引用本文： 任丹鳳, 閆濤濤, 劉錦鋒, 楊楠, 朱麗, 楊瑗, 陳天艷, 趙英仁, 何英利. 慢性乙型肝炎病毒感染者肝臟彈性長期動態演變的觀察. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(7): 766-771. doi: 10.7507/1672-2531.202102009 復制
為實現世界衛生組織（World Health Organization，WHO）提出的“到 2030 年消除病毒性肝炎作為重大公共衛生威脅”目標，中國將慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染患者抗病毒治療適應癥擴大，并調整醫保政策以提高抗病毒藥物可及性[1]。對存在有肝臟炎癥、肝硬化、肝外表現、高齡并伴有肝癌家族史等高風險患者，抗病毒治療的獲益顯而易見；但對于低風險患者，如病毒載量低、谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）水平在低水平波動或完全正常，抗病毒治療是否帶來獲益、不抗病毒治療是否導致疾病進展仍有較大爭議。本研究通過回顧性評價未達到抗病毒指征的患者肝臟硬度值（liver stiffness measurement，LSM）、病毒學和生化學的長期動態變化，為低風險患者是否需要采用抗病毒治療方案提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 研究對象
篩選 2012 年 9 月至 2018 年 3 月在西安交通大學第一附屬醫院診斷為慢性 HBV 感染、未達到抗病毒標準、有 2 年以上隨訪臨床資料的患者。參照 2010 年版[2]和 2015 年版[3]的中國《慢性乙型肝炎防治指南》，定義未達到抗病毒治療標準者為：① HBeAg 陽性者，HBV DNA<20 000 IU/mL；HBeAg 陰性者，HBV DNA<2 000 IU/mL；② ALT<2 ULN 者（ULN：男 35 U/L，女 25 U/L）；排除合并其他肝炎病毒感染（甲、丙和戊型）或慢性肝病者（酒精性肝病、自身免疫性肝病等）。所有患者隨訪時間大于 2 年。該研究獲得西安交通大學第一附屬醫院倫理委員會批準（審批號：XJTU1AFCRC2018SJ-002）。
1.2 數據收集
在西安交通大學第一附屬醫院電子病歷系統中進行檢索，選擇符合納入及排除標準的患者，收集其一般信息、實驗室檢查（包括血常規、肝功、凝血功能、甲胎蛋白、HBV DNA 及 HBV 標志物）、影像學檢查（包括肝臟 CT 或 B 超）及 LSM 等資料。
1.3 LSM 分級
LSM 測量結果有 5 個等級，分別為 F0、F1、F2、F3、F4。F0 是指無肝纖維化，即 LSM<7.3；F1 是指輕度肝纖維化，即 7.3≤LSM<9.7；F2 是指中度肝纖維化，即 9.7≤LSM<12.4；F3 是指重度肝纖維化，即 12.4≤LSM<17.5；F4 是指肝硬化，即 LSM≥17.5。LSM 分級改善定義為 LSM 下降大于 20% 且末次 LSM 分級低于基線 LSM 分級；LSM 分級不變定義為末次與基線 LSM 處于同一分級；LSM 分級進展定義為 LSM 升高大于 20% 且末次 LSM 分級高于基線 LSM 分級。
1.4 統計分析
應用 SPSS 13.0 軟件進行數據分析。符合正態分布計量資料以均數±標準差（
±SD）表示，非正態分布的計量資料以中位數及四分位數間距（interquartilerange，IQR）表示，組間比較采用 t 檢驗或非參數秩和檢驗；計數資料以構成比（%）表示，組間比較采用 χ2 檢驗。P≤0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 納入患者的流程和結果
篩選西安交通大學第一附屬醫院診斷慢性 HBV 感染患者 43 172 人次，按照入選標準和排除標準，最終納入 220 例未達到抗病毒標準、并有 2 年以上隨訪臨床資料的患者，患者篩選流程見圖 1。根據初次 LSM 分級及隨訪期間 LSM 變化情況，將患者分為 3 組：LSM 分級不變 153 例（69.5%），LSM 分級改善 58 例（26.4%），LSM 分級進展 9 例（4.1%）。
