引用本文： 趙黎, 徐暢, 陳飛, 牛芳, 高倩倩, 梅凡, 胡凱燕, 趙冰, 張維益, 姜彥彪, 馬彬. BMI 對衰弱老年人全因死亡率影響的劑量-反應 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(6): 654-661. doi: 10.7507/1672-2531.202011027 復制
衰弱是一種獨特的老年綜合征，即老年人因生理儲備下降導致機體易損性增加，出現抗應激能力減退的非特異性狀態，包括神經肌肉系統、代謝及免疫系統等多系統生理變化[1]。其患病率隨年齡增加而升高，大于 65 歲的老年人衰弱平均患病率為 15%，而大于 85 歲的老年人患病率高達 46%[2-5]，且其可導致老年人發生跌倒、骨折、殘疾、患病和死亡風險增加[6-8]。體質量指數（body mass index，BMI）是一種廉價且簡便的體重類別篩選方法，經常被用來預測心臟病、糖尿病和癌癥等健康問題的風險[9]。目前研究發現：BMI 與老年人全因死亡率間呈 U 型曲線關系，超重、肥胖與低體重均與老年人全因死亡率增加有關[10,11]。BMI 與衰弱老年人群不良結局的發生也密切相關，如高 BMI 可升高衰弱老年人群的跌倒風險[12]和住院風險[13]，且易產生各種并發癥[14]。然而，目前關于 BMI 對衰弱老年人全因死亡率的影響仍存在較大爭議，甚至結論相反[15,16]。因此，本研究全面收集 BMI 與衰弱老年人全因死亡率關系的隊列研究，采用限制性立方樣條函數和廣義最小二乘法探討二者是否存在劑量-反應關系，以量化評價 BMI 與衰弱老年人全因死亡率間的關系，為更好地評估衰弱老年人預后及早期干預提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究，包括前瞻性和回顧性隊列研究。如果多個研究報告來自同一隊列時，則納入隨訪時間最長或樣本量最大的研究。
1.1.2 研究對象
年齡≥60 歲，確診為衰弱的老年人。
1.1.3 暴露因素
BMI 的不同水平，BMI（kg/m2）=體重（kg）/身高（m2）。BMI 分組標準采用 WHO 或 NIOH 標準的研究納入傳統 Meta 分析；BMI 分組標準不限，只要分為 3 組及以上的研究均可納入劑量-反應 Meta 分析。
1.1.4 結局指標
全因死亡率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 僅以摘要形式發表的文獻；③ 未報告或通過文獻提供的數據不能計算每個 BMI 水平組別的病例數、參與者人數（或隨訪人年）、相對風險（relative risk，RR）及其 95% 可信區間，且經聯系原作者也無法獲得數據的文獻；④ 紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle Ottawa scale，NOS）[17]評分<5 分的文獻；⑤ 未使用明確的診斷標準或僅用衰弱量表的一個條目作為衰弱診斷標準的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、Web of Science、CBM、VIP、WanFang Data 和 CNKI 數據庫，搜集關于 BMI 對衰弱老年人死亡率影響的隊列研究，檢索時限均從建庫至 2019 年 11 月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：frailty、body mass index、underweight、overweight、obesity、ideal body weight 等；中文檢索詞包括：衰弱、身體質量指數、BMI、體重不足、超重、肥胖等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
圖1
