在全球新型冠狀病毒肺炎疫情的背景下，電子知情同意書應用為臨床試驗的知情同意提供了一種新的方法和思路。它有著便捷、高效等優點，極大提高了臨床試驗的入組效率。目前國內對于這一概念還未提出明確的定義，但國外已有明確概念。已有國家展開了多種試驗、制定了多方面的法規，進一步規范化了電子知情同意書。本文基于國內對于電子知情同意書的現狀，分析電子知情同意書的設計和實施相關環節，總結國內外相關法律法規，提出電子知情同意書的機遇和挑戰及我國實施該技術需要做的相關準備。
引用本文： 董昱, 覃龍, 吳衛平, 唐純志, 龍文杰, 楊忠奇, 凌莉, 陸麗明, 中國藥學會中藥臨床評價專委會, 中國中醫藥物臨床試驗機構聯盟. 電子知情同意書的應用與推廣. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(7): 851-857. doi: 10.7507/1672-2531.202102042 復制
隨著我國新藥研發的大力投入與蓬勃發展，臨床試驗數量成倍增長。2016 年中國加入人用藥品注冊技術要求國際協調會議（international conference on harmonization of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use，ICH）之后，監管部門對臨床試驗的要求參考國際標準，對臨床試驗的每一個環節、每一個數據點都有嚴苛的要求。不同的信息化系統被應用到臨床試驗中，用以提高試驗效率和臨床試驗的質量。但在知情同意方面，仍然以紙質版的知情同意書為主，但這一傳統的知情同意方式難以跟上臨床試驗的發展速度。采用傳統知情同意方式，倫理委員會需要花費大量的時間和精力來完成倫理相關審批；研究者與申辦方需要一個漫長的等待過程以獲得審批；而受試者往往對參與的試驗理解不夠充分、也影響了臨床試驗的進展及結果。故試驗信息快速傳遞至關重要，包括受試者及倫理審批人員對于研究內容、研究特點與研究情況的了解等。如今人工智能的發展方興未艾，為生物醫學的研究做出了巨大的貢獻，為臨床研究的變革帶來希望[1]。電子知情同意書作為智能化臨床設備一個重要的組成部分，能夠減輕試驗成本、提高試驗效率、減少試驗誤差，加快新藥研發進程[2]。
目前，人工智能在臨床醫學中的應用還處于早期階段[3]，國內對電子知情同意領域的認知更是趨于空白。本文將從電子知情同意的產生背景、全球發展概況、設計實現、總結國內外相關法規法案，提出電子知情同意書應用的機遇與挑戰。
1 電子知情同意書概況
1.1 概念
知情同意書在歷史上一直以紙質版的方式呈現。然而隨著數字化進程，越來越多的人群開始涉及電子版的知情同意過程。隨著臨床研究的日益復雜，知情同意書變得更加復雜冗長，而電子知情同意書提供了一系列電子組件（包括音頻、視頻、圖片）與受試者偏好相結合的互動，是一種能夠潛在解決這些問題的臨床技術[4,5]。
美國食品藥品監督管理局（food and drug administration，FDA）2016 年 12 月頒布的《電子知情同意書使用》指南中指出，電子知情同意是指使用多種電子媒介，如文本、圖像、音頻、視頻、網站、生物識別技術和讀卡器等電子系統和程序來傳達研究相關信息并獲取和記錄知情同意，為臨床試驗提供交互式服務的技術[6]。該指南對于建立電子知情程序過程中知情信息的呈現、參與者間互動、傳遞信息步驟、電子簽名提供了一定的理論依據，使研究者更好地把握電子知情同意的特征，擴大電子知情同意的應用范圍，進一步規范了電子知情同意的應用。而目前國內關于電子知情同意書的概念尚未形成統一的定義。
1.2 產生背景
在傳統的知情同意過程中，受試者往往要簽署繁雜冗長的知情同意書，但缺乏相關人員的解讀使他們經常忽略或誤解知情同意書的關鍵內容，導致更難招募到受試者和較高的脫落率[7]。而臨床研究者也往往同時兼任臨床工作，繁忙的臨床事務會讓他們難以花費很大精力向受試者完全履行知情同意過程、詳細解讀研究內容。同樣，倫理委員會需耗費大量的人力、物力、財力定期對一定數量的臨床試驗進行倫理審批，這一過程延緩了臨床試驗的進程。美國 FDA 在 2016 年發布了《電子知情同意書使用》指南，表明國外已有多種試驗嘗試使用電子知情同意。2020 年初，新型冠狀病毒肺炎疫情發展為全球大流行。在英國發布的一項公告稱，許多涉及參與者面對面的新的臨床試驗被暫停，試圖將新型冠狀病毒傳播風險降至最低[8]。隨著遠程醫療的實施，利用技術解決方案可以使衛生工作人員為患者提供遠程患者護理，其中包括以電子的形式獲得參與者的知情同意[9,10]。智能化的設備和系統可以改善受試者的可及性與便利性、提高臨床試驗效率、優化資源配置、降低研究成本，突破臨床研究時間與空間的限制，電子化的知情同意正在逐漸進入各個利益相關主體的視線。
