引用本文： 李嘉裕, 李會娟, 李承龍, 陳夏燕, 張曉方, 武陽豐. 中美歐日藥物臨床注冊試驗類型、設計及完成情況的比較. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(7): 845-850. doi: 10.7507/1672-2531.202102031 復制
臨床研究泛指以人為研究對象，以疾病的診斷、治療、康復、愈后、病因和預防及健康維護為主要研究目的的科學研究工作[1]。高質量的臨床研究證據是進行科學診療決策的重要依據，開展高質量臨床研究是推動生物醫藥技術和醫療水平發展、保障人民群眾根本利益的重要舉措，而高質量的臨床研究需要在設計、實施和報告3個環節中符合相關法律法規要求[2]。良好的研究設計是高質量臨床研究的前提，研究者需要針對研究問題的可研性、科學價值和風險進行充分論證，明確研究目的，選擇合適的研究設計類型；在實施階段，需要建立完善的質量管理體系來保證受試者的權益得到保護，確保產生的數據真實、準確和可追溯；在研究結束后，研究者應公開研究結果讓臨床試驗的研究價值得以實現[3-7]。隨著 2017 年中國以成員國的身份加入國際人用藥品注冊技術協調會（The International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）[8]，我國藥物臨床試驗在各方面開始逐步與國際最高質量標準接軌。美國、歐盟和日本作為 ICH 的先發國家，在試驗設計、執行、結果公開等方面都發展較為規范。了解其藥物臨床試驗相關特征及開展情況可以幫助中國研究者更好地開展高質量的藥物臨床試驗。
ClinicalTrials.gov 網站（以下簡稱“CTG”）是全球最大、影響范圍最廣的臨床試驗注冊網站，全球有來自于 219 個國家共 360 497 項臨床研究在該網站進行注冊，且注冊信息涉及整個臨床試驗的設計、實施、監督和管理[9-11]。因此，本研究利用該網站公開發布的信息探討分析中國與美國、歐盟及日本開展藥物臨床試驗的類型、設計和完成情況。
1 資料與方法
1.1 資料來源
本研究從 CTG 網站注冊且同時符合以下2項要求的臨床試驗中隨機抽取約 1%（600 項研究）作為研究對象：① 2009 年 1 月 1 日至 2014 年 12 月 31 日在 CTG 平臺上登記；② 登記信息中的“研究完成時間”不晚于 2014 年 12 月 31 日。進一步從中剔除回顧性注冊試驗、重復注冊試驗、非藥物干預臨床試驗及申辦方所在國不是中美歐日的試驗，最終納入 190 個在招募前完成注冊的臨床試驗。對所選出的藥物臨床試驗通過檢索 CTG、MEDLINE 等公開文獻數據庫及聯系申辦者等手段隨訪至 2019 年 12 月 31 日，了解每一個試驗的主要研究結果發表情況。
1.2 CTG 信息提取
首先，對選定的臨床試驗在 CTG 網站提取以下信息：申辦方所在國家、臨床試驗申辦方資質、研究領域、研究目的、研究結果在 CTG 上公開情況、信息更新次數、試驗設計特點（分期、設計類型、盲法及隨機化設置、是否多中心等）。
1.3 隨訪方法
