能是由于年齡增長導致線粒體 DNA 發生突變，細胞的氧化磷酸化過程缺陷，直接影響細胞的能量獲取并影響細胞功能，當軟骨細胞功能減退時，會在關節的邊緣會形成骨贅；同時關節磨損的不斷增多，也會導致局部血循環的障礙，繼發軟骨畸形并最終出現膝骨關節炎[31]。
關節外傷作為膝骨關節炎的危險因素，可能是因為既往的關節外傷對膝關節造成損害，加快膝關節退行性改變，導致易發膝關節炎。與膝關節損傷誘發膝關節炎機制相關，BMI≥28 kg/m2、關節負重、家務勞動繁重、從事體力勞動、非電梯樓房都可能因增加膝關節的負重和磨損，造成關節面損傷及局部異常高應力形成，導致膠原纖維疲勞性斷裂，從而使軟骨細胞失去保護作用，繼發軟骨畸形和骨贅增生，最后引起膝骨關節炎的發生[32]。此外，BMI 較大的患者體內代謝水平異常，尤其是糖代謝和脂代謝的異常，也會導致軟骨細胞代謝功能失調，亦可能引起膝骨關節炎的發展[33]。
潮濕環境和寒冷環境是膝骨關節炎發生的危險因素，與吳鵬等[34]發現高寒潮濕地區人群的膝骨關節炎患病率明顯高于溫暖地區的結論一致。寒冷和潮濕會使自身免疫力下降，誘發膝骨關節炎并加重關節疼痛[35]，其機制可能是寒冷和潮濕環境導致細胞內外環境失衡，加速細胞變性、溶解、破裂，從而導致炎性因子釋放增加，造成關節內微環境受損[36]。同時，寒冷還可經 TRPM8 途徑導致炎癥性疼痛及軟骨細胞骨關節炎相關指標升高，并引起細胞內活性氧過量產生，加快軟骨細胞受損，引起膝骨關節炎[37]。
盤坐習慣會導致關節的極度屈曲引起關節囊緊張和骨內壓增高，關節周圍動靜脈流動受阻，軟骨內營養供給障礙；同時，盤坐后站起會導致缺血-再灌注損傷，這一過程中會產生大量的活性氧，也會損傷關節組織，使軟骨細胞退化并死亡，進而導致軟骨退行性病變并引發膝骨關節炎[38]。本研究發現飲酒是膝骨關節炎的危險因素，但榮杰生等[39]的研究結論與我們的不一致。目前有關飲酒和膝骨關節炎之間的機制研究較少，兩者之間的關聯性尚有待進一步研究。
本研究尚未發現吸煙習慣與膝骨關節炎的關聯性，與任燕等的 Meta 分析[40]結果一致。但 Jarvholm 等[41]研究發現吸煙會誘發膝骨關節炎，而陳頌春等的 Meta 分析[42]結果則顯示吸煙是膝骨關節炎的保護因素。造成矛盾結論可能是因為吸煙與其他危險因素之間存在復雜的交互作用，例如 BMI、居住環境、運動鍛煉等，同時還可能存在選擇偏倚，由于多數膝骨關節炎的研究人群來源于醫院，而醫院內人群具有吸煙史的可能較多。根據氧化應激學說及線粒體功能障礙學說[43]，吸煙會在體內產生大量活性自由基，這些自由基會促進人體內過氧化氫的生成，進而改變人體氧化應激水平，引發氧化應激損傷，誘使軟骨細胞基因組不穩定，加速了軟骨細胞的衰老，從而導致膝骨關節炎的發生[44]。
本研究的局限性：① 本研究選取單中心區域性研究，只納入了 13 個地區；② 部分因素相關文獻數量較少，樣本量較小，影響結論的可靠性；③ 受納入研究設計所限，選擇性和信息偏倚無法避免；④ 各危險因素及與其他因素之間存在復雜的交互關系，影響結論的準確性。
綜上所述，控制和減輕體重、防止膝關節外傷、注意關節保暖、控制飲酒、改善潮濕和寒冷的居住環境、適當減少重體力勞動、減少關節負重、改掉盤坐習慣等措施可能可預防膝骨關節炎的發生。
骨關節炎是一種臨床多見、發病周期較慢、致殘性較高的自身免疫性疾病，該病多引起骨吸收、骨破壞、骨纖維化等不可逆性的關節病變，最終可造成患者殘疾[1]。骨關節炎以中老年患者最高發，60 歲以上人群患病率可達 50%，75 歲以上人群則達 80%[2]。近年來，骨關節炎發病率和致殘率持續增長，已成為僅次于“三高”之外的老年患者常見慢性病，對我國醫療衛生系統和公共衛生體系構成持續威脅。膝骨關節炎是骨關節炎的主要類型，在全球致殘疾病中排名第 11 位，在傷殘調整壽命年損失中排名第 38 位，給患者、家庭和社會均造成巨大的經濟負擔[3]。但統計數據顯示，我國膝骨關節炎的醫院就診率僅為 50%，91.6% 的患者只有在出現膝痛時就診[4]，而膝骨關節炎的早期癥狀，例如晨僵和關節活動受限，往往被忽視，阻礙了膝骨關節炎的早發現與早診斷。膝痛會引起患者靜態穩定性和動態平衡功能的下降，極大地增加患者的跌倒風險[5]，而關節穩定性下降及步態異常又加速了關節軟骨的退變，造成惡性循環[6]。因此，如何盡早發現膝骨關節炎，從而推動早診斷、早治療，是防治該病關鍵。本研究旨在采用 Meta 分析方法，全面分析我國居民膝骨關節炎發生的危險因素，為高危人群的早期識別和防治提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究設計
隊列研究、病例-對照研究或橫斷面研究。
1.1.2 研究對象
中國人群。