圖1
納入患者的流程圖
納入的 220 例患者中位隨訪時間為 33（IQR 28.0～41.5）月。納入患者的基本特征見表 1。220 例患者中 61.8% 為男性，年齡 39.8±11.8 歲，谷丙轉氨酶、總膽紅素、HBV-DNA 水平在各組間差異無統計學意義（P>0.05），89.5% 患者為 HBeAg 陰性。
表1
納入患者的基線特征
2.2 LSM 分級不變組患者的臨床特點
220 例未達到抗病毒標準的慢性 HBV 感染患者中，153 例（69.5%）患者 LSM 分級無變化。這部分患者 ALT、HBV DNA、HBsAg 除少數存在升高或略微下降外，絕大多數維持在相對穩定狀態（圖 2A-2C）。分級不變組患者基線 LSM 構成 89.5%（137/153）為 F0 級。
圖2
患者的臨床指標變化特點（A-C 分別為 LSM 分級不變組患者 ALT、HBV DNA 及 HBsAg 隨時間變化趨勢；D-F 分別為 LSM 分級改善組患者 ALT、HBV DNA 及 HBsAg 隨時間變化趨勢；G-I 分別為 LSM 分級進展組患者 ALT、HBV DNA 及 HBsAg 隨時間變化趨勢）
2.3 LSM 分級改善組患者臨床特點
納入的 220 例未達到抗病毒標準的慢性 HBV 感染患者中，58 例（26.4%）患者 LSM 分級自發性改善。在跨度 5 年的隨訪時間里，LSM 由基線的（12.8±5.6）kPa 下降到終點的（7.5±2.9）kPa，年下降值 ?0.460 kPa［95%CI（?0.175，?0.098），P<0.001］（圖 3）。與分級不變患者組基線 LSM 構成主要為 F0 這一特征不同，LSM 改善患者組主要構成是 F1～F3 級患者（48/58，82.8%），9 例（15.5%）F4 級患者也表現出下降趨勢。大部分患者 ALT、HBV-DNA 及 HBsAg 隨時間呈下降趨勢（圖 2D-2F）。基線 ALT<1 ULN 的患者 31（53.4%）例，ALT 為 1～2 ULN 的患者 27（46.6%）例；這兩組的首次 LSM 無差別，但隨訪觀察 5 年中，第 12～24 月兩組下降程度一致；在第 24～60 月 ALT 為 1～2 ULN 的患者 LSM 下降與 ALT 正常組患者相比差異有統計學意義（Z=50.303，P=0.019）（圖 4）。
圖3
LSM 分級改善組患者 LSM 隨時間變化趨勢
圖4
ALT<1 ULN 組與 ALT=1～2 ULN 組 LSM 隨時間的變化
2.4 LSM 分級進展組患者臨床特點
納入的 220 例未達到抗病毒標準的慢性 HBV 感染患者中，在跨度 5 年的隨訪時間里，LSM 分級進展患者 9 例，占總體 4.1%。全部患者的基線 LSM 均為 F0～F2；LSM 由基線的（7.1±2.6）kPa 升高到終點的（10.5±2.2）kPa，年升高 0.355 kPa［95%CI（0.004，0.104），P<0.05］（圖 5）。9 例患者相關臨床指標隨時間變化情況如圖 2G-2I 所示，1 例患者 ALT 升高，另 1 例 ALT 從 62.4 U/L 升高到 70 U/L 后又降至 13 U/L，其余 7 例 ALT 均不同程度下降；對于 HBV DNA，僅 1 例患者從 3.15×103 IU/mL 升高到>1.7×108 IU/mL，其余 8 例均呈下降趨勢；2 例患者 HBsAg 定量升高，其余 7 例均下降。
圖5
LSM 分級進展組患者 LSM 隨時間變化趨勢
3 討論