通過以下3種方式了解每個研究的完成情況：① 查看 CTG 上的“recruitment status”字段，當“recruitment status”為“研究已完成”、“研究終止”或“研究撤回”時，表明試驗已結束。② 查看研究是否上傳其研究結果于 CTG 結果數據庫中。③ 追蹤研究公開發表的主要研究結果。先查看 CTG 登記系統中的“publication”字段，以確定研究者是否提供了試驗主要結果文章的引文。未提供引文，則使用干預措施、MeSH 術語和主要研究者等信息在 MEDLINE、EMbase 和 The Cochrane Library 數據庫進行檢索；若上述方法均未檢索到試驗主要結果文章，則與 CTG 中提供的研究聯系人進行郵件聯系，以確定該試驗是否已經發表主要結果文章。若 1 周內未回復電子郵件，立即發送第二封電子郵件。若第二封郵件發出后一周仍未收到回復，則不再另外發送郵件。如果未搜索到任何出版物且始終未收到電子郵件回復，則認為該試驗的主要結果尚未公開發表。
1.4 研究指標定義
本研究“試驗已完成”定義為：試驗已結束，主要研究結果已經同行評議雜志公開發表（或在 CTG 公開）且實際完成隨訪的樣本量達到預先設定的樣本量的 80% 或以上。否則，定義為“未完成試驗”。對于無法判斷其是否結束或樣本量是否達到預期 80% 的試驗定義為“完成情況不明”。是否達到預先設定的樣本量的 80% 則可根據已發表的同行評議文章或 CTG 報告的實際隨訪人數進行判斷。
本研究定義的試驗分期和盲法類型是根據 CTG 中的相應字段進行分類：CTG 對于試驗分期主要有 8 個分類（0 期、Ⅰ 期、Ⅰ/Ⅱ 期、Ⅱ 期、Ⅱ/Ⅲ 期、Ⅲ 期、Ⅳ 期以及 N/A）。而在本研究，0 期和 Ⅰ 期試驗合并為 Ⅰ 期；Ⅰ/Ⅱ 期和 Ⅱ 期試驗合并為 Ⅱ 期；Ⅱ/Ⅲ 期和 Ⅲ 期試驗合并為 Ⅲ 期；對于分期為 N/A 的試驗，由2位調查員根據其在 CTG 上的相關信息重新定義具體分期，出現不一致，由第3位調查員進行判定。
在盲法類型方面，本研究根據 CTG 中的 5 個分類（開放性、單盲、雙盲、三盲、四盲）重新定義為開放性、單盲、雙盲（包含雙盲、三盲和四盲的試驗）。
1.5 統計分析
使用 REDCap 進行數據管理，使用 SAS 9.4 軟件進行統計分析，針對分類變量，采取頻數（構成比）進行統計描述，使用 Pearson 檢驗進行頻數分布的組間比較，如果理論頻數小于 5，則改用 Fisher 精確檢驗；針對連續變量，根據總體分布分別采取均數±標準差或者中位數（四分位數）進行統計描述，當符合正態分布時，使用 t 檢驗和 F 檢驗進行兩組或多組間差異的比較；不符合正態分布時，使用非參數的 Wilcoxon 和 Kruskal-Wallis 秩和檢驗進行兩組或多組間的差異比較。檢驗水準設定為 α=0.05（雙側）。
2 結果
2.1 納入藥物臨床試驗的基本情況
2009 年至 2014 年 CTG 登記且完成的干預試驗共 56 871 項。我們從中隨機抽取了 1%（600 項研究）對注冊信息進行人工審核。剔除 119 項回顧性登記、233 項非藥物干預、51 項申辦方非中美歐日和 7 項錯誤登記的干預試驗，最終納入 190 項藥物臨床注冊試驗。納入藥物臨床試驗的基本情況見表 1。190 項藥物臨床試驗中，申辦方所在國為美國的占比最大（50.5%）。研究領域排名前 3 位分別是內分泌/代謝（18.9%）、腫瘤（15.3%）和神經系統（13.7%）。藥物臨床試驗的目的大多（77.9%）是為了評價藥物對疾病的治療效果。
表1
納入藥物臨床試驗的基本特征
2.2 中美歐日藥物臨床試驗完成情況及成果公開發表情況的比較
