引用本文： 宋藝航, 丁寧欣, 周惠宣, 代曉彤, 張偉. 抗菌藥物衛生經濟學評價及外部性分析的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(6): 669-675. doi: 10.7507/1672-2531.202012158 復制
近年來，抗菌藥物不合理應用使細菌耐藥性顯著提升，治療效果下降，給患者健康、醫院服務效率和社會經濟帶來負面影響[1]。預計到 2050 年，全球將有 1 000 萬人死于細菌耐藥性引發的健康問題，屆時細菌耐藥造成的損失累計將達到 100 萬億美元[2]。世界衛生組織調查顯示，中國住院患者抗菌藥物使用率高達 80%，遠超過國際平均使用率 30%[3]。因此，從衛生經濟學角度評價抗菌藥物耐藥性的影響，對提升對抗菌藥物合理使用的重視程度、促進抗菌藥物管理有重要作用。
早在 1996 年，Coast 等[4]就提出抗菌藥物使用不僅對接受治療的患者產生成本和健康效益，也通過耐藥菌的產生和傳播影響到其他人群。未來患者將因為耐藥菌感染使藥物療效降低而損失健康效益，或需要進行二線/三線藥物治療才能獲得與之前相同的健康效益，這種健康效益的損失和/或成本的增加稱為負外部性。Coast 等[4]認為耐藥負外部性應納入衛生經濟學評價中。但是，在大部分經濟學研究中，耐藥負外部性由于測量的復雜性和不確定性而被忽視[4, 5]。此外，Smith 等[6]認為抗菌藥物治療還具有正外部性，體現為使用該藥物能夠降低普通人群感染幾率，對他人健康具有正向效果，因此抗菌藥物評價也應考慮正外部性。
基于上述觀點，Morton 等[7]提出抗菌藥物衛生經濟學評價應納入抗菌藥物的療效及其在傳染病傳播中的作用，而這往往需要在較大范圍人群的基礎上（如地區或國家層面）進行建模。此外，還應通過動態模型估計藥物在感染防控方面的成本、效果，并探討抗菌藥物耐藥對結果的影響，以分別體現正、負外部性對評價結果的影響。鑒于外部性分析在抗菌藥物經濟學評價中的重要性，本文將對納入外部性分析的抗菌藥物衛生經濟學評價進行系統評價，總結現有研究使用的抗菌藥物外部性的方法。
1 資料和方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
納入外部性成本和/或效果的抗菌藥物成本-效果分析（cost-effectiveness analysis，CEA）、成本-效用分析（cost-utility analysis，CUA）和成本-效益分析（cost-benefit analysis，CBA）。
1.1.2 研究對象
細菌感染類疾病患者。
1.1.3 干預/對照措施
干預和對照措施為不同抗菌藥物治療方案，或干預措施為抗菌藥物治療，對照措施為空白對照。
1.1.4 研究結果
評價結果中包括的外部性成本、效果。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 抗病毒、抗寄生蟲、抗真菌研究；③ 僅進行成本分析的研究；④ 理論研究、綜述類、專家觀點類文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，搜集抗菌藥物外部性的藥物衛生經濟學評價，檢索時限均為建庫至 2020 年 12 月 31 日。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式，同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取更多信息。英文檢索詞包括：antimicrobial、antibiotics、anti-bacterial agents、economic evaluation、pharmaceutical economics、medical economics、health technology assessment、cost effectiveness、cost utility、cost benefit、externality、antibiotic resistance、drug resistance、antimicrobial resistance、dynamic 等；中文檢索詞包括：抗菌藥物、經濟學評價、經濟學分析、藥物經濟學、衛生技術評估、成本-效果、成本-效用、成本-效益、外部性、耐藥、動力、動態等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
圖1
