引用本文： 鐘長鳴, 石兆峰, 代倩倩, 趙晨, 商洪才. 復方丹參滴丸聯合西藥常規治療對急性心肌梗死經皮冠狀動脈介入術后炎癥因子和心功能影響的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(6): 662-668. doi: 10.7507/1672-2531.202101083 復制
經皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）目前是急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者血管再通、恢復心肌供血的首選手段，在臨床上運用廣泛，大大降低了 AMI 的病死率[1]。但在臨床實踐中，PCI 亦存在一些問題，如在開通梗塞血管的同時，也會對血管內皮造成一定損傷，造成炎癥因子釋放；同時，缺血再灌注使得血管內不穩定斑塊破裂脫落，也會引起炎癥因子的大量釋放，損傷血管內皮功能，促使心肌細胞凋亡，最終導致心功能下降，出現不良結局[2]。當前臨床上為減少 PCI 術后炎癥反應帶來的損害，常用他汀類藥物進行抗炎治療，并取得了一定療效[3, 4]。但他汀類藥物也可能會引起多種不良反應，如肝損傷、肌損傷和神經系統損傷等[5]。
復方丹參滴丸是一種中成藥制劑，臨床上常用于改善急性心肌梗死患者 PCI 術后心功能水平，減少不良心血管結局[6]。有研究發現[7, 8]，其具有抗血小板聚集、降低炎癥反應、減少血管內皮損傷等作用。當前已有較多研究對復方丹參滴丸在急性心肌梗死 PCI 術后改善炎癥反應和心功能水平方面進行了評估，本研究系統評價復方丹參滴丸聯合西藥常規治療對急性心肌梗死 PCI 術后炎癥因子和心功能的影響，為臨床使用復方丹參滴丸改善急性心肌梗死 PCI 術后炎癥水平和心功能提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
行 PCI 治療的 AMI 患者，年齡、性別、病程和心肌梗死類型等不限。
1.1.3 干預措施
對照組采用西藥常規治療，包括抗凝藥物、抗血小板聚集藥物、血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、硝酸酯類、他汀類藥物、β 受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑等指南和共識推薦藥物[9]；試驗組采用西藥常規治療聯合復方丹參滴丸治療。干預措施療程不受限制。
1.1.4 結局指標
① 心功能指標：左室射血分數（left ventricular ejection fractions，LVEF）和 B 型利鈉肽（B-type natriuretic peptide，BNP）；② 炎癥因子指標：白細胞介素-6（interleukin 6，IL-6）和腫瘤壞死因子-a（tumor necrosis factor-a，TNF-a）。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的研究；② 試驗設計不嚴謹的研究，例如隨機方法不正確，按就診先后順序分組；③ 干預措施含有同復方丹參滴丸作用相似的中藥制劑的研究；④ 提供數據不完整以致無法提取有效數據的研究；⑤ 無法獲取全文的研究；⑥ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 CNKI、WanFang Data、VIP、CBM、PubMed、Web of Science、EMbase 和 The Cochrane Library 數據庫，搜集復方丹參滴丸聯合西藥常規治療對急性心肌梗死 PCI 術后炎癥因子和心功能影響的相關研究，檢索時限均從建庫至 2020 年 6 月 11 日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：復方丹參滴丸、急性心肌梗死等；英文檢索詞包括：compound salvia pellet、composite salvia dropping pill、compound red-rooted salvia、compound salvia dropping pills、compound dan sen drop、FufangDanshen、acute myocardial infarction 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