截至 2019 年 12 月 31 日，在 190 項藥物臨床試驗中，71.1% 已完成，69.5% 已公開研究結果。國家間藥物臨床試驗研究完成和結果公開情況差異具有統計學意義（表 2）。在研究完成情況方面，日本完成率最高（94.1%），中國完成率最低（50.0%）；美國分別有 8.3% 的研究撤回和 15.6% 的研究終止，歐盟有 10.8% 的研究終止。研究結果的公開渠道主要是經同行評議期刊公開發表（64.4%），其次是在 CTG 網站公開（32.6%），僅有少量（3.2%）通過其他渠道公開。藥物臨床試驗研究結果公開的比例同樣是日本公開比例最高（88.2%），其次是美國（72.9%）和歐洲（67.7%），中國最低（25.0%）。在已完成的 135 項藥物臨床試驗中，研究結果的公開比例為 77.0%。同樣，日本公開比例最高（87.5%）。中國已完成的 6 項藥物臨床試驗均未公開研究結果。
表2
中美歐日藥物臨床試驗的申辦方、完成情況及成果公開發表情況比較
2.3 中美歐日藥物臨床試驗申辦方類型和 CTG 信息更新情況的比較
企業作為藥物臨床試驗申辦方的占比以日本最高（94.1%），其次是歐洲和美國，中國占比最低（33.3%）。CTG 上登記信息的更新次數，不同國家間差異具有統計學意義（表 2）。
2.4 中美歐日藥物臨床試驗類型及設計要素的比較
中美歐日在 CTG 登記的藥物臨床試驗在試驗分期方面的差異具有統計學意義（表 3）。中日兩國 Ⅰ 期臨床試驗占比較小，而美歐 Ⅰ 期和 Ⅱ 期臨床試驗占比很高，均超過全部登記臨床試驗的 50%，其中美國為 71.9%，歐盟為 61.6%。在試驗設計類型方面，多中心試驗占比日本最高（70.6%），中國最低（33.3%）；設立數據安全監察委員會的比例中國最高（58.3%），日本最低（11.8%）。中美歐日最常用的試驗設計類型是平行分配，其次是單組分配和交叉分配，且 72.1% 的試驗均使用了隨機分配；美國在試驗中使用雙盲的占比最高（46.9%），而中國、歐盟和日本更傾向開展開放性試驗。
表3
中美歐日藥物臨床試驗的設計特征比較
3 討論
本研究采用隨機抽樣方法，從 2009 年至 2014 年在 CTG 登記的臨床試驗中抽取 1%（600 個）的臨床試驗，選擇中美歐日 4 個國家、涉及藥物干預的 190 項臨床試驗進行分析，比較不同國家藥物臨床試驗的類型、設計特點、項目完成情況和信息公開情況等。本研究結果發現，中國和日本在 CTG 登記的藥物臨床試驗均較少，分別僅占該網站登記全部藥物臨床試驗的 6.32% 和 8.95%；美國和歐洲登記數量較大，分別占 50.5% 和 34.2%。美國和歐洲的試驗主要是 Ⅰ/Ⅱ 期臨床試驗，日本主要是 Ⅲ 期臨床試驗，而中國 Ⅰ/Ⅱ 期、Ⅲ 期和 Ⅳ 期約各占 1/3。從研究設計層面看，本研究納入的大部分是非多中心、開放性的隨機對照試驗。目前認為科學的隨機對照設計應盡可能地使用受試者和研究者盲法以減少選擇性和測量偏倚。但本研究納入的對照試驗中，中國僅有 25% 的試驗使用盲法，而美歐日使用盲法的試驗均超過 70%；在項目完成情況方面，日本完成率最高（94.1%），中國完成率最低（50%）；本研究納入的試驗結果公開率為 69%。無論是發表同行評議文章還是公開在 CTG 結果數據庫中，日本的結果公開率都是最高，其次為美國和歐盟，中國的結果公開率最低。
以上結果表明 ，CTG 上登記的臨床試驗在不同國家之間存在較大的差異。造成這些差異的原因可能是多方面的。首先，CTG 是美國 FDA 和 NIH 建設的，語言采用英文。這對于非美國和非英語國家的申辦方或研究者來說都會存在一定困難。比如，中國的臨床試驗可能有更多的數量在可以接受本國語言的臨床試驗注冊網站上登記[12]；歐洲和日本也存在類似情況[13, 14]。第二，在 CTG 登記的臨床試驗中，美歐 Ⅰ/Ⅱ 期臨床試驗的占比明顯高于中國和日本。特別是中國，在 12 項藥物臨床試驗中僅有 1 項 Ⅰ 期臨床試驗。一方面可能與中日兩國均屬非英語國家有關，另一方面可能與在中國由企業發起的新藥研發相對較少有關。