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息；② 研究對象的基線特征；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 暴露因素及結局指標，若原文未報告 BMI 分組的平均數或中位數，則以該分組上下邊界的中位數代替[18]；若納入研究存在數據缺失，則參照以往研究進行估算[19]；若納入研究采用效應指標不一致時，將 OR、RR、HR 直接視為 RR[20]；當研究發表多個調整 RR 時，提取調整最多的估計值。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 NOS 量表[17]，評分≥7 分被認為偏倚風險低[21]。
1.5 統計分析
使用 Stata 15.0 軟件進行傳統 Meta 分析。二分類變量采用危險度（RR）為效應分析統計量，并提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。若納入研究未提供肥胖與衰弱老年人全因死亡風險的效應量及 95%CI，只分別提供了Ⅰ～Ⅲ級肥胖與衰弱老年人全因死亡風險的效應量及 95%CI，在傳統 Meta 分析時，將 3 個效應量均納入 Meta 分析進行合并。
使用 Stata 15.0 軟件進行劑量-反應 Meta 分析。根據 Greenland 和 Longnecker[22]提出的理論，使用 Hamlin 等[23]制作的 Excel 宏文件將少數以其它組別作為參照的原始研究轉換為以最低劑量組作為參照；使用三節點限制性立方樣條函數（三個節點的位置為 10%、50% 和 90%）和廣義最小二乘估計法構建 BMI 和衰弱老年人全因死亡率的劑量-反應非線性模型，通過 Wald 檢驗進行非線性檢驗，若 P<0.05 則認為兩者存在非線性劑量-反應關系，當納入研究間存在異質性時使用隨機效應模型矩法（method of moments，MM）估計系數。對于線性趨勢，如果觀察到非線性模型為 U 形、J 形或 S 形，根據斜率進行兩個分段處理，切點為曲線的最低點，以分別顯示線性趨勢[24,25]。研究間異質性檢驗使用 Q 檢驗，并用 I2 量化統計，對于 Q 統計量，如果P<0.1，則認為存在異質性，低、中度、高度異質性劃分定義為 I2 值分別為 25%、50% 和 75%[26]，若 I2≥50%，認為研究間存在顯著異質性[27]。考慮性別、研究地點、參與者人數、隨訪年限、病例來源、吸煙、飲酒為潛在的混雜因素，故計劃進行亞組分析。采用 Egger 回歸法、Begg 秩相關法檢測發表偏倚。對于僅報道了未調整效應量的研究，進行敏感性分析，以評估 BMI 和衰弱老年人全因死亡風險之間存在的關聯是否發生變化。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 13 161 篇，經逐層篩選，最終納入 4 個前瞻性隊列研究[15,16,28,29]，包括 12 861 名老年人。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻檢索流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 BMI 對衰弱老年人全因死亡率的影響
傳統 Meta 分析結果顯示：與正常體重的衰弱老年人（BMI=18.5～24.9 kg/m2）相比，超重（25.0≤BMI≤29.9 kg/m2）［HR=0.80，95%CI（0.74，0.88），P<0.001］和肥胖（BMI≥30.0 kg/m2）［HR=0.89，95%CI（0.79，1.00），P=0.047］的衰弱老年人死亡風險更低，提示超重和肥胖可能是衰弱老年人死亡的保護因素（表 3）。
表3
BMI 對衰弱老年人全因死亡率影響的 Meta 分析結果