圖1
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別和疾病狀況等；③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價員按照 Cochrane 手冊針對 RCT 的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險[10]。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，若納入各研究之間測量單位不同，數值差異過大或測量方法不同，則采用標準化均差（SMD）作為效應量，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析[11]。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或根據臨床特征只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 322 篇，經逐層篩選后，最終納入 16 個 RCT[12-27]，共 2 069 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：CNKI（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 心功能指標分析
① LVEF：共 10 個研究[13, 15, 16, 18, 20-25]報告了 LVEF 指標，包括 1 460 例患者。Meta 分析結果顯示：常規西藥聯合復方丹參滴丸可有效提高急性心肌梗死 PCI 后患者 LVEF 水平［MD=4.74，95%CI（4.07，5.42），P<0.000 01］（表 3）。② BNP：共 7 個研究[15, 19, 20, 22, 23, 26, 27]報告了 BNP 指標，包括 715 例患者。亞組分析結果提示，復方丹參滴丸聯合西藥常規治療可在單用西藥的基礎上進一步降低 BNP 濃度，改善心功能水平，且干預 4 周或 1 個月的療效更顯著［SMD=?7.78，95%CI（?11.61，?3.95），P<0.000 1］。
表3
Meta 分析結果匯總表
2.3.2 炎癥因子指標分析
① IL-6：共納入 6 個研究[12, 14, 17, 20, 26, 27]，包括 603 例患者。Meta 分析結果顯示：常規西藥聯合復方丹參滴丸可有效降低急性心肌梗死 PCI 術后患者 IL-6 水平［SMD=?3.20，95%CI（?4.54，?1.86），P<0.000 01］；根據干預時間不同進行亞組分析，可分為 4 周組和 3 個月組。4 周組納入 2 個研究，結果顯示試驗組與對照組在降低 IL-6 水平上差異無統計學意義［SMD=?7.93，95%CI（?21.13，5.27），P=0.24］；3 個月組共納入 4 個研究，結果顯示試驗組在降低 IL-6 水平上與對照組相比差異有統計學意義［SMD=?1.54，95%CI（?2.11，?0.97），P<0.000 01］。② TNF-a：共 6 個研究[12, 17, 19, 20, 26, 27]報告了 TNF-α 指標，包括 559 例患者。Meta 分析結果顯示：常規西藥聯合復方丹參滴丸組與常規西藥治療組相比，差異具有統計學意義［SMD=?4.96，95%CI（?7.03，?2.89），P<0.000 01］；亞組分析結果顯示，4 周或 1 個月組［SMD=?22.15，95%CI（?31.78，?12.53），P<0.000 01］和 3 個月組［SMD=?1.16，95%CI（?1.41，?0.91），P<0.000 01］，常規西藥聯合復方丹參滴丸組與常規西藥治療組相比，差異均具有統計學意義。
3 討論
持續增加的炎癥介質會誘導心肌細胞凋亡，導致心肌細胞進一步喪失，引發心臟功能障礙[33]。細胞因子也能夠直接和間接地降低心肌細胞收縮力及左室功能。TNF-a 和 IL-6 可通過改變肌漿網功能減少收縮期胞質 Ca2+，從而直接減弱心肌細胞收縮力[34]。TNF-a 還能夠通過減弱一氧化氮依賴性的肌絲 Ca2+敏感性間接降低肌細胞的收縮力[35]。因此，抑制 PCI 術后炎癥因子表達，減輕炎癥反應，對改善心功能水平具有一定的積極意義。復方丹參滴丸主要由丹參、三七、冰片組成。多個研究表明，丹參、三七和冰片都具有抑制炎癥因子表達，降低炎癥反應水平的作用，其作用機制可能與絲裂原活化蛋白激酶通路、核轉錄因子 E2 相關因子 2 通路及核轉錄因子通路相關[36-38]。潘潔麗等[39]研究發現，復方丹參滴丸能夠下調 NF-κB、IL-6 和 TNF-a 水平的表達，對 AMI 患者體內存在的炎癥反應具有一定抑制作用。