2 全球發展概況及電子知情同意書的設計與實現
2.1 全球發展概況
在歐美等發達國家，智能化的臨床研究模式已經初步用于受試者的招募和隨訪等活動。在中國，智能化的研究模式用于早期臨床研究部分環節，自動化應用已經進入實用階段（包括方案設計、受試者招募和安全性分析）。一些領先的研究中心已自行建立了臨床研究管理系統（clinical trial management system，CTMS）和面向受試者的電子患者報告結局（electronic patient report outcome，ePRO）系統，大大提高了臨床試驗的效率[2]。為規范智能化的臨床研究應用及設備，國內外出臺了許多相關的法規法案。
2.1.1 相關法規法案
電子知情同意書為智能化臨床研究的一部分，目前國內外已頒布了多個法規（表 1）。早在 2003 年，美國 FDA 已經對電子數據及電子簽名進行了一系列的闡述[11]，隨后又從電子知情同意、電子記錄等多方面補充了法律法規[6,12]，英國、歐盟的歐洲國家及國際組織，近年來都對電子文件、電子簽名及其標準提出了相關要求[13-15]。在我國，《藥物臨床試驗的電子數據采集技術指導原則》、《新冠肺炎疫情期間藥物臨床試驗管理指導原則（征求意見稿）》、《中華人民共和國數據安全法（草案）》的相繼出臺，也為臨床試驗的電子知情同意過程指明了方向[16-18]。
表1
國內外電子知情同意書的相關法規
2.1.2 國內外研究進展
國外已經較早地關注到電子知情同意書在臨床研究中帶來的便捷性：Vanaken 等開展了一個 3 045 位利益相關者（包括對于使用電子知情同意態度的調查），發現所有利益相關方都支持使用多媒體組件來提供研究信息[4]；澳大利亞的電子健康記錄系統定義和開發的活動在 2003 年開始就在整個澳大利亞、健康產業的各個部門和國家層面進行[19]；美國 Wilbanks 及其團隊從 2013 年開始就積極研究知情同意書，發現電子知情同意書為受試者和研究者都提供了一個相互認知的機會[20]；加拿大 Chhin 及其團隊在一個放射療法的研究中采用了電子知情同意，發現電子知情同意比紙質同意書更有效，用電子版取代紙質同意有助于改進工作流程和工作人員滿意度[21]；美國 Phillippi 及其團隊將電子知情同意書應用于孕婦的臨床試驗中，71 例符合條件的孕婦中 65 例（93%）同意審查電子同意書，61 例（86%）完成了電子同意書流程。這表明電子同意對孕婦來說是可行的和易于使用的，可以加快具有代表性樣本的登記[22]。國外開展的這些研究大多注重參與者對于電子知情同意的認知、態度、與紙質版比較的優勢，得出的結論基本對電子知情同意持肯定態度。國內目前還缺乏對電子知情同意方面的研究與探討。
2.2 電子知情同意書的設計和實現
電子知情同意的開發、應用、推廣、監管方面涉及多個主體的相互協作，主體間的分工并非獨立，而是相互聯系。與傳統的書面知情同意一樣，電子知情同意需要所有利益相關者共同努力，承擔不同的角色和責任，以實現支持參與者理解和保護參與者安全的共同目標。
2.2.1 不同主體間的關系
電子知情同意涉及的主體主要包括受試者、研究機構、倫理委員會、系統開發者、監管機構五個方面，各主體間相互協作，共同支持電子知情與臨床試驗的順利開展（圖 1）。受試者在閱讀并充分理解各種形式的電子知情同意書（視頻、音頻等）的基礎上，對自身進行評估，選擇參與或退出研究；如果選擇參與本研究，就要接受并遵循研究方案，支持研究的進行。研究者應對受試者進行不同程度的解釋，輔助受試者更好地接受研究內容；同時做好備選的電子替代方案或紙質版備用知情同意書，以防意外情況的出現。倫理評審者要接受相應的培訓，建立工作組，與研究者保持聯系，在一定的時間期限內做出對研究項目的倫理評審意見。系統開發者需要和受試者與研究者做好溝通與培訓，滿足各方的需求及受試者隱私保護工作，了解參與者人群（例如：地區、年齡、治療區域、文化和學習偏好）；對于特殊人群，應特別考慮到弱勢群體和兒童群體，必要時定制電子知情同意的版面。
圖1
電子知情同意各主體間的關系
在我國，電子知情同意還處于初步發展的階段，不可缺少監管機構的約束。監管機構應完善相應的法律法規，對于研究者、受試者與研究內容的信息及數據予以保障，減少因數據泄露造成的不良事件發生。同時，對于因倫理委員會審批緩慢拖延試驗進程的事件，監管機構要及時加以督促，確保試驗過程的規范化進展、使電子知情同意得到利益最大化的應用。
2.2.2 研究內容