2.3.2 BMI 與衰弱老年人全因死亡率的劑量-反應關系
BMI 與衰弱老年人全因死亡率呈非線性關系（非線性檢驗 P=0.035），BMI 越低，其衰弱老年人全因死亡風險越高，當 BMI=27.5～31.9 kg/m2 時，衰弱老年人全因死亡率最低（圖 2）。線性趨勢（分段線性檢驗 P=0.019，P<0.001）結果顯示：當 BMI<27.5 kg/m2 時，BMI 每增加 1 kg/m2，衰弱老年人的全因死亡風險降低 4%［RR=0.96，95%CI（0.90，1.03），P=0.320］；當 BMI>27.5 kg/m2 時，BMI 每增加 1 kg/m2，衰弱老年人的全因死亡風險增加 4%［RR=1.04，95%CI（1.03，1.05），P<0.001］（圖 3）。但由于納入研究的平均 BMI 最低為 15.7 kg/m2，最高為 44 kg/m2，且呈明顯非線性關系，因此目前尚無法評估 BMI 低于 15.7 kg/m2 和超過 44 kg/m2 的情況。
圖2
BMI 與衰弱老年人全因死亡率的非線性劑量-反應關系
圖3
BMI 與衰弱老年人全因死亡率的分段線性趨勢
2.4 亞組分析
本研究傳統 Meta 分析因納入文獻過少，而未能進行亞組分析。劑量-反應 Meta 分析模型本質是回歸模型[30]，過少的樣本量易導致估計的回歸模型穩定性差[30,31]，且納入研究大多未提供不同性別、吸煙、飲酒情況下衰弱老年人不同 BMI 分組的死亡風險，故也未能進行亞組分析[32,33]。
2.5 敏感性分析與發表偏倚
鑒于效應量未校正可能會對結果造成影響，故排除未校正效應量（RR 值）的研究[28]進行敏感性分析，其結果與劑量-反應 Meta 分析結果一致（非線性檢驗 P=0.048）。因納入研究數量太少，未進行發表偏倚檢驗。
3 討論
本研究首次采用劑量-反應 Meta 分析方法，系統評價了 BMI 與衰弱老年人全因死亡率的劑量-反應關系，結果提示：在 BMI=15.7～44 kg/m2 的范圍內，BMI 與衰弱老年人全因死亡率之間存在明顯的非線性關系，衰弱老年人全因死亡風險隨著 BMI 的增加逐漸降低，在 27.5～31.9 kg/m2 時最低；對于線性趨勢，BMI<27.5 kg/m2 時 BMI 每增加 1 kg/m2，衰弱老年人的全因死亡風險降低 4%；BMI>27.5 kg/m2 時 BMI 每增加 1 kg/m2，衰弱老年人的全因死亡風險增加 4%。進行傳統 Meta 分析時納入研究間存在明顯的異質性，但由于納入文獻過少無法通過亞組分析對異質性來源進行分析，考慮到不同 BMI 人群的基礎特征區別較大，BMI 大小可能是異質性的一個重要來源。
本研究結果與 Boutin 等[13]得出的衰弱老年人高 BMI 個體的全因死亡風險較低的研究結果一致，這種現象被稱為“肥胖悖論”。經大量研究發現，“肥胖悖論”也存在于其它慢性病人群中，如 2 型糖尿病[34]、肺動脈高壓、慢性心力衰竭[35,36]，慢性腎臟病[37,38]和慢性阻塞性肺病[39,40]。“肥胖悖論”是指盡管肥胖是衰弱的危險因素[41,42]，且在一般人群中與較高的死亡風險有關[10,11]，但卻對衰弱患者的生存有益處，雖然目前一些研究結果支持“肥胖悖論”的存在，但卻仍然存在爭議，這與用 BMI 定義肥胖無法量化身體脂肪百分比和分布、未調整吸煙等混雜因素、存在選擇性偏倚等有關[43,44]。
衰弱患者“肥胖悖論”的具體機制尚不明確，可能的機制為：① 超重的衰弱患者比低體重和正常體重的衰弱患者有更高的貯備能力來抵御衰弱的負面影響，而衰弱和衰弱前期患者的多余體重可以降低功能受限的發生率[45]；② 可能存在幸存者偏倚，即易受肥胖并發癥影響的個體可能在較小的年齡時死亡，存活到老年的超重和肥胖的個體可能有一些個體特點，可保護他們免受超重或肥胖的不利影響[46]；③ 超重和肥胖對骨質疏松性骨折有保護作用[47]，并且作為一種能量儲備，能防止蛋白質能量營養不良[48]。