中國在 CTG 登記的藥物臨床試驗多為 Ⅲ 期臨床試驗或研究者發起的臨床研究，這一點從臨床試驗的申辦方占比也可以看出來。中國由高校/政府機構作為申辦方的臨床試驗占比高達 67%，美國 39%，歐盟 18.5%，日本 0%。第三，在所有臨床試驗中，采取隨機雙盲對照設計的試驗占比美國最高46.9%，中國最低8.33%。間接說明美國遵循相關法規要求嚴格設計和實施了藥物臨床試驗。第四，無論是 CTG 上公開研究結果還是在同行評議期刊公開發表研究結果，均是日本占比最高，中國占比最低。日本占比高于美歐的原因可能與日本登記的研究以 Ⅲ 期臨床試驗為主且日本的試驗完成率最高有關。中國的藥物臨床試驗公開結果比例最低可能既與完成率低有關，也與研究分析和報告能力較低及遵循 CTG 相關要求的依從性不高有關。
在研究結果公開方面，2013 版《赫爾辛基宣言》[15]強調研究者有責任公開受試者參與的人體試驗的研究結果，并對其報告的完整性和準確性負責。無論研究結果是陰性還是陽性，試驗結果都應該公開。公開研究結果一方面能減少報告偏倚，使得各種醫學研究決策更為充分合理，例如藥品風險效益分析、公共衛生健康政策制訂等。另一方面還能優化臨床研究資源，避免不必要的重復研究，并可將先前得到的研究信息用于當下的科學問題探索和臨床試驗設計優化[16, 17]。然而本研究顯示，納入試驗結果公開率只有 69%。其中，在已完成的試驗中 77% 公開報告了研究結果；而在未完成、終止或撤回的試驗中，僅 51% 公開報告了試驗結果。對于整個人類和科學共同體來說，了解這些未完成、終止或撤回的試驗不能順利完成試驗的原因及相關數據是十分重要的。
本研究存在一定的局限性：① 本研究僅納入了在 CTG 網站注冊的干預試驗，未納入注冊于其他平臺的干預試驗。由于符合國際醫學雜志編輯委員會（International Committee of Medical Journal Editors，ICMJE）[18]論文發表相關規定的臨床試驗登記平臺[19-23]有很多，各國政府部門對新藥臨床試驗公開登記政策也不相同，故各國開展藥物臨床試驗在該網站登記的數量和占比不一定真實反映美國以外其他國家的真實情況。但是，由于 FDA 和 NIH 的巨大影響力，加之 CTG 在國際上是最早建立的臨床試驗登記平臺[24]，CTG 上登記的臨床試驗不僅包含了美國全部的臨床試驗，也很大程度上囊括了世界各國水平最高的臨床試驗，特別是那些希望進入美國市場的藥物相關的臨床試驗。從這個角度來看，本文的研究結果仍有重要的參考意義。中國在 CTG 上登記的臨床試驗更多是學術機構為申辦方，出于研究結果在國際學術期刊發表的要求，也更可能代表中國在臨床試驗領域的最好水平。因此，本文反映出來的差距對于中國臨床研究領域的研究者找出自身不足和明確追趕方向來說，愈發顯得重要。② 由于人力限制，本研究納入的試驗數量也受到限制。中日兩國的數量偏少，因此本研究中的陰性結果并不能說明真實情況無差別。需要進一步更大樣本的研究加以驗證。③ 為有足夠的隨訪時間來通過檢索公開發表文獻確認被納入試驗的完成情況和結果公開情況，本研究入選的臨床試驗僅限于 2015 年之前登記的藥物臨床試驗。但客觀上不能很好反映近幾年新登記臨床試驗相關情況。但納入這些最新的臨床試驗的話，又會帶來隨訪時間不夠，不能真實反映臨床試驗完成情況和結果公開情況的問題。2015 年是中國啟動藥監改革的重要標志性年份[25]。之后，新藥研發在中國開始迅速增加。有理由相信，經過 5 年的改革，中國的藥物臨床試驗已經有了長足的進步。具體的變化情況仍有待今后進一步的跟蹤研究。