隨著臨床試驗的復雜性，紙質版知情同意書往往篇幅較長、內容難以理解。由于版面和經費的限制，紙質版的知情同意書多采用純文字的形式以壓縮篇幅，較少插入其他形式的內容輔助受試者理解。其中使用的一些專業術語更是給受試者帶來了理解上的困難，研究人員也難以及時向受試者提供充足的解釋。而對于知情同意而言，醫學研究信息應該以簡單、清晰和簡明的方式傳遞，語言應該簡單明了[23]。故在使用電子知情同意時，研究機構可利用圖片、視頻、文字及各種互動內容簡化電子知情同意書的信息及過程，增強受試者接受度。
圖片與文字的結合可進行分層次解讀。在點擊電子知情同意條款時，人們往往很少閱讀文字[19]。為解決這一問題，我們可以對基本臨床概念、知情同意的相關內容進行分層，一層為圖片，一層為文字，圖片位于文字之上。
視頻演示能夠增強受試者的理解度。視頻往往會帶來更為直觀的感受，實施視頻同意比使用純文字同意更容易招募到第一個受試者，也更容易招募到年齡更大、種族更多樣化的受試者[23]。視頻可以為研究者自行錄制的內容、也可以是研究者制作的動畫演示等；可虛構受試者的人物原型角色，用視頻演示研究的方法、結果等內容，受試者將選擇不同的選擇和角色，并觀察結果的差異，以及由此產生的好處和壞處的反饋。利用視頻可以讓人們更清楚地了解臨床研究是如何進行的，以及研究設計決策如何影響到受試者[20]。
此外，還可以設置超鏈接及頁面跳轉。在閱讀文字說明時，對于晦澀難懂的內容，可在計算機界面放置超鏈接，當受試者點擊它，它就將會對此內容進行另外單獨的解釋，提供與研究過程相關的關鍵術語和概念的附加信息[24]；同時，為確保受試者已閱讀完并知曉相關知情同意的內容，他們必須勾選、閱讀、完成選項，才可繼續閱讀后面的相關內容。
最后，電子知情同意還能提供參與者之間的互動平臺。通過電子知情同意平臺，倫理委員會評審者可以根據臨床試驗的審批項目創建工作小組，通過網絡在線評審平臺進行小組互動，提出自己的見解及建議，這些建議最終將被匯總并展示給研究者，加快倫理審批進程。同時，受試者也可以與研究者進行互動。針對受試者而言，不理解的內容可以向研究人員進行提問，研究者在電子設備看到問題后并進行解答。Harle 等利用了三種不同交互方式（僅交互性、互交互信、無互交互信）的電子知情同意，測量患者對電子知情同意書的滿意度和理解，結果顯示在所有 3 種電子同意條件下，絕大多數參與者（94.3%）同意分享他們的健康記錄用于研究[25]。這種方式促進了受試者與研究人員的互動，有利于構建良好的信任關系，這種增強信任的交互方式可以廣泛用于電子知情同意中。
2.2.3 數據與管理技術
在臨床試驗的知情同意過程中，保護受試者的知情同意權時是至關重要的。除了保障這一權利，還必須考慮到在使用電子知情同意過程中的其他因素，如保障數據的安全性和個人信息的私密性。
在數據的存儲方面，受試者對于使用電子知情同意填寫相關個人信息的擔憂大部分在于，一些人對于在線網絡的使用持保留態度，2018 年英國一個針對不同種族人群對電子知情同意書態度的研究發現，部分人表現出對個人隱私的擔憂、或在網絡上曾有過不好的經歷[26]；一些人認為電子記錄的方法不太可靠，2019 年美國一個針對老年人使用電子知情同意書的研究發現，47.35% 的老年人對使用移動終端感到費力，認為使用電子版感到有很多事情會出錯[27]；還有一部分人對電子知情同意數據的傳輸存儲感到擔憂，2018 年美國的一個研究發現，有些人認為紙質版的知情同意更像一份合同，可以給自己帶來被保護的積極心理暗示[24]。總而言之，受試者的擔憂大多集中在數據能否被很好地儲存和保護，因此，知情同意及相關數據都應盡可能存儲在安全的內部網絡之中，并安裝最新的、強效的安全保護軟件，防止數據泄露。
數據的訪問設置方面，對于一些喪失自主能力或自主意識的受試者，可由受試者指定授權人代理其知情同意過程；對于受試人群為兒童、青少年的未成年人群體，知情同意應該由其監護人協助完成。由此指示的代理人和授權人需要固定且唯一。故在數據的訪問過程中，要對可以看到個人信息的人群進行記錄；對代理的授權人進行管理；限制所有或特定個人、角色或組織訪問所有或特定信息的權利。需要注意的是，這些限制政策是松緊有度的，當遇到一定的緊急情況時，可適當放寬及制定相應的訪問規則[3]。
同時，對數據進行合理的保護，可減少信息的泄露。受試者通常普遍希望更多地了解可能產生的風險的后果（例如：“如果我的受保護的健康信息被泄露會發生什么？”）和在這些風險發生時會被何種形式加以通知（例如：“如果我的健康信息被泄露，我將如何被告知？”），故在知情同意書開始收集信息時，最好清楚地說明何時以及為什么行業和政府實體會收到研究數據[24]。在收集信息時，將信息采集使用到的電子設備安裝最新的反病毒和殺毒軟件，并使用加密安全的電子同意軟件。在使用網絡平臺時，使用密碼保護措施和數據存儲程序透明化加強保護。可以使用一些圖標（例如：掛鎖圖標、禁止進入的手勢圖標）來表示數據安全措施到位，增強受試者的安全心理暗示。研究團隊的聯系信息也要清晰地顯示，以增加受試者與研究人員的互動，防止出現問題或投訴[20,28]。