本研究的分段線性劑量-反應 Meta 分析結果提示當 BMI>27.5 kg/m2 時，BMI 越高全因死亡率越高。可能的原因為肥胖程度與 2 型糖尿病、心血管疾病、癌癥等疾病發病風險的增加有關[49-51]，且隨著肥胖程度增加，全因死亡風險也隨之增加[10,11]。提示臨床醫生要及時關注 BMI 過高衰弱老年人的體重，進行干預。
本研究結果提示低體重衰弱老年人的全因死亡風險高于正常體重的衰弱老年人，且分段線性劑量-反應 Meta 分析結果顯示當 BMI<27.5 kg/m2 時，BMI 越低全因死亡率越高，提示營養不良的衰弱老年人可能面臨更高的死亡風險。這與衰弱可導致老年人發生跌倒、骨折、殘疾、患病和死亡的風險增加有關[2-5]，其可能的機制為衰弱老年人的生理儲備下降導致機體易損性增加、炎性因子增加、抗應激能力減退、神經內分泌失調及肌肉組織加速減少[52,53]；另一方面，營養不良可進一步降低衰弱老年人肌肉組織的質量、免疫力、藥物療效等，進一步加重衰弱[54,55]。因此，臨床醫生要及時對低體重衰弱老年人的體重進行干預，如營養補充，以降低低體重衰弱老年人的死亡風險[56]。
本研究的局限性：① 只納入中英文文獻，可能存在語言偏倚；② 只納入 4 個隊列研究，影響結果的把握度；③ 由于基線評估的 BMI 數據可能在隨訪期間發生變化，因此無法確定 BMI 變化對死亡率的影響；④ 有研究顯示衰弱患者的死亡率與性別[28]、是否飲酒、吸煙等[10,57-59]有關，但由于納入研究未報告不同性別 BMI 分組的死亡風險，而只有一項研究報告了不吸煙衰弱老年人的死亡風險，因此未能進行亞組分析；⑤ 受納入文獻數量限制，也未能根據研究地點、參與者人數、隨訪年限、病例來源等進行亞組分析。
綜上所述，前瞻性隊列研究的劑量-反應 Meta 分析結果表明，在 15.7 kg/m2 至 44 kg/m2 時，BMI 與衰弱老年人全因死亡率之間存在明顯的非線性關系，BMI 越低衰弱老年人全因死亡風險越高，BMI 27.5～31.9 kg/m2 時衰弱老年人全因死亡率最低。受納入研究數量和質量限制，此結論尚待更多高質量研究予以驗證。
衰弱是一種獨特的老年綜合征，即老年人因生理儲備下降導致機體易損性增加，出現抗應激能力減退的非特異性狀態，包括神經肌肉系統、代謝及免疫系統等多系統生理變化[1]。其患病率隨年齡增加而升高，大于 65 歲的老年人衰弱平均患病率為 15%，而大于 85 歲的老年人患病率高達 46%[2-5]，且其可導致老年人發生跌倒、骨折、殘疾、患病和死亡風險增加[6-8]。體質量指數（body mass index，BMI）是一種廉價且簡便的體重類別篩選方法，經常被用來預測心臟病、糖尿病和癌癥等健康問題的風險[9]。目前研究發現：BMI 與老年人全因死亡率間呈 U 型曲線關系，超重、肥胖與低體重均與老年人全因死亡率增加有關[10,11]。BMI 與衰弱老年人群不良結局的發生也密切相關，如高 BMI 可升高衰弱老年人群的跌倒風險[12]和住院風險[13]，且易產生各種并發癥[14]。然而，目前關于 BMI 對衰弱老年人全因死亡率的影響仍存在較大爭議，甚至結論相反[15,16]。因此，本研究全面收集 BMI 與衰弱老年人全因死亡率關系的隊列研究，采用限制性立方樣條函數和廣義最小二乘法探討二者是否存在劑量-反應關系，以量化評價 BMI 與衰弱老年人全因死亡率間的關系，為更好地評估衰弱老年人預后及早期干預提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究，包括前瞻性和回顧性隊列研究。如果多個研究報告來自同一隊列時，則納入隨訪時間最長或樣本量最大的研究。
1.1.2 研究對象
年齡≥60 歲，確診為衰弱的老年人。
1.1.3 暴露因素