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本特征，包括作者、發表年份、研究人群及所屬國家、研究視角、研究類型、干預/對照措施、研究期限、貼現率、使用模型、健康結果指標、敏感性分析、主要結論；② 外部性成本、效果的類型和分析方法。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
Morton 等[7]提出，為考慮外部性對抗菌藥物經濟學評價結果的影響，此類研究應基于較大范圍人群，探討抗菌藥物耐藥對效果的影響；在考慮正負外部性后，抗菌藥物衛生經濟學評價的增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）的計算方式為：ICER=
。分子中的增量成本：C 指抗菌藥物藥品成本，S 為其他治療成本（例如縮短/延長住院天數的成本），St 為抗菌藥物治療的感染防控成本，Sd 為抗菌藥物引起耐藥導致的成本；分母中的增量效果：V 為抗菌藥物治療效果，Vt 為感染防控效果，Vd 為耐藥相關效果。St、Sd、Vt 和 Vd 為考慮正負外部性時需要納入的成本和效果。
基于研究目的和需要，本研究將衛生經濟學評價標準（consensus on health economic criteria，CHEC）[8]與 Morton 等[7]提出的建議相結合[9]，共形成 22 個條目對納入研究的偏倚風險進行評價，符合標準為 1 分，不符合為 0 分。
1.5 統計分析
對結果進行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關研究 1 802 篇，經逐層篩選后，最終納入 14 個評價了外部性的抗菌藥物衛生經濟學評價[10-23]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 偏倚風險評價結果
納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 外部性分析方法
總體上，研究中將外部性納入抗菌藥物衛生經濟學評價的方法有如下三種。
2.4.1 用抗菌藥物單次處方/單位劑量耐藥成本估計負外部性
Oppong 等[19]先計算了阿莫西林治療方案具有成本效果的耐藥成本閾值為 9 英鎊/處方，之后提取美國[24, 25]、歐洲[26, 27]和全球[2, 28]相關報告中抗菌藥物耐藥的疾病負擔數據和處方量，將兩者相除，計算出單次抗菌藥物處方的耐藥成本，由低到高分別為每處方 2 英鎊（歐洲）、62 英鎊（美國）、212 英鎊（全球）。將以上耐藥成本放入情境分析發現，僅在使用歐洲耐藥成本時，阿莫西林方案具有成本效果。
O’Neill 等[18]參考 Shrestha 等[29]的研究，獲得美國的阿奇霉素單位劑量耐藥成本，換算為澳元后納入模型，并在敏感性分析中進行調整。Shrestha 等[29]分別根據美國、泰國的抗菌藥物耐藥疾病負擔數據和抗菌藥物用量，計算了 8 類抗菌藥物（喹諾酮類、頭孢類、糖肽類、廣譜青霉素類、窄譜青霉素類、碳青霉烯類、氨基糖苷類和大環內酯類）每標準單位劑量的耐藥成本，以供發達國家和發展中國家參考。該研究先分別獲取 5 種耐藥菌（金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、克雷伯氏桿菌、鮑曼不動桿菌和假單胞菌）感染患者的年平均耐藥成本，基于各類型抗菌藥物單位劑量耐藥成本相同的假設[30, 31]，將以上成本與引發某耐藥菌感染的年平均抗菌藥物用量相除，而某類抗菌藥物單位劑量耐藥成本為該類藥物能引發的各種耐藥菌感染的單位劑量成本之和。
2.4.2 將抗菌藥物耐藥效果納入決策樹模型估計負外部性
2 個研究僅納入耐藥成本，另外 11 個分析耐藥負外部性的研究同時考慮了耐藥導致治療失敗的健康效果或效用損失，以及隨之增加的成本（如二、三線藥物成本，其他治療成本如掛號費、住院費、檢查費等）。Kongnakorn 等[13, 14]、Lee 等[15]、Sabes 等[20]、Sadler 等[21]和 Wang 等[22]從研究中提取干預措施中各種抗菌藥物的耐藥率，患者進入決策樹模型中的耐藥或敏感程度分枝。Goh 等[10]從研究中提取干預措施對十二指腸潰瘍的根治率、患者依從率和耐藥率，通過專家咨詢確定其在“真實世界”的根治成功率，患者進入根治成功或失敗分枝。Martin 等[17]將臨床試驗中的治療失敗率與其他研究中提供的細菌耐藥率相乘，得到由于某類細菌耐藥引發的治療失敗率，放入決策樹分枝；Jansen 等[11, 12]建立耐藥菌感染動力學模型，干預措施有效率為細菌耐藥率的函數，即隨時間推移，人群中敏感菌不斷被清除，耐藥菌感染率增加，使治療有效率不斷降低，當有效率低于臨床標準時，患者進入治療失敗分枝，進行二線藥物治療。張璐瑩等[23]將美國相關藥物臨床試驗中的有效率與中國監測中心數據中的病原菌對抗菌藥物敏感率相乘，得到治療成功率后納入決策樹模型進行分析。