2.2.4 受試者權益及可行性保障
法規保障。對于電子技術逐漸開始在醫學廣泛的應用，各個國家和地區出臺了相應的法規以保障受試者的隱私，如美國頒布了 HIPAA 法案（health insurance portability and accountability act/1996），紙質版和電子版的信息記錄都適用這項規則，它是美國聯邦法規對隱私保護的下限而不是上限，旨在告知和教育病人即使在計算機時代的背景下，他們也有權掌握自己的隱私權[29]；歐洲 2018 年出臺了《通用數據保護條例》（general data protection regulation，GDPR），它是一部歐盟統一適用的數據保護法，適用于與歐盟的領土或市場有聯系的個人數據的處理活動，若有違反其規定的企業，將最高被處以全球年營業額 4% 或在所有情況下最高 1 億美元的處罰[30]。我國于 2020 年 7 月出臺并頒布了《中華人民共和國數據安全法（草案）》，數據的安全問題和監管規則是數據安全相關法律的基礎問題[31]，其將數據進行分級分類管理，平衡了數據的安全要求和使用需求。為我國數據安全方面的立法提供了基礎和依據，標志著我國數據安全法治實現了從無到有的進步。
設備保障方面：在進行電子知情的過程中，受試者可使用專門搭建的內部 WIFI 網絡；同時對賬戶安全進行保障是必不可少的，當個人在登錄嘗試 10 次失敗后自動鎖定用戶賬號，后續管理人員或研究者核實其身份信息后方可解鎖賬戶；受試者在一定時間不使用時賬戶會掉線，需要再次登錄[21]。
技術保障方面：發達的生物識別技術為電子知情同意的實現提供了可能。利用指紋、瞳孔識別、面部識別等生物技術對受試者本人進行驗證；使用電子簽名技術時必須確保軟件的安全使用環境，以防惡意軟件的盜用。
電子知情同意的過程需要強烈的監管需求。電子知情同意同紙質版的知情同意書一樣，應該滿足多方面的監管。但在紙質版的基礎上，還應該增加對智能化方案的監管需求。完善數據管理及隱私保護的法律法規、加強政府部門監督，滿足電子知情同意的監管需求。
3 機遇與挑戰
與傳統的紙質版知情同意書相比，電子版的知情同意書存在優勢（表 2），同時也存在一定的機遇與挑戰。
表2
電子知情同意的優勢與挑戰
3.1 機遇
就全球趨勢來看，在新型冠狀病毒肺炎疫情的背景下，越來越多的國家和地區采取了不同形式的智能化方案，臨床研究也在向電子技術方向發展；隨著疫情的逐漸緩解，人們也逐漸適應了電子智能化程序融入我們的生活，并成為常態，這為電子知情同意的使用提供了一個前所未有的機遇。就我國現狀而言，我國一些相關醫療領域已經開始嘗試使用電子知情同意書，疫苗接種等領域已經開始嘗試使用電子知情同意和電子簽字。疾控中心預防接種門診也可以通過手機、電子指紋、拍照等方式簽署電子知情同意書。電子知情同意正在逐漸走入我們的生活。就技術層面而言，國家衛健委正在要求加快全面健康保障信息化工程建設，醫療電子技術的應用成為發展的必然趨勢。通過互聯網等信息技術開展部分常見病、慢性病復診和“互聯網+”家庭醫生簽約服務，完成電子知情同意的簽署。故應用移動終端簽署電子知情同意書從技術上來講是可行的[32]。
3.2 挑戰
我國人口密度大，人口素質及受教育水平參差不齊，對于電子設備的使用能力存在較大差距，導致一些受試者認為紙質版知情同意書更好接受，如何使這部分人更好地接受電子知情同意仍是一個值得探討的問題。同時，我國的電子知情同意還處于一個初級發展階段，缺少指南及法規的指引，這些問題也亟待解決。
4 我國實施電子知情同意書需要做的相關準備
在我國，電子知情同意書的發展已成為一個必然趨勢。為此，各方主體都要做出相應準備。對于研究者與其他相關研究機構而言，拓寬信息獲取渠道與提高自身運用智能化設備及網絡技術素養是至關重要的，加強相關人員培訓，及時關注總結國內外應用電子知情同意書的經驗與法律法規，提高對電子知情同意的認識，做好研究方案及備選方案的設定，充分了解受試者相關人群，引導受試者逐步接受電子知情同意書并予以流暢運用；系統開發者需要結合當前研究的情況，提高電子知情同意技術開發水平、更新電子知情同意系統應用、提升硬件設備與技術水平，促使各種設置向著更加人性化與便利化方向發展；監管機構的監管是必不可少的，需吸取國內外經驗，及時出臺相應的法律法規，提升數據安全保障技術，使電子知情同意書兼備規范化與安全性；同時，也需要國家加大對此項技術的研發投入，更新技術設備，使其更快更好地與國際接軌。
5 展望