乙型肝炎病毒感染后，病情演變受宿主、環境和病毒影響。慢性 HBV 感染的自然史一般分為 4 期[4-6]，即免疫耐受期、免疫清除期、非活動復制期和再活動期。并非所有慢性 HBV 感染者都會經歷以上 4 期[1]。青少年和成年時期感染 HBV，多無免疫耐受期，直接進入免疫清除期。免疫耐受期為慢性 HBV 感染的初期，該期 HBV 可在體內大量復制但并不引起或僅引起輕微的肝組織損傷[7]，一般持續 10～30 年，甚至更久[8]，目前抗病毒治療對該期患者作用有限[9]，且使用抗病毒藥物可能會導致耐藥率增加，因此，指南不推薦免疫耐受期患者進行抗病毒治療[10]。隨著免疫耐受的打破，HBV 感染進入免疫清除期，該期患者 ALT 水平持續或間歇升高、肝組織出現明顯壞死性炎癥和（或）纖維化，是抗病毒治療的最佳時期，可獲得理想療效[11]。隨后 HBV 感染進入非活動復制期，出現血清 e 抗體陽性，HBV-DNA 檢測不到或低水平，ALT 正常或有輕微的肝臟炎癥壞死及輕度肝纖維化，一般持續 10～20 年，目前多數指南不建議對該期患者進行抗病毒治療[12-15]。大約 5%～15% 非活動期的患者會再次出現 HBV-DNA 升高、ALT 水平波動或持續升高、肝組織學顯示炎癥壞死和肝纖維化，進入再活動期，該部分患者需重新啟動抗病毒治療。縱觀慢性 HBV 感染的自然史，我們發現大部分成年人處于非活動復制期，HBV-DNA 檢測不到或者處于持續低水平復制，ALT 正常或輕微異常，肝臟無顯著的纖維化進展。
美國、歐洲及亞太肝病研究協會指南和我國《慢性乙型肝炎防治指南》[2, 3, 13-15]對于 HBV-DNA 陽性、ALT≥2 ULN 的慢性 HBV 感染者均推薦直接進行抗病毒治療。然而，對于 ALT<2 ULN、HBV-DNA 檢測不到或低水平復制的慢性 HBV 感染者是否需要抗病毒治療推薦意見尚存在爭議，這也是臨床醫生在治療慢性 HBV 感染患者面臨的難點之一。為達到 2030 消除肝炎的計劃，中國最新的 2019 年版《慢性乙型肝炎防治指南》擴大了慢性 HBV 感染患者抗病毒治療的范圍，將該部分患者納入其中，但推薦意見證據等級并不高，且相對缺乏充分的數據支持[1]。
慢性 HBV 感染患者抗病毒治療范圍的擴大，也隨之帶來一些隱患。在藥物安全性層面，指南推薦的一線藥物如恩替卡韋（entecavir，ETV）、富馬酸替諾福韋二吡呋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）和丙酚替諾福韋（tenofovir alafenamide fumarate，TAF）[1, 16-17]，長期使用可能導致不良反應發生。TDF 可引起腎功能損傷[18-20]及骨質疏松[21]；TAF 可導致血脂及血糖異常[22-23]，增加心血管事件發生的風險；ETV 可能會導致乳酸酸中毒[24]且可能與更高的肝癌發生風險有關[25]。此外，非一線抗病毒藥物，如拉米夫定（lamivudine，LAM）、阿德福韋酯（adefovirdipivoxil，ADV）等，在基層醫院仍廣泛使用，擴大抗病毒治療適應癥可能會引起不完全病毒應答[26]、耐藥率增加[27-28]、提高藥物不良反應（腎損害、低磷血癥、周圍神經病等）發生率等。在社會層面，中國每年因慢性 HBV 感染及相關的疾病產生的直接醫療費用高達 9 000 億人民幣，消耗了大量的醫療衛生資源，同時也給社會造成了巨大的經濟負擔，使得國家醫保支付系統面臨巨大壓力[29]。相比于國外肝病協會指南，我國擴大抗病毒治療患者范圍的決策，在不久的將來，可能會影響到中國醫生對抗病毒治療的觀念、中國慢性 HBV 感染患者的結局等。
本研究存在一定的局限性：① 雖然進行了長達 5 年的隨訪觀察，但是相比于慢性 HBV 感染的數十年的漫長自然史而言，隨訪時間仍不夠；② 關于不抗病毒治療的慢性 HBV 感染患者自然史變化，我們隨訪過程中僅采用了對肝臟影響最大的 LSM 作為肝纖維化的評價指標，后續需要觀察長期結局指標如肝硬化、肝癌等的發生率；③ 納入的樣本量偏少，后續可能需要擴大樣本量、進行多中心的研究。
總之，基線 LSM 為 F0 級患者大部分肝纖維化無顯著變化，基線 LSM 為 F1～F3 級患者隨訪期間肝臟纖維化較前有所改善，但是依然有 4.1% 的患者出現肝纖維化進展。因此，對于低風險患者，如 HBV DNA 載量較低、ALT 低水平波動等，需定期隨訪，嚴密監測各項指標，一旦出現 ALT≥2 ULN 或 HBV DNA 水平升高或肝纖維化進展，需及時啟動抗病毒治療。對于有肝臟炎癥、肝硬化、肝外表現等高風險人群應及時且積極抗病毒治療；對于低風險人群需加強篩查及隨訪，權衡利弊后決定是否進行抗病毒治療。