2.4.3 利用傳染病動力學模型分析抗菌藥物在感染防控方面的正外部性
Lin 等[16]將臨床研究中結核病干預措施的發病率、死亡率納入其他研究者建立的結核病動力學模型，由此計算干預措施降低人群中發病率和死亡率所減少的健康效用損失和節省的治療成本，對抗菌藥物治療的正外部性效果、成本進行了分析。
3 討論
本研究納入分析了外部性成本和/或效果的抗菌藥物衛生經濟學評價 14 個，其中 9 個為近 5 年發表，說明研究者對耐藥外部性的認識程度有所增加。其中大部分研究基于歐美地區人群。在 2 個基于中國人群的研究中，一個對耐藥藥物負外部性進行了分析，另一個對感染防控正外部性進行了分析。鑒于我國抗菌藥物使用率高于國際平均水平[3]，相關研究者應提高對抗菌藥物外部性的重視程度，將外部性成本、效果分析納入抗菌藥物衛生經濟學評價中。
納入研究中僅有中國結核病治療方案經濟學評價分析了抗菌藥物在感染防控方面的正外部性，所用方法為基于人群建立動力學模型，估計控制疾病傳播所帶來的健康收益和節約的治療成本。其余 13 個研究僅考慮耐藥負外部性，其所用方法為：① 僅計算抗菌藥物單次處方或單位劑量耐藥成本；② 通過建立決策樹模型，模擬病原菌耐藥導致治療失敗后，增加的后續治療的成本和效果。前者假設各類抗菌藥物單次處方或單位劑量導致耐藥成本相同。這種估計方法的結果較為粗略，且未考慮不同抗菌藥物導致耐藥性的差異。此外，耐藥性對健康的影響被完全忽視。相比之下，第二種方法同時考慮了耐藥負外部性成本和效果，且每種抗菌藥物導致的耐藥外部性被單獨計算。因此，結果較為準確可信。
為能更加準確地評估抗菌藥物正、負外部性，未來的研究可：① 采用社會視角或政府視角，以便于收集抗菌藥物外部性引發的各類成本、效果[32]，并避免由于數據來源局限造成的結果偏倚[33]。② 基于更廣泛的人群建立隊列，并長期隨訪。一方面要觀察接受抗菌藥物治療患者出現耐藥菌感染的情況，收集患者由于耐藥損失的成本和效果資料；同時，也要觀察未接受該抗菌藥物治療的人群，這些人在未來可能被非耐藥菌感染，但由于該抗菌藥物引發廣泛耐藥被臨床不再使用，這些患者不得不使用更高級別抗菌藥物治療，繼而引發成本、效果的損失（Sd、Vd）；為了評估抗菌藥物正外部性，基于人群和對傳染病傳播特性的了解，可建立傳染病動力學模型，以了解抗菌藥物使用在感染防控方面的成本和效果（St、Vt）[7]。③ 在 CUA 中，嘗試用傷殘調整壽命年（disability-adjusted-life year，DALY）替代質量調整壽命年（quality-adjusted life-years，QALY），以獲得更準確的健康效用值。QALY 通常使用 EQ-5D 量表在患者接受治療的較短時間內測量獲得[34]，但無法準確反映感染性疾病對患者健康造成的長期影響，使 Vd 和 Vt 的測量產生偏倚。而 DALY 可以反應疾病對患者造成的長期影響，當治療方案需要較長研究期限以包含主要成本、效果時，DALY 可能更為適用，同時應對成本、效果進行貼現處理[35]。
本研究的局限性：① 只納入了中、英文研究，可能遺漏以其他語種發表的研究從而導致潛在的發表偏倚；② 納入研究中，僅有 2 個分別呈現了納入/不納入抗菌藥物耐藥負外部性時的評價結果[19, 20]，另有 1 個研究計算了某抗菌藥物具有成本效果時的耐藥率閾值[21]，其他研究僅在一定范圍內調整外部性成本和/或效果進行敏感性分析，因此本文對于抗菌藥物外部性成本、效果對評價結果帶來的影響無法進行充分討論，僅著重于對分析外部性成本、效果的方法提出建議，以供相關研究者參考。
綜上所述，本研究發現抗菌藥物衛生經濟學評價對于外部性的認識程度有所增加。本研究納入的大多數研究分析了耐藥負外部性成本、效果，忽視了抗菌藥物在感染防控方面的正外部性。抗菌藥物的藥物經濟學評價應同時納入抗菌藥物的正、負外部性，考慮外部性對于成本和效果的影響。未來的研究應從更廣闊的視角出發，通過建立傳染病動力學模型，計算外部性的相關成本和效果。另外，在研究期限較長時，可嘗試使用 DALY 替代 QALY，以獲得更準確的健康效用值，并對成本、效果進行貼現。
近年來，抗菌藥物不合理應用使細菌耐藥性顯著提升，治療效果下降，給患者健康、醫院服務效率和社會經濟帶來負面影響[1]。預計到 2050 年，全球將有 1 000 萬人死于細菌耐藥性引發的健康問題，屆時細菌耐藥造成的損失累計將達到 100 萬億美元[2]。世界衛生組織調查顯示，中國住院患者抗菌藥物使用率高達 80%，遠超過國際平均使用率 30%[3]。因此，從衛生經濟學角度評價抗菌藥物耐藥性的影響，對提升對抗菌藥物合理使用的重視程度、促進抗菌藥物管理有重要作用。