從全球歐美各國及其他發達國家來看，已開始對電子知情同意模式進行了研究討論，國內也有越來越多的機構或組織展現出對電子知情同意的濃厚興趣。在全球數字化時代的背景下，知情同意書從紙質版轉變為電子版已成為一個必然的趨勢，它代表著臨床研究方法的革新，這將極大提高臨床研究效率。同時也期待我國盡快出臺有針對性的相關法案及指南，對電子知情同意進行明確地法律規范，使其更好地服務于臨床研究。
聲明：所有作者均聲明本研究不存在任何利益沖突。
隨著我國新藥研發的大力投入與蓬勃發展，臨床試驗數量成倍增長。2016 年中國加入人用藥品注冊技術要求國際協調會議（international conference on harmonization of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use，ICH）之后，監管部門對臨床試驗的要求參考國際標準，對臨床試驗的每一個環節、每一個數據點都有嚴苛的要求。不同的信息化系統被應用到臨床試驗中，用以提高試驗效率和臨床試驗的質量。但在知情同意方面，仍然以紙質版的知情同意書為主，但這一傳統的知情同意方式難以跟上臨床試驗的發展速度。采用傳統知情同意方式，倫理委員會需要花費大量的時間和精力來完成倫理相關審批；研究者與申辦方需要一個漫長的等待過程以獲得審批；而受試者往往對參與的試驗理解不夠充分、也影響了臨床試驗的進展及結果。故試驗信息快速傳遞至關重要，包括受試者及倫理審批人員對于研究內容、研究特點與研究情況的了解等。如今人工智能的發展方興未艾，為生物醫學的研究做出了巨大的貢獻，為臨床研究的變革帶來希望[1]。電子知情同意書作為智能化臨床設備一個重要的組成部分，能夠減輕試驗成本、提高試驗效率、減少試驗誤差，加快新藥研發進程[2]。
目前，人工智能在臨床醫學中的應用還處于早期階段[3]，國內對電子知情同意領域的認知更是趨于空白。本文將從電子知情同意的產生背景、全球發展概況、設計實現、總結國內外相關法規法案，提出電子知情同意書應用的機遇與挑戰。
1 電子知情同意書概況
1.1 概念
知情同意書在歷史上一直以紙質版的方式呈現。然而隨著數字化進程，越來越多的人群開始涉及電子版的知情同意過程。隨著臨床研究的日益復雜，知情同意書變得更加復雜冗長，而電子知情同意書提供了一系列電子組件（包括音頻、視頻、圖片）與受試者偏好相結合的互動，是一種能夠潛在解決這些問題的臨床技術[4,5]。
美國食品藥品監督管理局（food and drug administration，FDA）2016 年 12 月頒布的《電子知情同意書使用》指南中指出，電子知情同意是指使用多種電子媒介，如文本、圖像、音頻、視頻、網站、生物識別技術和讀卡器等電子系統和程序來傳達研究相關信息并獲取和記錄知情同意，為臨床試驗提供交互式服務的技術[6]。該指南對于建立電子知情程序過程中知情信息的呈現、參與者間互動、傳遞信息步驟、電子簽名提供了一定的理論依據，使研究者更好地把握電子知情同意的特征，擴大電子知情同意的應用范圍，進一步規范了電子知情同意的應用。而目前國內關于電子知情同意書的概念尚未形成統一的定義。
1.2 產生背景
在傳統的知情同意過程中，受試者往往要簽署繁雜冗長的知情同意書，但缺乏相關人員的解讀使他們經常忽略或誤解知情同意書的關鍵內容，導致更難招募到受試者和較高的脫落率[7]。而臨床研究者也往往同時兼任臨床工作，繁忙的臨床事務會讓他們難以花費很大精力向受試者完全履行知情同意過程、詳細解讀研究內容。同樣，倫理委員會需耗費大量的人力、物力、財力定期對一定數量的臨床試驗進行倫理審批，這一過程延緩了臨床試驗的進程。美國 FDA 在 2016 年發布了《電子知情同意書使用》指南，表明國外已有多種試驗嘗試使用電子知情同意。2020 年初，新型冠狀病毒肺炎疫情發展為全球大流行。在英國發布的一項公告稱，許多涉及參與者面對面的新的臨床試驗被暫停，試圖將新型冠狀病毒傳播風險降至最低[8]。隨著遠程醫療的實施，利用技術解決方案可以使衛生工作人員為患者提供遠程患者護理，其中包括以電子的形式獲得參與者的知情同意[9,10]。智能化的設備和系統可以改善受試者的可及性與便利性、提高臨床試驗效率、優化資源配置、降低研究成本，突破臨床研究時間與空間的限制，電子化的知情同意正在逐漸進入各個利益相關主體的視線。
2 全球發展概況及電子知情同意書的設計與實現
2.1 全球發展概況