本研究結果顯示，與西藥常規治療相比，在急性心肌梗死 PCI 術后聯合使用復方丹參滴丸，在改善炎癥因子方面，聯合用藥能夠更好地降低 IL-6 和 TNF-a 水平；在心功能方面，聯合用藥能夠提高 LVEF，降低 BNP 水平。已有文獻對復方丹參滴丸治療急性心肌梗死再灌注后的 LVEF 和預后情況進行了研究，結果表明復方丹參滴丸能夠降低死亡率和心衰的發生，但該研究中 LVEF 指標納入文獻較少，文獻質量較低。本研究從炎癥因子和心功能的角度出發，提示復方丹參滴丸對 PCI 術后的炎癥反應和心功能改善確有益處，為臨床使用復方丹參滴丸對 PCI 術后患者進行抗炎、改善心功能治療提供了證據。
本研究存在一定的局限性：① 納入研究間的異質性較高。納入研究對 AMI 的診斷標準可分為 WHO 標準[28]、ACC/AHA 標準[31]、中華醫學會心血管病學分會標準[1, 29, 30, 32]和其他未明確來源標準[15, 18, 23]，診斷標準的不統一可能是臨床異質性的來源之一；各研究之間治療時間和檢測時間差異較大，時間跨度由 1 周至 3 個月，且采用復方丹參滴丸的干預節點亦有不同，也會造成研究間的異質性較大；② 多數研究對不良反應報告不清楚應且未對遠期預后進行報道，復方丹參滴丸的安全性有待驗證。
針對以后開展的復方丹參滴丸治療急性心肌梗死的 RCT，本研究建議如下：① 復方丹參滴丸作為一種中藥制劑，其具有行氣活血化瘀的作用，適用于氣滯血瘀證患者，本研究中僅有 2 個研究[13, 24]在臨床診斷標準中采用了中醫診斷標注，建議研究者應考慮到中醫理論的指導作用，僅納入符合氣滯血瘀證的患者；② 需要開展更多設計嚴謹、方法科學的高質量 RCT，如試驗開始前進行樣本量估算，明確診斷標準，采用合理隨機方法，使用盲法，并在中國臨床試驗注冊中心進行注冊；明確記錄試驗中出現的不良反應和病例脫落情況，并如實進行報道。
綜上所述，基于當前證據，急性心肌梗死 PCI 術后使用復方丹參滴丸，能夠改善患者心功能水平，降低炎癥水平，對 AMI 預后具有積極作用。但本研究的結論仍需要大樣本、多中心、高質量的研究予以驗證。
經皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）目前是急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者血管再通、恢復心肌供血的首選手段，在臨床上運用廣泛，大大降低了 AMI 的病死率[1]。但在臨床實踐中，PCI 亦存在一些問題，如在開通梗塞血管的同時，也會對血管內皮造成一定損傷，造成炎癥因子釋放；同時，缺血再灌注使得血管內不穩定斑塊破裂脫落，也會引起炎癥因子的大量釋放，損傷血管內皮功能，促使心肌細胞凋亡，最終導致心功能下降，出現不良結局[2]。當前臨床上為減少 PCI 術后炎癥反應帶來的損害，常用他汀類藥物進行抗炎治療，并取得了一定療效[3, 4]。但他汀類藥物也可能會引起多種不良反應，如肝損傷、肌損傷和神經系統損傷等[5]。
復方丹參滴丸是一種中成藥制劑，臨床上常用于改善急性心肌梗死患者 PCI 術后心功能水平，減少不良心血管結局[6]。有研究發現[7, 8]，其具有抗血小板聚集、降低炎癥反應、減少血管內皮損傷等作用。當前已有較多研究對復方丹參滴丸在急性心肌梗死 PCI 術后改善炎癥反應和心功能水平方面進行了評估，本研究系統評價復方丹參滴丸聯合西藥常規治療對急性心肌梗死 PCI 術后炎癥因子和心功能的影響，為臨床使用復方丹參滴丸改善急性心肌梗死 PCI 術后炎癥水平和心功能提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
行 PCI 治療的 AMI 患者，年齡、性別、病程和心肌梗死類型等不限。
1.1.3 干預措施
對照組采用西藥常規治療，包括抗凝藥物、抗血小板聚集藥物、血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、硝酸酯類、他汀類藥物、β 受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑等指南和共識推薦藥物[9]；試驗組采用西藥常規治療聯合復方丹參滴丸治療。干預措施療程不受限制。