綜上所述，我國在 CTG 登記的藥物臨床試驗數量較少，多為上市后研究，由企業發起的較少，試驗設計較少采用盲法，CTG 信息更新少，研究結果公開報告比例低。在注重新藥研發的同時，也應注重改進臨床試驗設計和規范化管理。
臨床研究泛指以人為研究對象，以疾病的診斷、治療、康復、愈后、病因和預防及健康維護為主要研究目的的科學研究工作[1]。高質量的臨床研究證據是進行科學診療決策的重要依據，開展高質量臨床研究是推動生物醫藥技術和醫療水平發展、保障人民群眾根本利益的重要舉措，而高質量的臨床研究需要在設計、實施和報告3個環節中符合相關法律法規要求[2]。良好的研究設計是高質量臨床研究的前提，研究者需要針對研究問題的可研性、科學價值和風險進行充分論證，明確研究目的，選擇合適的研究設計類型；在實施階段，需要建立完善的質量管理體系來保證受試者的權益得到保護，確保產生的數據真實、準確和可追溯；在研究結束后，研究者應公開研究結果讓臨床試驗的研究價值得以實現[3-7]。隨著 2017 年中國以成員國的身份加入國際人用藥品注冊技術協調會（The International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）[8]，我國藥物臨床試驗在各方面開始逐步與國際最高質量標準接軌。美國、歐盟和日本作為 ICH 的先發國家，在試驗設計、執行、結果公開等方面都發展較為規范。了解其藥物臨床試驗相關特征及開展情況可以幫助中國研究者更好地開展高質量的藥物臨床試驗。
ClinicalTrials.gov 網站（以下簡稱“CTG”）是全球最大、影響范圍最廣的臨床試驗注冊網站，全球有來自于 219 個國家共 360 497 項臨床研究在該網站進行注冊，且注冊信息涉及整個臨床試驗的設計、實施、監督和管理[9-11]。因此，本研究利用該網站公開發布的信息探討分析中國與美國、歐盟及日本開展藥物臨床試驗的類型、設計和完成情況。
1 資料與方法
1.1 資料來源
本研究從 CTG 網站注冊且同時符合以下2項要求的臨床試驗中隨機抽取約 1%（600 項研究）作為研究對象：① 2009 年 1 月 1 日至 2014 年 12 月 31 日在 CTG 平臺上登記；② 登記信息中的“研究完成時間”不晚于 2014 年 12 月 31 日。進一步從中剔除回顧性注冊試驗、重復注冊試驗、非藥物干預臨床試驗及申辦方所在國不是中美歐日的試驗，最終納入 190 個在招募前完成注冊的臨床試驗。對所選出的藥物臨床試驗通過檢索 CTG、MEDLINE 等公開文獻數據庫及聯系申辦者等手段隨訪至 2019 年 12 月 31 日，了解每一個試驗的主要研究結果發表情況。
1.2 CTG 信息提取
首先，對選定的臨床試驗在 CTG 網站提取以下信息：申辦方所在國家、臨床試驗申辦方資質、研究領域、研究目的、研究結果在 CTG 上公開情況、信息更新次數、試驗設計特點（分期、設計類型、盲法及隨機化設置、是否多中心等）。
1.3 隨訪方法
通過以下3種方式了解每個研究的完成情況：① 查看 CTG 上的“recruitment status”字段，當“recruitment status”為“研究已完成”、“研究終止”或“研究撤回”時，表明試驗已結束。② 查看研究是否上傳其研究結果于 CTG 結果數據庫中。③ 追蹤研究公開發表的主要研究結果。先查看 CTG 登記系統中的“publication”字段，以確定研究者是否提供了試驗主要結果文章的引文。未提供引文，則使用干預措施、MeSH 術語和主要研究者等信息在 MEDLINE、EMbase 和 The Cochrane Library 數據庫進行檢索；若上述方法均未檢索到試驗主要結果文章，則與 CTG 中提供的研究聯系人進行郵件聯系，以確定該試驗是否已經發表主要結果文章。若 1 周內未回復電子郵件，立即發送第二封電子郵件。若第二封郵件發出后一周仍未收到回復，則不再另外發送郵件。如果未搜索到任何出版物且始終未收到電子郵件回復，則認為該試驗的主要結果尚未公開發表。