為實現世界衛生組織（World Health Organization，WHO）提出的“到 2030 年消除病毒性肝炎作為重大公共衛生威脅”目標，中國將慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染患者抗病毒治療適應癥擴大，并調整醫保政策以提高抗病毒藥物可及性[1]。對存在有肝臟炎癥、肝硬化、肝外表現、高齡并伴有肝癌家族史等高風險患者，抗病毒治療的獲益顯而易見；但對于低風險患者，如病毒載量低、谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）水平在低水平波動或完全正常，抗病毒治療是否帶來獲益、不抗病毒治療是否導致疾病進展仍有較大爭議。本研究通過回顧性評價未達到抗病毒指征的患者肝臟硬度值（liver stiffness measurement，LSM）、病毒學和生化學的長期動態變化，為低風險患者是否需要采用抗病毒治療方案提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 研究對象
篩選 2012 年 9 月至 2018 年 3 月在西安交通大學第一附屬醫院診斷為慢性 HBV 感染、未達到抗病毒標準、有 2 年以上隨訪臨床資料的患者。參照 2010 年版[2]和 2015 年版[3]的中國《慢性乙型肝炎防治指南》，定義未達到抗病毒治療標準者為：① HBeAg 陽性者，HBV DNA<20 000 IU/mL；HBeAg 陰性者，HBV DNA<2 000 IU/mL；② ALT<2 ULN 者（ULN：男 35 U/L，女 25 U/L）；排除合并其他肝炎病毒感染（甲、丙和戊型）或慢性肝病者（酒精性肝病、自身免疫性肝病等）。所有患者隨訪時間大于 2 年。該研究獲得西安交通大學第一附屬醫院倫理委員會批準（審批號：XJTU1AFCRC2018SJ-002）。
1.2 數據收集
在西安交通大學第一附屬醫院電子病歷系統中進行檢索，選擇符合納入及排除標準的患者，收集其一般信息、實驗室檢查（包括血常規、肝功、凝血功能、甲胎蛋白、HBV DNA 及 HBV 標志物）、影像學檢查（包括肝臟 CT 或 B 超）及 LSM 等資料。
1.3 LSM 分級
LSM 測量結果有 5 個等級，分別為 F0、F1、F2、F3、F4。F0 是指無肝纖維化，即 LSM<7.3；F1 是指輕度肝纖維化，即 7.3≤LSM<9.7；F2 是指中度肝纖維化，即 9.7≤LSM<12.4；F3 是指重度肝纖維化，即 12.4≤LSM<17.5；F4 是指肝硬化，即 LSM≥17.5。LSM 分級改善定義為 LSM 下降大于 20% 且末次 LSM 分級低于基線 LSM 分級；LSM 分級不變定義為末次與基線 LSM 處于同一分級；LSM 分級進展定義為 LSM 升高大于 20% 且末次 LSM 分級高于基線 LSM 分級。
1.4 統計分析
應用 SPSS 13.0 軟件進行數據分析。符合正態分布計量資料以均數±標準差（±SD）表示，非正態分布的計量資料以中位數及四分位數間距（interquartilerange，IQR）表示，組間比較采用 t 檢驗或非參數秩和檢驗；計數資料以構成比（%）表示，組間比較采用 χ2 檢驗。P≤0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 納入患者的流程和結果
篩選西安交通大學第一附屬醫院診斷慢性 HBV 感染患者 43 172 人次，按照入選標準和排除標準，最終納入 220 例未達到抗病毒標準、并有 2 年以上隨訪臨床資料的患者，患者篩選流程見圖 1。根據初次 LSM 分級及隨訪期間 LSM 變化情況，將患者分為 3 組：LSM 分級不變 153 例（69.5%），LSM 分級改善 58 例（26.4%），LSM 分級進展 9 例（4.1%）。
圖1