1.1.4 結局指標
① 心功能指標：左室射血分數（left ventricular ejection fractions，LVEF）和 B 型利鈉肽（B-type natriuretic peptide，BNP）；② 炎癥因子指標：白細胞介素-6（interleukin 6，IL-6）和腫瘤壞死因子-a（tumor necrosis factor-a，TNF-a）。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的研究；② 試驗設計不嚴謹的研究，例如隨機方法不正確，按就診先后順序分組；③ 干預措施含有同復方丹參滴丸作用相似的中藥制劑的研究；④ 提供數據不完整以致無法提取有效數據的研究；⑤ 無法獲取全文的研究；⑥ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 CNKI、WanFang Data、VIP、CBM、PubMed、Web of Science、EMbase 和 The Cochrane Library 數據庫，搜集復方丹參滴丸聯合西藥常規治療對急性心肌梗死 PCI 術后炎癥因子和心功能影響的相關研究，檢索時限均從建庫至 2020 年 6 月 11 日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：復方丹參滴丸、急性心肌梗死等；英文檢索詞包括：compound salvia pellet、composite salvia dropping pill、compound red-rooted salvia、compound salvia dropping pills、compound dan sen drop、FufangDanshen、acute myocardial infarction 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
圖1
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別和疾病狀況等；③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價員按照 Cochrane 手冊針對 RCT 的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險[10]。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，若納入各研究之間測量單位不同，數值差異過大或測量方法不同，則采用標準化均差（SMD）作為效應量，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析[11]。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或根據臨床特征只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 322 篇，經逐層篩選后，最終納入 16 個 RCT[12-27]，共 2 069 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：CNKI（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 心功能指標分析
① LVEF：共 10 個研究[13, 15, 16, 18, 20-25]報告了 LVEF 指標，包括 1 460 例患者。Meta 分析結果顯示：常規西藥聯合復方丹參滴丸可有效提高急性心肌梗死 PCI 后患者 LVEF 水平［MD=4.74，95%CI（4.07，5.42），P<0.000 01］（表 3）。② BNP：共 7 個研究[15, 19, 20, 22, 23, 26, 27]報告了 BNP 指標，包括 715 例患者。亞組分析結果提示，復方丹參滴丸聯合西藥常規治療可在單用西藥的基礎上進一步降低 BNP 濃度，改善心功能水平，且干預 4 周或 1 個月的療效更顯著［SMD=?7.78，95%CI（?11.61，?3.95），P<0.000 1］。
表3
Meta 分析結果匯總表
2.3.2 炎癥因子指標分析