在歐美等發達國家，智能化的臨床研究模式已經初步用于受試者的招募和隨訪等活動。在中國，智能化的研究模式用于早期臨床研究部分環節，自動化應用已經進入實用階段（包括方案設計、受試者招募和安全性分析）。一些領先的研究中心已自行建立了臨床研究管理系統（clinical trial management system，CTMS）和面向受試者的電子患者報告結局（electronic patient report outcome，ePRO）系統，大大提高了臨床試驗的效率[2]。為規范智能化的臨床研究應用及設備，國內外出臺了許多相關的法規法案。
2.1.1 相關法規法案
電子知情同意書為智能化臨床研究的一部分，目前國內外已頒布了多個法規（表 1）。早在 2003 年，美國 FDA 已經對電子數據及電子簽名進行了一系列的闡述[11]，隨后又從電子知情同意、電子記錄等多方面補充了法律法規[6,12]，英國、歐盟的歐洲國家及國際組織，近年來都對電子文件、電子簽名及其標準提出了相關要求[13-15]。在我國，《藥物臨床試驗的電子數據采集技術指導原則》、《新冠肺炎疫情期間藥物臨床試驗管理指導原則（征求意見稿）》、《中華人民共和國數據安全法（草案）》的相繼出臺，也為臨床試驗的電子知情同意過程指明了方向[16-18]。
表1
國內外電子知情同意書的相關法規
2.1.2 國內外研究進展
國外已經較早地關注到電子知情同意書在臨床研究中帶來的便捷性：Vanaken 等開展了一個 3 045 位利益相關者（包括對于使用電子知情同意態度的調查），發現所有利益相關方都支持使用多媒體組件來提供研究信息[4]；澳大利亞的電子健康記錄系統定義和開發的活動在 2003 年開始就在整個澳大利亞、健康產業的各個部門和國家層面進行[19]；美國 Wilbanks 及其團隊從 2013 年開始就積極研究知情同意書，發現電子知情同意書為受試者和研究者都提供了一個相互認知的機會[20]；加拿大 Chhin 及其團隊在一個放射療法的研究中采用了電子知情同意，發現電子知情同意比紙質同意書更有效，用電子版取代紙質同意有助于改進工作流程和工作人員滿意度[21]；美國 Phillippi 及其團隊將電子知情同意書應用于孕婦的臨床試驗中，71 例符合條件的孕婦中 65 例（93%）同意審查電子同意書，61 例（86%）完成了電子同意書流程。這表明電子同意對孕婦來說是可行的和易于使用的，可以加快具有代表性樣本的登記[22]。國外開展的這些研究大多注重參與者對于電子知情同意的認知、態度、與紙質版比較的優勢，得出的結論基本對電子知情同意持肯定態度。國內目前還缺乏對電子知情同意方面的研究與探討。
2.2 電子知情同意書的設計和實現
電子知情同意的開發、應用、推廣、監管方面涉及多個主體的相互協作，主體間的分工并非獨立，而是相互聯系。與傳統的書面知情同意一樣，電子知情同意需要所有利益相關者共同努力，承擔不同的角色和責任，以實現支持參與者理解和保護參與者安全的共同目標。
2.2.1 不同主體間的關系
電子知情同意涉及的主體主要包括受試者、研究機構、倫理委員會、系統開發者、監管機構五個方面，各主體間相互協作，共同支持電子知情與臨床試驗的順利開展（圖 1）。受試者在閱讀并充分理解各種形式的電子知情同意書（視頻、音頻等）的基礎上，對自身進行評估，選擇參與或退出研究；如果選擇參與本研究，就要接受并遵循研究方案，支持研究的進行。研究者應對受試者進行不同程度的解釋，輔助受試者更好地接受研究內容；同時做好備選的電子替代方案或紙質版備用知情同意書，以防意外情況的出現。倫理評審者要接受相應的培訓，建立工作組，與研究者保持聯系，在一定的時間期限內做出對研究項目的倫理評審意見。系統開發者需要和受試者與研究者做好溝通與培訓，滿足各方的需求及受試者隱私保護工作，了解參與者人群（例如：地區、年齡、治療區域、文化和學習偏好）；對于特殊人群，應特別考慮到弱勢群體和兒童群體，必要時定制電子知情同意的版面。
圖1
電子知情同意各主體間的關系
在我國，電子知情同意還處于初步發展的階段，不可缺少監管機構的約束。監管機構應完善相應的法律法規，對于研究者、受試者與研究內容的信息及數據予以保障，減少因數據泄露造成的不良事件發生。同時，對于因倫理委員會審批緩慢拖延試驗進程的事件，監管機構要及時加以督促，確保試驗過程的規范化進展、使電子知情同意得到利益最大化的應用。
2.2.2 研究內容
隨著臨床試驗的復雜性，紙質版知情同意書往往篇幅較長、內容難以理解。由于版面和經費的限制，紙質版的知情同意書多采用純文字的形式以壓縮篇幅，較少插入其他形式的內容輔助受試者理解。其中使用的一些專業術語更是給受試者帶來了理解上的困難，研究人員也難以及時向受試者提供充足的解釋。而對于知情同意而言，醫學研究信息應該以簡單、清晰和簡明的方式傳遞，語言應該簡單明了[23]。故在使用電子知情同意時，研究機構可利用圖片、視頻、文字及各種互動內容簡化電子知情同意書的信息及過程，增強受試者接受度。