1.1.3 暴露因素
可能導致膝骨關節炎發病的危險因素。
1.1.4 結局指標
經臨床或影像學確診為膝骨關節炎。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的研究；② 非中、英文文獻；③ 設計方法不準確、可靠性低、質量較差的文獻；④ 缺乏原始數據，無法進行 Meta 分析。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 CNKI、WanFang Data、PubMed 和 EMbase 數據庫，搜集有關中國人群膝骨關節炎危險因素的病例-對照與橫斷面研究，檢索時限均為 2005 年 1 月至 2020 年 11 月。同時檢索納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：膝骨關節炎、骨關節炎、中國、危險因素、影響因素等；英文關鍵詞包括：knee osteoarthritis、osteoarthritis、risk factors、Chinese、China 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
圖1
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：第一作者、文獻發表年份、研究地區、樣本量、膝骨關節炎的確診方法、膝骨關節炎危險因素和具體數據等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。病例-對照研究采用 Newcastle-Ottawa Scale（NOS 量表）進行評價[7]，橫斷面研究采用美國衛生保健質量和研究機構推薦的偏倚風險評價標準（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）進行評價[8]。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.4 軟件進行統計分析。采用比值比（odds ratio，OR）為效應分析統計量，并提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小[9]。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 1 436 篇，經逐層篩選，最終獲得 18 個研究[10-27]，包括 46 375 例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：CNKI（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1，納入病例-對照研究和橫斷面研究的偏倚風險評價結果分別見表 2 和表 3。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入病例-對照研究的偏倚風險評價結果（分）
表3
納入橫斷面研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta 分析結果
Meta 分析結果顯示：BMI≥28 kg/m2［OR=1.78，95%CI（1.47，2.14），P<0.000 1］、女性［OR=2.20，95%CI（1.98，2.45），P<0.000 1］、骨關節炎家族史［OR=3.56，95%CI（1.88，6.73），P<0.000 1］、年齡≥60 歲［OR=1.42，95%CI（1.26，1.59），P<0.000 1］、膝關節病史［OR=4.11，95%CI（2.85，5.93），P<0.000 1］、從事體力勞動［OR=1.57，95%CI（1.32，1.86），P<0.000 1］、家務勞動繁重［OR=1.63，95%CI（1.20，2.22），P<0.000 1］、潮濕環境［OR=4.33，95%CI（2.99，6.29），P<0.000 1］、飲酒習慣［OR=1.69，95%CI（1.21，2.36），P=0.002］、非電梯樓房［OR=1.78，95%CI（1.18，2.70），P=0.006］、關節負重［OR=9.14，95%CI（3.05，27.45），P<0.000 1］、寒冷環境［OR=2.13，95%CI（1.32，3.44），P=0.002］、盤坐習慣［OR=7.56，95%CI（1.74，32.79），P=0.007］均是中國人群膝骨關節炎發生的危險因素，但吸煙習慣與中國人群患膝骨關節炎的關聯無統計學意義（表 4）。
表4
中國人群膝骨關節炎影響因素的 Meta 分析結果
2.4 發表偏倚