納入患者的流程圖
納入的 220 例患者中位隨訪時間為 33（IQR 28.0～41.5）月。納入患者的基本特征見表 1。220 例患者中 61.8% 為男性，年齡 39.8±11.8 歲，谷丙轉氨酶、總膽紅素、HBV-DNA 水平在各組間差異無統計學意義（P>0.05），89.5% 患者為 HBeAg 陰性。
表1
納入患者的基線特征
2.2 LSM 分級不變組患者的臨床特點
220 例未達到抗病毒標準的慢性 HBV 感染患者中，153 例（69.5%）患者 LSM 分級無變化。這部分患者 ALT、HBV DNA、HBsAg 除少數存在升高或略微下降外，絕大多數維持在相對穩定狀態（圖 2A-2C）。分級不變組患者基線 LSM 構成 89.5%（137/153）為 F0 級。
圖2
患者的臨床指標變化特點（A-C 分別為 LSM 分級不變組患者 ALT、HBV DNA 及 HBsAg 隨時間變化趨勢；D-F 分別為 LSM 分級改善組患者 ALT、HBV DNA 及 HBsAg 隨時間變化趨勢；G-I 分別為 LSM 分級進展組患者 ALT、HBV DNA 及 HBsAg 隨時間變化趨勢）
2.3 LSM 分級改善組患者臨床特點
納入的 220 例未達到抗病毒標準的慢性 HBV 感染患者中，58 例（26.4%）患者 LSM 分級自發性改善。在跨度 5 年的隨訪時間里，LSM 由基線的（12.8±5.6）kPa 下降到終點的（7.5±2.9）kPa，年下降值 ?0.460 kPa［95%CI（?0.175，?0.098），P<0.001］（圖 3）。與分級不變患者組基線 LSM 構成主要為 F0 這一特征不同，LSM 改善患者組主要構成是 F1～F3 級患者（48/58，82.8%），9 例（15.5%）F4 級患者也表現出下降趨勢。大部分患者 ALT、HBV-DNA 及 HBsAg 隨時間呈下降趨勢（圖 2D-2F）。基線 ALT<1 ULN 的患者 31（53.4%）例，ALT 為 1～2 ULN 的患者 27（46.6%）例；這兩組的首次 LSM 無差別，但隨訪觀察 5 年中，第 12～24 月兩組下降程度一致；在第 24～60 月 ALT 為 1～2 ULN 的患者 LSM 下降與 ALT 正常組患者相比差異有統計學意義（Z=50.303，P=0.019）（圖 4）。
圖3
LSM 分級改善組患者 LSM 隨時間變化趨勢
圖4
ALT<1 ULN 組與 ALT=1～2 ULN 組 LSM 隨時間的變化
2.4 LSM 分級進展組患者臨床特點
納入的 220 例未達到抗病毒標準的慢性 HBV 感染患者中，在跨度 5 年的隨訪時間里，LSM 分級進展患者 9 例，占總體 4.1%。全部患者的基線 LSM 均為 F0～F2；LSM 由基線的（7.1±2.6）kPa 升高到終點的（10.5±2.2）kPa，年升高 0.355 kPa［95%CI（0.004，0.104），P<0.05］（圖 5）。9 例患者相關臨床指標隨時間變化情況如圖 2G-2I 所示，1 例患者 ALT 升高，另 1 例 ALT 從 62.4 U/L 升高到 70 U/L 后又降至 13 U/L，其余 7 例 ALT 均不同程度下降；對于 HBV DNA，僅 1 例患者從 3.15×103 IU/mL 升高到>1.7×108 IU/mL，其余 8 例均呈下降趨勢；2 例患者 HBsAg 定量升高，其余 7 例均下降。
圖5
LSM 分級進展組患者 LSM 隨時間變化趨勢
3 討論