BMI 的不同水平，BMI（kg/m2）=體重（kg）/身高（m2）。BMI 分組標準采用 WHO 或 NIOH 標準的研究納入傳統 Meta 分析；BMI 分組標準不限，只要分為 3 組及以上的研究均可納入劑量-反應 Meta 分析。
1.1.4 結局指標
全因死亡率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 僅以摘要形式發表的文獻；③ 未報告或通過文獻提供的數據不能計算每個 BMI 水平組別的病例數、參與者人數（或隨訪人年）、相對風險（relative risk，RR）及其 95% 可信區間，且經聯系原作者也無法獲得數據的文獻；④ 紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle Ottawa scale，NOS）[17]評分<5 分的文獻；⑤ 未使用明確的診斷標準或僅用衰弱量表的一個條目作為衰弱診斷標準的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、Web of Science、CBM、VIP、WanFang Data 和 CNKI 數據庫，搜集關于 BMI 對衰弱老年人死亡率影響的隊列研究，檢索時限均從建庫至 2019 年 11 月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：frailty、body mass index、underweight、overweight、obesity、ideal body weight 等；中文檢索詞包括：衰弱、身體質量指數、BMI、體重不足、超重、肥胖等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
圖1
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息；② 研究對象的基線特征；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 暴露因素及結局指標，若原文未報告 BMI 分組的平均數或中位數，則以該分組上下邊界的中位數代替[18]；若納入研究存在數據缺失，則參照以往研究進行估算[19]；若納入研究采用效應指標不一致時，將 OR、RR、HR 直接視為 RR[20]；當研究發表多個調整 RR 時，提取調整最多的估計值。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 NOS 量表[17]，評分≥7 分被認為偏倚風險低[21]。
1.5 統計分析
使用 Stata 15.0 軟件進行傳統 Meta 分析。二分類變量采用危險度（RR）為效應分析統計量，并提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。若納入研究未提供肥胖與衰弱老年人全因死亡風險的效應量及 95%CI，只分別提供了Ⅰ～Ⅲ級肥胖與衰弱老年人全因死亡風險的效應量及 95%CI，在傳統 Meta 分析時，將 3 個效應量均納入 Meta 分析進行合并。
使用 Stata 15.0 軟件進行劑量-反應 Meta 分析。根據 Greenland 和 Longnecker[22]提出的理論，使用 Hamlin 等[23]制作的 Excel 宏文件將少數以其它組別作為參照的原始研究轉換為以最低劑量組作為參照；使用三節點限制性立方樣條函數（三個節點的位置為 10%、50% 和 90%）和廣義最小二乘估計法構建 BMI 和衰弱老年人全因死亡率的劑量-反應非線性模型，通過 Wald 檢驗進行非線性檢驗，若 P<0.05 則認為兩者存在非線性劑量-反應關系，當納入研究間存在異質性時使用隨機效應模型矩法（method of moments，MM）估計系數。對于線性趨勢，如果觀察到非線性模型為 U 形、J 形或 S 形，根據斜率進行兩個分段處理，切點為曲線的最低點，以分別顯示線性趨勢[24,25]。