1.4 研究指標定義
本研究“試驗已完成”定義為：試驗已結束，主要研究結果已經同行評議雜志公開發表（或在 CTG 公開）且實際完成隨訪的樣本量達到預先設定的樣本量的 80% 或以上。否則，定義為“未完成試驗”。對于無法判斷其是否結束或樣本量是否達到預期 80% 的試驗定義為“完成情況不明”。是否達到預先設定的樣本量的 80% 則可根據已發表的同行評議文章或 CTG 報告的實際隨訪人數進行判斷。
本研究定義的試驗分期和盲法類型是根據 CTG 中的相應字段進行分類：CTG 對于試驗分期主要有 8 個分類（0 期、Ⅰ 期、Ⅰ/Ⅱ 期、Ⅱ 期、Ⅱ/Ⅲ 期、Ⅲ 期、Ⅳ 期以及 N/A）。而在本研究，0 期和 Ⅰ 期試驗合并為 Ⅰ 期；Ⅰ/Ⅱ 期和 Ⅱ 期試驗合并為 Ⅱ 期；Ⅱ/Ⅲ 期和 Ⅲ 期試驗合并為 Ⅲ 期；對于分期為 N/A 的試驗，由2位調查員根據其在 CTG 上的相關信息重新定義具體分期，出現不一致，由第3位調查員進行判定。
在盲法類型方面，本研究根據 CTG 中的 5 個分類（開放性、單盲、雙盲、三盲、四盲）重新定義為開放性、單盲、雙盲（包含雙盲、三盲和四盲的試驗）。
1.5 統計分析
使用 REDCap 進行數據管理，使用 SAS 9.4 軟件進行統計分析，針對分類變量，采取頻數（構成比）進行統計描述，使用 Pearson 檢驗進行頻數分布的組間比較，如果理論頻數小于 5，則改用 Fisher 精確檢驗；針對連續變量，根據總體分布分別采取均數±標準差或者中位數（四分位數）進行統計描述，當符合正態分布時，使用 t 檢驗和 F 檢驗進行兩組或多組間差異的比較；不符合正態分布時，使用非參數的 Wilcoxon 和 Kruskal-Wallis 秩和檢驗進行兩組或多組間的差異比較。檢驗水準設定為 α=0.05（雙側）。
2 結果
2.1 納入藥物臨床試驗的基本情況
2009 年至 2014 年 CTG 登記且完成的干預試驗共 56 871 項。我們從中隨機抽取了 1%（600 項研究）對注冊信息進行人工審核。剔除 119 項回顧性登記、233 項非藥物干預、51 項申辦方非中美歐日和 7 項錯誤登記的干預試驗，最終納入 190 項藥物臨床注冊試驗。納入藥物臨床試驗的基本情況見表 1。190 項藥物臨床試驗中，申辦方所在國為美國的占比最大（50.5%）。研究領域排名前 3 位分別是內分泌/代謝（18.9%）、腫瘤（15.3%）和神經系統（13.7%）。藥物臨床試驗的目的大多（77.9%）是為了評價藥物對疾病的治療效果。
表1
納入藥物臨床試驗的基本特征
2.2 中美歐日藥物臨床試驗完成情況及成果公開發表情況的比較
截至 2019 年 12 月 31 日，在 190 項藥物臨床試驗中，71.1% 已完成，69.5% 已公開研究結果。國家間藥物臨床試驗研究完成和結果公開情況差異具有統計學意義（表 2）。在研究完成情況方面，日本完成率最高（94.1%），中國完成率最低（50.0%）；美國分別有 8.3% 的研究撤回和 15.6% 的研究終止，歐盟有 10.8% 的研究終止。研究結果的公開渠道主要是經同行評議期刊公開發表（64.4%），其次是在 CTG 網站公開（32.6%），僅有少量（3.2%）通過其他渠道公開。藥物臨床試驗研究結果公開的比例同樣是日本公開比例最高（88.2%），其次是美國（72.9%）和歐洲（67.7%），中國最低（25.0%）。在已完成的 135 項藥物臨床試驗中，研究結果的公開比例為 77.0%。同樣，日本公開比例最高（87.5%）。中國已完成的 6 項藥物臨床試驗均未公開研究結果。