早在 1996 年，Coast 等[4]就提出抗菌藥物使用不僅對接受治療的患者產生成本和健康效益，也通過耐藥菌的產生和傳播影響到其他人群。未來患者將因為耐藥菌感染使藥物療效降低而損失健康效益，或需要進行二線/三線藥物治療才能獲得與之前相同的健康效益，這種健康效益的損失和/或成本的增加稱為負外部性。Coast 等[4]認為耐藥負外部性應納入衛生經濟學評價中。但是，在大部分經濟學研究中，耐藥負外部性由于測量的復雜性和不確定性而被忽視[4, 5]。此外，Smith 等[6]認為抗菌藥物治療還具有正外部性，體現為使用該藥物能夠降低普通人群感染幾率，對他人健康具有正向效果，因此抗菌藥物評價也應考慮正外部性。
基于上述觀點，Morton 等[7]提出抗菌藥物衛生經濟學評價應納入抗菌藥物的療效及其在傳染病傳播中的作用，而這往往需要在較大范圍人群的基礎上（如地區或國家層面）進行建模。此外，還應通過動態模型估計藥物在感染防控方面的成本、效果，并探討抗菌藥物耐藥對結果的影響，以分別體現正、負外部性對評價結果的影響。鑒于外部性分析在抗菌藥物經濟學評價中的重要性，本文將對納入外部性分析的抗菌藥物衛生經濟學評價進行系統評價，總結現有研究使用的抗菌藥物外部性的方法。
1 資料和方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
納入外部性成本和/或效果的抗菌藥物成本-效果分析（cost-effectiveness analysis，CEA）、成本-效用分析（cost-utility analysis，CUA）和成本-效益分析（cost-benefit analysis，CBA）。
1.1.2 研究對象
細菌感染類疾病患者。
1.1.3 干預/對照措施
干預和對照措施為不同抗菌藥物治療方案，或干預措施為抗菌藥物治療，對照措施為空白對照。
1.1.4 研究結果
評價結果中包括的外部性成本、效果。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 抗病毒、抗寄生蟲、抗真菌研究；③ 僅進行成本分析的研究；④ 理論研究、綜述類、專家觀點類文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，搜集抗菌藥物外部性的藥物衛生經濟學評價，檢索時限均為建庫至 2020 年 12 月 31 日。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式，同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取更多信息。英文檢索詞包括：antimicrobial、antibiotics、anti-bacterial agents、economic evaluation、pharmaceutical economics、medical economics、health technology assessment、cost effectiveness、cost utility、cost benefit、externality、antibiotic resistance、drug resistance、antimicrobial resistance、dynamic 等；中文檢索詞包括：抗菌藥物、經濟學評價、經濟學分析、藥物經濟學、衛生技術評估、成本-效果、成本-效用、成本-效益、外部性、耐藥、動力、動態等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
圖1
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本特征，包括作者、發表年份、研究人群及所屬國家、研究視角、研究類型、干預/對照措施、研究期限、貼現率、使用模型、健康結果指標、敏感性分析、主要結論；② 外部性成本、效果的類型和分析方法。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
Morton 等[7]提出，為考慮外部性對抗菌藥物經濟學評價結果的影響，此類研究應基于較大范圍人群，探討抗菌藥物耐藥對效果的影響；在考慮正負外部性后，抗菌藥物衛生經濟學評價的增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）的計算方式為：ICER=。分子中的增量成本：C 指抗菌藥物藥品成本，S 為其他治療成本（例如縮短/延長住院天數的成本），St 為抗菌藥物治療的感染防控成本，Sd 為抗菌藥物引起耐藥導致的成本；分母中的增量效果：V 為抗菌藥物治療效果，Vt 為感染防控效果，Vd 為耐藥相關效果。St、Sd、Vt 和 Vd 為考慮正負外部性時需要納入的成本和效果。