圖片與文字的結合可進行分層次解讀。在點擊電子知情同意條款時，人們往往很少閱讀文字[19]。為解決這一問題，我們可以對基本臨床概念、知情同意的相關內容進行分層，一層為圖片，一層為文字，圖片位于文字之上。
視頻演示能夠增強受試者的理解度。視頻往往會帶來更為直觀的感受，實施視頻同意比使用純文字同意更容易招募到第一個受試者，也更容易招募到年齡更大、種族更多樣化的受試者[23]。視頻可以為研究者自行錄制的內容、也可以是研究者制作的動畫演示等；可虛構受試者的人物原型角色，用視頻演示研究的方法、結果等內容，受試者將選擇不同的選擇和角色，并觀察結果的差異，以及由此產生的好處和壞處的反饋。利用視頻可以讓人們更清楚地了解臨床研究是如何進行的，以及研究設計決策如何影響到受試者[20]。
此外，還可以設置超鏈接及頁面跳轉。在閱讀文字說明時，對于晦澀難懂的內容，可在計算機界面放置超鏈接，當受試者點擊它，它就將會對此內容進行另外單獨的解釋，提供與研究過程相關的關鍵術語和概念的附加信息[24]；同時，為確保受試者已閱讀完并知曉相關知情同意的內容，他們必須勾選、閱讀、完成選項，才可繼續閱讀后面的相關內容。
最后，電子知情同意還能提供參與者之間的互動平臺。通過電子知情同意平臺，倫理委員會評審者可以根據臨床試驗的審批項目創建工作小組，通過網絡在線評審平臺進行小組互動，提出自己的見解及建議，這些建議最終將被匯總并展示給研究者，加快倫理審批進程。同時，受試者也可以與研究者進行互動。針對受試者而言，不理解的內容可以向研究人員進行提問，研究者在電子設備看到問題后并進行解答。Harle 等利用了三種不同交互方式（僅交互性、互交互信、無互交互信）的電子知情同意，測量患者對電子知情同意書的滿意度和理解，結果顯示在所有 3 種電子同意條件下，絕大多數參與者（94.3%）同意分享他們的健康記錄用于研究[25]。這種方式促進了受試者與研究人員的互動，有利于構建良好的信任關系，這種增強信任的交互方式可以廣泛用于電子知情同意中。
2.2.3 數據與管理技術
在臨床試驗的知情同意過程中，保護受試者的知情同意權時是至關重要的。除了保障這一權利，還必須考慮到在使用電子知情同意過程中的其他因素，如保障數據的安全性和個人信息的私密性。
在數據的存儲方面，受試者對于使用電子知情同意填寫相關個人信息的擔憂大部分在于，一些人對于在線網絡的使用持保留態度，2018 年英國一個針對不同種族人群對電子知情同意書態度的研究發現，部分人表現出對個人隱私的擔憂、或在網絡上曾有過不好的經歷[26]；一些人認為電子記錄的方法不太可靠，2019 年美國一個針對老年人使用電子知情同意書的研究發現，47.35% 的老年人對使用移動終端感到費力，認為使用電子版感到有很多事情會出錯[27]；還有一部分人對電子知情同意數據的傳輸存儲感到擔憂，2018 年美國的一個研究發現，有些人認為紙質版的知情同意更像一份合同，可以給自己帶來被保護的積極心理暗示[24]。總而言之，受試者的擔憂大多集中在數據能否被很好地儲存和保護，因此，知情同意及相關數據都應盡可能存儲在安全的內部網絡之中，并安裝最新的、強效的安全保護軟件，防止數據泄露。
數據的訪問設置方面，對于一些喪失自主能力或自主意識的受試者，可由受試者指定授權人代理其知情同意過程；對于受試人群為兒童、青少年的未成年人群體，知情同意應該由其監護人協助完成。由此指示的代理人和授權人需要固定且唯一。故在數據的訪問過程中，要對可以看到個人信息的人群進行記錄；對代理的授權人進行管理；限制所有或特定個人、角色或組織訪問所有或特定信息的權利。需要注意的是，這些限制政策是松緊有度的，當遇到一定的緊急情況時，可適當放寬及制定相應的訪問規則[3]。
同時，對數據進行合理的保護，可減少信息的泄露。受試者通常普遍希望更多地了解可能產生的風險的后果（例如：“如果我的受保護的健康信息被泄露會發生什么？”）和在這些風險發生時會被何種形式加以通知（例如：“如果我的健康信息被泄露，我將如何被告知？”），故在知情同意書開始收集信息時，最好清楚地說明何時以及為什么行業和政府實體會收到研究數據[24]。在收集信息時，將信息采集使用到的電子設備安裝最新的反病毒和殺毒軟件，并使用加密安全的電子同意軟件。在使用網絡平臺時，使用密碼保護措施和數據存儲程序透明化加強保護。可以使用一些圖標（例如：掛鎖圖標、禁止進入的手勢圖標）來表示數據安全措施到位，增強受試者的安全心理暗示。研究團隊的聯系信息也要清晰地顯示，以增加受試者與研究人員的互動，防止出現問題或投訴[20,28]。
2.2.4 受試者權益及可行性保障