表2
中美歐日藥物臨床試驗的申辦方、完成情況及成果公開發表情況比較
2.3 中美歐日藥物臨床試驗申辦方類型和 CTG 信息更新情況的比較
企業作為藥物臨床試驗申辦方的占比以日本最高（94.1%），其次是歐洲和美國，中國占比最低（33.3%）。CTG 上登記信息的更新次數，不同國家間差異具有統計學意義（表 2）。
2.4 中美歐日藥物臨床試驗類型及設計要素的比較
中美歐日在 CTG 登記的藥物臨床試驗在試驗分期方面的差異具有統計學意義（表 3）。中日兩國 Ⅰ 期臨床試驗占比較小，而美歐 Ⅰ 期和 Ⅱ 期臨床試驗占比很高，均超過全部登記臨床試驗的 50%，其中美國為 71.9%，歐盟為 61.6%。在試驗設計類型方面，多中心試驗占比日本最高（70.6%），中國最低（33.3%）；設立數據安全監察委員會的比例中國最高（58.3%），日本最低（11.8%）。中美歐日最常用的試驗設計類型是平行分配，其次是單組分配和交叉分配，且 72.1% 的試驗均使用了隨機分配；美國在試驗中使用雙盲的占比最高（46.9%），而中國、歐盟和日本更傾向開展開放性試驗。
表3
中美歐日藥物臨床試驗的設計特征比較
3 討論
本研究采用隨機抽樣方法，從 2009 年至 2014 年在 CTG 登記的臨床試驗中抽取 1%（600 個）的臨床試驗，選擇中美歐日 4 個國家、涉及藥物干預的 190 項臨床試驗進行分析，比較不同國家藥物臨床試驗的類型、設計特點、項目完成情況和信息公開情況等。本研究結果發現，中國和日本在 CTG 登記的藥物臨床試驗均較少，分別僅占該網站登記全部藥物臨床試驗的 6.32% 和 8.95%；美國和歐洲登記數量較大，分別占 50.5% 和 34.2%。美國和歐洲的試驗主要是 Ⅰ/Ⅱ 期臨床試驗，日本主要是 Ⅲ 期臨床試驗，而中國 Ⅰ/Ⅱ 期、Ⅲ 期和 Ⅳ 期約各占 1/3。從研究設計層面看，本研究納入的大部分是非多中心、開放性的隨機對照試驗。目前認為科學的隨機對照設計應盡可能地使用受試者和研究者盲法以減少選擇性和測量偏倚。但本研究納入的對照試驗中，中國僅有 25% 的試驗使用盲法，而美歐日使用盲法的試驗均超過 70%；在項目完成情況方面，日本完成率最高（94.1%），中國完成率最低（50%）；本研究納入的試驗結果公開率為 69%。無論是發表同行評議文章還是公開在 CTG 結果數據庫中，日本的結果公開率都是最高，其次為美國和歐盟，中國的結果公開率最低。
以上結果表明 ，CTG 上登記的臨床試驗在不同國家之間存在較大的差異。造成這些差異的原因可能是多方面的。首先，CTG 是美國 FDA 和 NIH 建設的，語言采用英文。這對于非美國和非英語國家的申辦方或研究者來說都會存在一定困難。比如，中國的臨床試驗可能有更多的數量在可以接受本國語言的臨床試驗注冊網站上登記[12]；歐洲和日本也存在類似情況[13, 14]。第二，在 CTG 登記的臨床試驗中，美歐 Ⅰ/Ⅱ 期臨床試驗的占比明顯高于中國和日本。特別是中國，在 12 項藥物臨床試驗中僅有 1 項 Ⅰ 期臨床試驗。一方面可能與中日兩國均屬非英語國家有關，另一方面可能與在中國由企業發起的新藥研發相對較少有關。中國在 CTG 登記的藥物臨床試驗多為 Ⅲ 期臨床試驗或研究者發起的臨床研究，這一點從臨床試驗的申辦方占比也可以看出來。中國由高校/政府機構作為申辦方的臨床試驗占比高達 67%，美國 39%，歐盟 18.5%，日本 0%。