針對女性這一暴露因素繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，結果顯示各研究點左右分布不對稱，提示可能存在發表偏倚（圖 2）。
圖2
針對女性因素的漏斗圖
3 討論
本研究匯總分析了 13 個省（市、自治區）的 18 個病例-對照或橫斷面研究，樣本量為 46 375 例。結果顯示，女性、骨關節炎家族史、年齡≥60 歲、BMI≥28 kg/m2、關節負重、膝關節外傷史、家務勞動繁重、從事體力勞動、寒冷環境、潮濕環境、飲酒習慣、盤坐習慣、非電梯樓房可能均是中國人群患膝骨關節炎的危險因素，吸煙習慣可能與中國人群患膝骨關節炎無關。
女性更易發生膝骨關節炎的原因可能是適宜濃度的雌二醇能夠抑制環氧酶-2（COX-2）信使 RNA 表達以避免軟骨細胞受活性氧損害[28]，但女性絕經后雌激素缺乏，不僅喪失了雌激素的保護作用，還會增加軟骨下骨重塑，進而誘發骨關節炎。關于骨關節炎患病率的流行病學調查[29]顯示在 45～64 歲人群中，女性骨關節炎患病率是男性的 3 倍，也支持這一觀點。
骨關節炎家族史也是重要的危險因素。有研究發現骨關節炎與Ⅱ型前膠原基因（COL2A1）、胰島素樣生長因子（IIGF-I）基因、維生素 D 受體（VDR）基因有關[30]，這些基因可能直接影響關節軟骨細胞，亦可能影響到諸如肥胖等其他危險因素。
60 歲以上的老年人是膝骨關節炎的高危人群，可能是由于年齡增長導致線粒體 DNA 發生突變，細胞的氧化磷酸化過程缺陷，直接影響細胞的能量獲取并影響細胞功能，當軟骨細胞功能減退時，會在關節的邊緣會形成骨贅；同時關節磨損的不斷增多，也會導致局部血循環的障礙，繼發軟骨畸形并最終出現膝骨關節炎[31]。
關節外傷作為膝骨關節炎的危險因素，可能是因為既往的關節外傷對膝關節造成損害，加快膝關節退行性改變，導致易發膝關節炎。與膝關節損傷誘發膝關節炎機制相關，BMI≥28 kg/m2、關節負重、家務勞動繁重、從事體力勞動、非電梯樓房都可能因增加膝關節的負重和磨損，造成關節面損傷及局部異常高應力形成，導致膠原纖維疲勞性斷裂，從而使軟骨細胞失去保護作用，繼發軟骨畸形和骨贅增生，最后引起膝骨關節炎的發生[32]。此外，BMI 較大的患者體內代謝水平異常，尤其是糖代謝和脂代謝的異常，也會導致軟骨細胞代謝功能失調，亦可能引起膝骨關節炎的發展[33]。
潮濕環境和寒冷環境是膝骨關節炎發生的危險因素，與吳鵬等[34]發現高寒潮濕地區人群的膝骨關節炎患病率明顯高于溫暖地區的結論一致。寒冷和潮濕會使自身免疫力下降，誘發膝骨關節炎并加重關節疼痛[35]，其機制可能是寒冷和潮濕環境導致細胞內外環境失衡，加速細胞變性、溶解、破裂，從而導致炎性因子釋放增加，造成關節內微環境受損[36]。同時，寒冷還可經 TRPM8 途徑導致炎癥性疼痛及軟骨細胞骨關節炎相關指標升高，并引起細胞內活性氧過量產生，加快軟骨細胞受損，引起膝骨關節炎[37]。
盤坐習慣會導致關節的極度屈曲引起關節囊緊張和骨內壓增高，關節周圍動靜脈流動受阻，軟骨內營養供給障礙；同時，盤坐后站起會導致缺血-再灌注損傷，這一過程中會產生大量的活性氧，也會損傷關節組織，使軟骨細胞退化并死亡，進而導致軟骨退行性病變并引發膝骨關節炎[38]。本研究發現飲酒是膝骨關節炎的危險因素，但榮杰生等[39]的研究結論與我們的不一致。目前有關飲酒和膝骨關節炎之間的機制研究較少，兩者之間的關聯性尚有待進一步研究。
本研究尚未發現吸煙習慣與膝骨關節炎的關聯性，與任燕等的 Meta 分析[40]結果一致。但 Jarvholm 等[41]研究發現吸煙會誘發膝骨關節炎，而陳頌春等的 Meta 分析[42]結果則顯示吸煙是膝骨關節炎的保護因素。造成矛盾結論可能是因為吸煙與其他危險因素之間存在復雜的交互作用，例如 BMI、居住環境、運動鍛煉等，同時還可能存在選擇偏倚，由于多數膝骨關節炎的研究人群來源于醫院，而醫院內人群具有吸煙史的可能較多。根據氧化應激學說及線粒體功能障礙學說[43]，吸煙會在體內產生大量活性自由基，這些自由基會促進人體內過氧化氫的生成，進而改變人體氧化應激水平，引發氧化應激損傷，誘使軟骨細胞基因組不穩定，加速了軟骨細胞的衰老，從而導致膝骨關節炎的發生[44]。
本研究的局限性：① 本研究選取單中心區域性研究，只納入了 13 個地區；② 部分因素相關文獻數量較少，樣本量較小，影響結論的可靠性；③ 受納入研究設計所限，選擇性和信息偏倚無法避免；④ 各危險因素及與其他因素之間存在復雜的交互關系，影響結論的準確性。
綜上所述，控制和減輕體重、防止膝關節外傷、注意關節保暖、控制飲酒、改善潮濕和寒冷的居住環境、適當減少重體力勞動、減少關節負重、改掉盤坐習慣等措施可能可預防膝骨關節炎的發生。