法規保障。對于電子技術逐漸開始在醫學廣泛的應用，各個國家和地區出臺了相應的法規以保障受試者的隱私，如美國頒布了 HIPAA 法案（health insurance portability and accountability act/1996），紙質版和電子版的信息記錄都適用這項規則，它是美國聯邦法規對隱私保護的下限而不是上限，旨在告知和教育病人即使在計算機時代的背景下，他們也有權掌握自己的隱私權[29]；歐洲 2018 年出臺了《通用數據保護條例》（general data protection regulation，GDPR），它是一部歐盟統一適用的數據保護法，適用于與歐盟的領土或市場有聯系的個人數據的處理活動，若有違反其規定的企業，將最高被處以全球年營業額 4% 或在所有情況下最高 1 億美元的處罰[30]。我國于 2020 年 7 月出臺并頒布了《中華人民共和國數據安全法（草案）》，數據的安全問題和監管規則是數據安全相關法律的基礎問題[31]，其將數據進行分級分類管理，平衡了數據的安全要求和使用需求。為我國數據安全方面的立法提供了基礎和依據，標志著我國數據安全法治實現了從無到有的進步。
設備保障方面：在進行電子知情的過程中，受試者可使用專門搭建的內部 WIFI 網絡；同時對賬戶安全進行保障是必不可少的，當個人在登錄嘗試 10 次失敗后自動鎖定用戶賬號，后續管理人員或研究者核實其身份信息后方可解鎖賬戶；受試者在一定時間不使用時賬戶會掉線，需要再次登錄[21]。
技術保障方面：發達的生物識別技術為電子知情同意的實現提供了可能。利用指紋、瞳孔識別、面部識別等生物技術對受試者本人進行驗證；使用電子簽名技術時必須確保軟件的安全使用環境，以防惡意軟件的盜用。
電子知情同意的過程需要強烈的監管需求。電子知情同意同紙質版的知情同意書一樣，應該滿足多方面的監管。但在紙質版的基礎上，還應該增加對智能化方案的監管需求。完善數據管理及隱私保護的法律法規、加強政府部門監督，滿足電子知情同意的監管需求。
3 機遇與挑戰
與傳統的紙質版知情同意書相比，電子版的知情同意書存在優勢（表 2），同時也存在一定的機遇與挑戰。
表2
電子知情同意的優勢與挑戰
3.1 機遇
就全球趨勢來看，在新型冠狀病毒肺炎疫情的背景下，越來越多的國家和地區采取了不同形式的智能化方案，臨床研究也在向電子技術方向發展；隨著疫情的逐漸緩解，人們也逐漸適應了電子智能化程序融入我們的生活，并成為常態，這為電子知情同意的使用提供了一個前所未有的機遇。就我國現狀而言，我國一些相關醫療領域已經開始嘗試使用電子知情同意書，疫苗接種等領域已經開始嘗試使用電子知情同意和電子簽字。疾控中心預防接種門診也可以通過手機、電子指紋、拍照等方式簽署電子知情同意書。電子知情同意正在逐漸走入我們的生活。就技術層面而言，國家衛健委正在要求加快全面健康保障信息化工程建設，醫療電子技術的應用成為發展的必然趨勢。通過互聯網等信息技術開展部分常見病、慢性病復診和“互聯網+”家庭醫生簽約服務，完成電子知情同意的簽署。故應用移動終端簽署電子知情同意書從技術上來講是可行的[32]。
3.2 挑戰
我國人口密度大，人口素質及受教育水平參差不齊，對于電子設備的使用能力存在較大差距，導致一些受試者認為紙質版知情同意書更好接受，如何使這部分人更好地接受電子知情同意仍是一個值得探討的問題。同時，我國的電子知情同意還處于一個初級發展階段，缺少指南及法規的指引，這些問題也亟待解決。
4 我國實施電子知情同意書需要做的相關準備
在我國，電子知情同意書的發展已成為一個必然趨勢。為此，各方主體都要做出相應準備。對于研究者與其他相關研究機構而言，拓寬信息獲取渠道與提高自身運用智能化設備及網絡技術素養是至關重要的，加強相關人員培訓，及時關注總結國內外應用電子知情同意書的經驗與法律法規，提高對電子知情同意的認識，做好研究方案及備選方案的設定，充分了解受試者相關人群，引導受試者逐步接受電子知情同意書并予以流暢運用；系統開發者需要結合當前研究的情況，提高電子知情同意技術開發水平、更新電子知情同意系統應用、提升硬件設備與技術水平，促使各種設置向著更加人性化與便利化方向發展；監管機構的監管是必不可少的，需吸取國內外經驗，及時出臺相應的法律法規，提升數據安全保障技術，使電子知情同意書兼備規范化與安全性；同時，也需要國家加大對此項技術的研發投入，更新技術設備，使其更快更好地與國際接軌。
5 展望
從全球歐美各國及其他發達國家來看，已開始對電子知情同意模式進行了研究討論，國內也有越來越多的機構或組織展現出對電子知情同意的濃厚興趣。在全球數字化時代的背景下，知情同意書從紙質版轉變為電子版已成為一個必然的趨勢，它代表著臨床研究方法的革新，這將極大提高臨床研究效率。同時也期待我國盡快出臺有針對性的相關法案及指南，對電子知情同意進行明確地法律規范，使其更好地服務于臨床研究。
聲明：所有作者均聲明本研究不存在任何利益沖突。