研究間異質性檢驗使用 Q 檢驗，并用 I2 量化統計，對于 Q 統計量，如果P<0.1，則認為存在異質性，低、中度、高度異質性劃分定義為 I2 值分別為 25%、50% 和 75%[26]，若 I2≥50%，認為研究間存在顯著異質性[27]。考慮性別、研究地點、參與者人數、隨訪年限、病例來源、吸煙、飲酒為潛在的混雜因素，故計劃進行亞組分析。采用 Egger 回歸法、Begg 秩相關法檢測發表偏倚。對于僅報道了未調整效應量的研究，進行敏感性分析，以評估 BMI 和衰弱老年人全因死亡風險之間存在的關聯是否發生變化。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 13 161 篇，經逐層篩選，最終納入 4 個前瞻性隊列研究[15,16,28,29]，包括 12 861 名老年人。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻檢索流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 BMI 對衰弱老年人全因死亡率的影響
傳統 Meta 分析結果顯示：與正常體重的衰弱老年人（BMI=18.5～24.9 kg/m2）相比，超重（25.0≤BMI≤29.9 kg/m2）［HR=0.80，95%CI（0.74，0.88），P<0.001］和肥胖（BMI≥30.0 kg/m2）［HR=0.89，95%CI（0.79，1.00），P=0.047］的衰弱老年人死亡風險更低，提示超重和肥胖可能是衰弱老年人死亡的保護因素（表 3）。
表3
BMI 對衰弱老年人全因死亡率影響的 Meta 分析結果
2.3.2 BMI 與衰弱老年人全因死亡率的劑量-反應關系
BMI 與衰弱老年人全因死亡率呈非線性關系（非線性檢驗 P=0.035），BMI 越低，其衰弱老年人全因死亡風險越高，當 BMI=27.5～31.9 kg/m2 時，衰弱老年人全因死亡率最低（圖 2）。線性趨勢（分段線性檢驗 P=0.019，P<0.001）結果顯示：當 BMI<27.5 kg/m2 時，BMI 每增加 1 kg/m2，衰弱老年人的全因死亡風險降低 4%［RR=0.96，95%CI（0.90，1.03），P=0.320］；當 BMI>27.5 kg/m2 時，BMI 每增加 1 kg/m2，衰弱老年人的全因死亡風險增加 4%［RR=1.04，95%CI（1.03，1.05），P<0.001］（圖 3）。但由于納入研究的平均 BMI 最低為 15.7 kg/m2，最高為 44 kg/m2，且呈明顯非線性關系，因此目前尚無法評估 BMI 低于 15.7 kg/m2 和超過 44 kg/m2 的情況。
圖2
BMI 與衰弱老年人全因死亡率的非線性劑量-反應關系
圖3
BMI 與衰弱老年人全因死亡率的分段線性趨勢
2.4 亞組分析
本研究傳統 Meta 分析因納入文獻過少，而未能進行亞組分析。劑量-反應 Meta 分析模型本質是回歸模型[30]，過少的樣本量易導致估計的回歸模型穩定性差[30,31]，且納入研究大多未提供不同性別、吸煙、飲酒情況下衰弱老年人不同 BMI 分組的死亡風險，故也未能進行亞組分析[32,33]。
2.5 敏感性分析與發表偏倚
鑒于效應量未校正可能會對結果造成影響，故排除未校正效應量（RR 值）的研究[28]進行敏感性分析，其結果與劑量-反應 Meta 分析結果一致（非線性檢驗 P=0.048）。因納入研究數量太少，未進行發表偏倚檢驗。
3 討論