第三，在所有臨床試驗中，采取隨機雙盲對照設計的試驗占比美國最高46.9%，中國最低8.33%。間接說明美國遵循相關法規要求嚴格設計和實施了藥物臨床試驗。第四，無論是 CTG 上公開研究結果還是在同行評議期刊公開發表研究結果，均是日本占比最高，中國占比最低。日本占比高于美歐的原因可能與日本登記的研究以 Ⅲ 期臨床試驗為主且日本的試驗完成率最高有關。中國的藥物臨床試驗公開結果比例最低可能既與完成率低有關，也與研究分析和報告能力較低及遵循 CTG 相關要求的依從性不高有關。
在研究結果公開方面，2013 版《赫爾辛基宣言》[15]強調研究者有責任公開受試者參與的人體試驗的研究結果，并對其報告的完整性和準確性負責。無論研究結果是陰性還是陽性，試驗結果都應該公開。公開研究結果一方面能減少報告偏倚，使得各種醫學研究決策更為充分合理，例如藥品風險效益分析、公共衛生健康政策制訂等。另一方面還能優化臨床研究資源，避免不必要的重復研究，并可將先前得到的研究信息用于當下的科學問題探索和臨床試驗設計優化[16, 17]。然而本研究顯示，納入試驗結果公開率只有 69%。其中，在已完成的試驗中 77% 公開報告了研究結果；而在未完成、終止或撤回的試驗中，僅 51% 公開報告了試驗結果。對于整個人類和科學共同體來說，了解這些未完成、終止或撤回的試驗不能順利完成試驗的原因及相關數據是十分重要的。
本研究存在一定的局限性：① 本研究僅納入了在 CTG 網站注冊的干預試驗，未納入注冊于其他平臺的干預試驗。由于符合國際醫學雜志編輯委員會（International Committee of Medical Journal Editors，ICMJE）[18]論文發表相關規定的臨床試驗登記平臺[19-23]有很多，各國政府部門對新藥臨床試驗公開登記政策也不相同，故各國開展藥物臨床試驗在該網站登記的數量和占比不一定真實反映美國以外其他國家的真實情況。但是，由于 FDA 和 NIH 的巨大影響力，加之 CTG 在國際上是最早建立的臨床試驗登記平臺[24]，CTG 上登記的臨床試驗不僅包含了美國全部的臨床試驗，也很大程度上囊括了世界各國水平最高的臨床試驗，特別是那些希望進入美國市場的藥物相關的臨床試驗。從這個角度來看，本文的研究結果仍有重要的參考意義。中國在 CTG 上登記的臨床試驗更多是學術機構為申辦方，出于研究結果在國際學術期刊發表的要求，也更可能代表中國在臨床試驗領域的最好水平。因此，本文反映出來的差距對于中國臨床研究領域的研究者找出自身不足和明確追趕方向來說，愈發顯得重要。② 由于人力限制，本研究納入的試驗數量也受到限制。中日兩國的數量偏少，因此本研究中的陰性結果并不能說明真實情況無差別。需要進一步更大樣本的研究加以驗證。③ 為有足夠的隨訪時間來通過檢索公開發表文獻確認被納入試驗的完成情況和結果公開情況，本研究入選的臨床試驗僅限于 2015 年之前登記的藥物臨床試驗。但客觀上不能很好反映近幾年新登記臨床試驗相關情況。但納入這些最新的臨床試驗的話，又會帶來隨訪時間不夠，不能真實反映臨床試驗完成情況和結果公開情況的問題。2015 年是中國啟動藥監改革的重要標志性年份[25]。之后，新藥研發在中國開始迅速增加。有理由相信，經過 5 年的改革，中國的藥物臨床試驗已經有了長足的進步。具體的變化情況仍有待今后進一步的跟蹤研究。
綜上所述，我國在 CTG 登記的藥物臨床試驗數量較少，多為上市后研究，由企業發起的較少，試驗設計較少采用盲法，CTG 信息更新少，研究結果公開報告比例低。在注重新藥研發的同時，也應注重改進臨床試驗設計和規范化管理。