① IL-6：共納入 6 個研究[12, 14, 17, 20, 26, 27]，包括 603 例患者。Meta 分析結果顯示：常規西藥聯合復方丹參滴丸可有效降低急性心肌梗死 PCI 術后患者 IL-6 水平［SMD=?3.20，95%CI（?4.54，?1.86），P<0.000 01］；根據干預時間不同進行亞組分析，可分為 4 周組和 3 個月組。4 周組納入 2 個研究，結果顯示試驗組與對照組在降低 IL-6 水平上差異無統計學意義［SMD=?7.93，95%CI（?21.13，5.27），P=0.24］；3 個月組共納入 4 個研究，結果顯示試驗組在降低 IL-6 水平上與對照組相比差異有統計學意義［SMD=?1.54，95%CI（?2.11，?0.97），P<0.000 01］。② TNF-a：共 6 個研究[12, 17, 19, 20, 26, 27]報告了 TNF-α 指標，包括 559 例患者。Meta 分析結果顯示：常規西藥聯合復方丹參滴丸組與常規西藥治療組相比，差異具有統計學意義［SMD=?4.96，95%CI（?7.03，?2.89），P<0.000 01］；亞組分析結果顯示，4 周或 1 個月組［SMD=?22.15，95%CI（?31.78，?12.53），P<0.000 01］和 3 個月組［SMD=?1.16，95%CI（?1.41，?0.91），P<0.000 01］，常規西藥聯合復方丹參滴丸組與常規西藥治療組相比，差異均具有統計學意義。
3 討論
持續增加的炎癥介質會誘導心肌細胞凋亡，導致心肌細胞進一步喪失，引發心臟功能障礙[33]。細胞因子也能夠直接和間接地降低心肌細胞收縮力及左室功能。TNF-a 和 IL-6 可通過改變肌漿網功能減少收縮期胞質 Ca2+，從而直接減弱心肌細胞收縮力[34]。TNF-a 還能夠通過減弱一氧化氮依賴性的肌絲 Ca2+敏感性間接降低肌細胞的收縮力[35]。因此，抑制 PCI 術后炎癥因子表達，減輕炎癥反應，對改善心功能水平具有一定的積極意義。復方丹參滴丸主要由丹參、三七、冰片組成。多個研究表明，丹參、三七和冰片都具有抑制炎癥因子表達，降低炎癥反應水平的作用，其作用機制可能與絲裂原活化蛋白激酶通路、核轉錄因子 E2 相關因子 2 通路及核轉錄因子通路相關[36-38]。潘潔麗等[39]研究發現，復方丹參滴丸能夠下調 NF-κB、IL-6 和 TNF-a 水平的表達，對 AMI 患者體內存在的炎癥反應具有一定抑制作用。
本研究結果顯示，與西藥常規治療相比，在急性心肌梗死 PCI 術后聯合使用復方丹參滴丸，在改善炎癥因子方面，聯合用藥能夠更好地降低 IL-6 和 TNF-a 水平；在心功能方面，聯合用藥能夠提高 LVEF，降低 BNP 水平。已有文獻對復方丹參滴丸治療急性心肌梗死再灌注后的 LVEF 和預后情況進行了研究，結果表明復方丹參滴丸能夠降低死亡率和心衰的發生，但該研究中 LVEF 指標納入文獻較少，文獻質量較低。本研究從炎癥因子和心功能的角度出發，提示復方丹參滴丸對 PCI 術后的炎癥反應和心功能改善確有益處，為臨床使用復方丹參滴丸對 PCI 術后患者進行抗炎、改善心功能治療提供了證據。
本研究存在一定的局限性：① 納入研究間的異質性較高。納入研究對 AMI 的診斷標準可分為 WHO 標準[28]、ACC/AHA 標準[31]、中華醫學會心血管病學分會標準[1, 29, 30, 32]和其他未明確來源標準[15, 18, 23]，診斷標準的不統一可能是臨床異質性的來源之一；各研究之間治療時間和檢測時間差異較大，時間跨度由 1 周至 3 個月，且采用復方丹參滴丸的干預節點亦有不同，也會造成研究間的異質性較大；② 多數研究對不良反應報告不清楚應且未對遠期預后進行報道，復方丹參滴丸的安全性有待驗證。
針對以后開展的復方丹參滴丸治療急性心肌梗死的 RCT，本研究建議如下：① 復方丹參滴丸作為一種中藥制劑，其具有行氣活血化瘀的作用，適用于氣滯血瘀證患者，本研究中僅有 2 個研究[13, 24]在臨床診斷標準中采用了中醫診斷標注，建議研究者應考慮到中醫理論的指導作用，僅納入符合氣滯血瘀證的患者；② 需要開展更多設計嚴謹、方法科學的高質量 RCT，如試驗開始前進行樣本量估算，明確診斷標準，采用合理隨機方法，使用盲法，并在中國臨床試驗注冊中心進行注冊；明確記錄試驗中出現的不良反應和病例脫落情況，并如實進行報道。
綜上所述，基于當前證據，急性心肌梗死 PCI 術后使用復方丹參滴丸，能夠改善患者心功能水平，降低炎癥水平，對 AMI 預后具有積極作用。但本研究的結論仍需要大樣本、多中心、高質量的研究予以驗證。