本研究首次采用劑量-反應 Meta 分析方法，系統評價了 BMI 與衰弱老年人全因死亡率的劑量-反應關系，結果提示：在 BMI=15.7～44 kg/m2 的范圍內，BMI 與衰弱老年人全因死亡率之間存在明顯的非線性關系，衰弱老年人全因死亡風險隨著 BMI 的增加逐漸降低，在 27.5～31.9 kg/m2 時最低；對于線性趨勢，BMI<27.5 kg/m2 時 BMI 每增加 1 kg/m2，衰弱老年人的全因死亡風險降低 4%；BMI>27.5 kg/m2 時 BMI 每增加 1 kg/m2，衰弱老年人的全因死亡風險增加 4%。進行傳統 Meta 分析時納入研究間存在明顯的異質性，但由于納入文獻過少無法通過亞組分析對異質性來源進行分析，考慮到不同 BMI 人群的基礎特征區別較大，BMI 大小可能是異質性的一個重要來源。
本研究結果與 Boutin 等[13]得出的衰弱老年人高 BMI 個體的全因死亡風險較低的研究結果一致，這種現象被稱為“肥胖悖論”。經大量研究發現，“肥胖悖論”也存在于其它慢性病人群中，如 2 型糖尿病[34]、肺動脈高壓、慢性心力衰竭[35,36]，慢性腎臟病[37,38]和慢性阻塞性肺病[39,40]。“肥胖悖論”是指盡管肥胖是衰弱的危險因素[41,42]，且在一般人群中與較高的死亡風險有關[10,11]，但卻對衰弱患者的生存有益處，雖然目前一些研究結果支持“肥胖悖論”的存在，但卻仍然存在爭議，這與用 BMI 定義肥胖無法量化身體脂肪百分比和分布、未調整吸煙等混雜因素、存在選擇性偏倚等有關[43,44]。
衰弱患者“肥胖悖論”的具體機制尚不明確，可能的機制為：① 超重的衰弱患者比低體重和正常體重的衰弱患者有更高的貯備能力來抵御衰弱的負面影響，而衰弱和衰弱前期患者的多余體重可以降低功能受限的發生率[45]；② 可能存在幸存者偏倚，即易受肥胖并發癥影響的個體可能在較小的年齡時死亡，存活到老年的超重和肥胖的個體可能有一些個體特點，可保護他們免受超重或肥胖的不利影響[46]；③ 超重和肥胖對骨質疏松性骨折有保護作用[47]，并且作為一種能量儲備，能防止蛋白質能量營養不良[48]。
本研究的分段線性劑量-反應 Meta 分析結果提示當 BMI>27.5 kg/m2 時，BMI 越高全因死亡率越高。可能的原因為肥胖程度與 2 型糖尿病、心血管疾病、癌癥等疾病發病風險的增加有關[49-51]，且隨著肥胖程度增加，全因死亡風險也隨之增加[10,11]。提示臨床醫生要及時關注 BMI 過高衰弱老年人的體重，進行干預。
本研究結果提示低體重衰弱老年人的全因死亡風險高于正常體重的衰弱老年人，且分段線性劑量-反應 Meta 分析結果顯示當 BMI<27.5 kg/m2 時，BMI 越低全因死亡率越高，提示營養不良的衰弱老年人可能面臨更高的死亡風險。這與衰弱可導致老年人發生跌倒、骨折、殘疾、患病和死亡的風險增加有關[2-5]，其可能的機制為衰弱老年人的生理儲備下降導致機體易損性增加、炎性因子增加、抗應激能力減退、神經內分泌失調及肌肉組織加速減少[52,53]；另一方面，營養不良可進一步降低衰弱老年人肌肉組織的質量、免疫力、藥物療效等，進一步加重衰弱[54,55]。因此，臨床醫生要及時對低體重衰弱老年人的體重進行干預，如營養補充，以降低低體重衰弱老年人的死亡風險[56]。
本研究的局限性：① 只納入中英文文獻，可能存在語言偏倚；② 只納入 4 個隊列研究，影響結果的把握度；③ 由于基線評估的 BMI 數據可能在隨訪期間發生變化，因此無法確定 BMI 變化對死亡率的影響；④ 有研究顯示衰弱患者的死亡率與性別[28]、是否飲酒、吸煙等[10,57-59]有關，但由于納入研究未報告不同性別 BMI 分組的死亡風險，而只有一項研究報告了不吸煙衰弱老年人的死亡風險，因此未能進行亞組分析；⑤ 受納入文獻數量限制，也未能根據研究地點、參與者人數、隨訪年限、病例來源等進行亞組分析。
綜上所述，前瞻性隊列研究的劑量-反應 Meta 分析結果表明，在 15.7 kg/m2 至 44 kg/m2 時，BMI 與衰弱老年人全因死亡率之間存在明顯的非線性關系，BMI 越低衰弱老年人全因死亡風險越高，BMI 27.5～31.9 kg/m2 時衰弱老年人全因死亡率最低。受納入研究數量和質量限制，此結論尚待更多高質量研究予以驗證。