乙型肝炎病毒感染后，病情演變受宿主、環境和病毒影響。慢性 HBV 感染的自然史一般分為 4 期[4-6]，即免疫耐受期、免疫清除期、非活動復制期和再活動期。并非所有慢性 HBV 感染者都會經歷以上 4 期[1]。青少年和成年時期感染 HBV，多無免疫耐受期，直接進入免疫清除期。免疫耐受期為慢性 HBV 感染的初期，該期 HBV 可在體內大量復制但并不引起或僅引起輕微的肝組織損傷[7]，一般持續 10～30 年，甚至更久[8]，目前抗病毒治療對該期患者作用有限[9]，且使用抗病毒藥物可能會導致耐藥率增加，因此，指南不推薦免疫耐受期患者進行抗病毒治療[10]。隨著免疫耐受的打破，HBV 感染進入免疫清除期，該期患者 ALT 水平持續或間歇升高、肝組織出現明顯壞死性炎癥和（或）纖維化，是抗病毒治療的最佳時期，可獲得理想療效[11]。隨后 HBV 感染進入非活動復制期，出現血清 e 抗體陽性，HBV-DNA 檢測不到或低水平，ALT 正常或有輕微的肝臟炎癥壞死及輕度肝纖維化，一般持續 10～20 年，目前多數指南不建議對該期患者進行抗病毒治療[12-15]。大約 5%～15% 非活動期的患者會再次出現 HBV-DNA 升高、ALT 水平波動或持續升高、肝組織學顯示炎癥壞死和肝纖維化，進入再活動期，該部分患者需重新啟動抗病毒治療。縱觀慢性 HBV 感染的自然史，我們發現大部分成年人處于非活動復制期，HBV-DNA 檢測不到或者處于持續低水平復制，ALT 正常或輕微異常，肝臟無顯著的纖維化進展。
美國、歐洲及亞太肝病研究協會指南和我國《慢性乙型肝炎防治指南》[2, 3, 13-15]對于 HBV-DNA 陽性、ALT≥2 ULN 的慢性 HBV 感染者均推薦直接進行抗病毒治療。然而，對于 ALT<2 ULN、HBV-DNA 檢測不到或低水平復制的慢性 HBV 感染者是否需要抗病毒治療推薦意見尚存在爭議，這也是臨床醫生在治療慢性 HBV 感染患者面臨的難點之一。為達到 2030 消除肝炎的計劃，中國最新的 2019 年版《慢性乙型肝炎防治指南》擴大了慢性 HBV 感染患者抗病毒治療的范圍，將該部分患者納入其中，但推薦意見證據等級并不高，且相對缺乏充分的數據支持[1]。
慢性 HBV 感染患者抗病毒治療范圍的擴大，也隨之帶來一些隱患。在藥物安全性層面，指南推薦的一線藥物如恩替卡韋（entecavir，ETV）、富馬酸替諾福韋二吡呋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）和丙酚替諾福韋（tenofovir alafenamide fumarate，TAF）[1, 16-17]，長期使用可能導致不良反應發生。TDF 可引起腎功能損傷[18-20]及骨質疏松[21]；TAF 可導致血脂及血糖異常[22-23]，增加心血管事件發生的風險；ETV 可能會導致乳酸酸中毒[24]且可能與更高的肝癌發生風險有關[25]。此外，非一線抗病毒藥物，如拉米夫定（lamivudine，LAM）、阿德福韋酯（adefovirdipivoxil，ADV）等，在基層醫院仍廣泛使用，擴大抗病毒治療適應癥可能會引起不完全病毒應答[26]、耐藥率增加[27-28]、提高藥物不良反應（腎損害、低磷血癥、周圍神經病等）發生率等。在社會層面，中國每年因慢性 HBV 感染及相關的疾病產生的直接醫療費用高達 9 000 億人民幣，消耗了大量的醫療衛生資源，同時也給社會造成了巨大的經濟負擔，使得國家醫保支付系統面臨巨大壓力[29]。相比于國外肝病協會指南，我國擴大抗病毒治療患者范圍的決策，在不久的將來，可能會影響到中國醫生對抗病毒治療的觀念、中國慢性 HBV 感染患者的結局等。
本研究存在一定的局限性：① 雖然進行了長達 5 年的隨訪觀察，但是相比于慢性 HBV 感染的數十年的漫長自然史而言，隨訪時間仍不夠；② 關于不抗病毒治療的慢性 HBV 感染患者自然史變化，我們隨訪過程中僅采用了對肝臟影響最大的 LSM 作為肝纖維化的評價指標，后續需要觀察長期結局指標如肝硬化、肝癌等的發生率；③ 納入的樣本量偏少，后續可能需要擴大樣本量、進行多中心的研究。
總之，基線 LSM 為 F0 級患者大部分肝纖維化無顯著變化，基線 LSM 為 F1～F3 級患者隨訪期間肝臟纖維化較前有所改善，但是依然有 4.1% 的患者出現肝纖維化進展。因此，對于低風險患者，如 HBV DNA 載量較低、ALT 低水平波動等，需定期隨訪，嚴密監測各項指標，一旦出現 ALT≥2 ULN 或 HBV DNA 水平升高或肝纖維化進展，需及時啟動抗病毒治療。對于有肝臟炎癥、肝硬化、肝外表現等高風險人群應及時且積極抗病毒治療；對于低風險人群需加強篩查及隨訪，權衡利弊后決定是否進行抗病毒治療。