基于研究目的和需要，本研究將衛生經濟學評價標準（consensus on health economic criteria，CHEC）[8]與 Morton 等[7]提出的建議相結合[9]，共形成 22 個條目對納入研究的偏倚風險進行評價，符合標準為 1 分，不符合為 0 分。
1.5 統計分析
對結果進行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關研究 1 802 篇，經逐層篩選后，最終納入 14 個評價了外部性的抗菌藥物衛生經濟學評價[10-23]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 偏倚風險評價結果
納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 外部性分析方法
總體上，研究中將外部性納入抗菌藥物衛生經濟學評價的方法有如下三種。
2.4.1 用抗菌藥物單次處方/單位劑量耐藥成本估計負外部性
Oppong 等[19]先計算了阿莫西林治療方案具有成本效果的耐藥成本閾值為 9 英鎊/處方，之后提取美國[24, 25]、歐洲[26, 27]和全球[2, 28]相關報告中抗菌藥物耐藥的疾病負擔數據和處方量，將兩者相除，計算出單次抗菌藥物處方的耐藥成本，由低到高分別為每處方 2 英鎊（歐洲）、62 英鎊（美國）、212 英鎊（全球）。將以上耐藥成本放入情境分析發現，僅在使用歐洲耐藥成本時，阿莫西林方案具有成本效果。
O’Neill 等[18]參考 Shrestha 等[29]的研究，獲得美國的阿奇霉素單位劑量耐藥成本，換算為澳元后納入模型，并在敏感性分析中進行調整。Shrestha 等[29]分別根據美國、泰國的抗菌藥物耐藥疾病負擔數據和抗菌藥物用量，計算了 8 類抗菌藥物（喹諾酮類、頭孢類、糖肽類、廣譜青霉素類、窄譜青霉素類、碳青霉烯類、氨基糖苷類和大環內酯類）每標準單位劑量的耐藥成本，以供發達國家和發展中國家參考。該研究先分別獲取 5 種耐藥菌（金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、克雷伯氏桿菌、鮑曼不動桿菌和假單胞菌）感染患者的年平均耐藥成本，基于各類型抗菌藥物單位劑量耐藥成本相同的假設[30, 31]，將以上成本與引發某耐藥菌感染的年平均抗菌藥物用量相除，而某類抗菌藥物單位劑量耐藥成本為該類藥物能引發的各種耐藥菌感染的單位劑量成本之和。
2.4.2 將抗菌藥物耐藥效果納入決策樹模型估計負外部性
2 個研究僅納入耐藥成本，另外 11 個分析耐藥負外部性的研究同時考慮了耐藥導致治療失敗的健康效果或效用損失，以及隨之增加的成本（如二、三線藥物成本，其他治療成本如掛號費、住院費、檢查費等）。Kongnakorn 等[13, 14]、Lee 等[15]、Sabes 等[20]、Sadler 等[21]和 Wang 等[22]從研究中提取干預措施中各種抗菌藥物的耐藥率，患者進入決策樹模型中的耐藥或敏感程度分枝。Goh 等[10]從研究中提取干預措施對十二指腸潰瘍的根治率、患者依從率和耐藥率，通過專家咨詢確定其在“真實世界”的根治成功率，患者進入根治成功或失敗分枝。Martin 等[17]將臨床試驗中的治療失敗率與其他研究中提供的細菌耐藥率相乘，得到由于某類細菌耐藥引發的治療失敗率，放入決策樹分枝；Jansen 等[11, 12]建立耐藥菌感染動力學模型，干預措施有效率為細菌耐藥率的函數，即隨時間推移，人群中敏感菌不斷被清除，耐藥菌感染率增加，使治療有效率不斷降低，當有效率低于臨床標準時，患者進入治療失敗分枝，進行二線藥物治療。張璐瑩等[23]將美國相關藥物臨床試驗中的有效率與中國監測中心數據中的病原菌對抗菌藥物敏感率相乘，得到治療成功率后納入決策樹模型進行分析。
2.4.3 利用傳染病動力學模型分析抗菌藥物在感染防控方面的正外部性
Lin 等[16]將臨床研究中結核病干預措施的發病率、死亡率納入其他研究者建立的結核病動力學模型，由此計算干預措施降低人群中發病率和死亡率所減少的健康效用損失和節省的治療成本，對抗菌藥物治療的正外部性效果、成本進行了分析。
3 討論
本研究納入分析了外部性成本和/或效果的抗菌藥物衛生經濟學評價 14 個，其中 9 個為近 5 年發表，說明研究者對耐藥外部性的認識程度有所增加。其中大部分研究基于歐美地區人群。在 2 個基于中國人群的研究中，一個對耐藥藥物負外部性進行了分析，另一個對感染防控正外部性進行了分析。鑒于我國抗菌藥物使用率高于國際平均水平[3]，相關研究者應提高對抗菌藥物外部性的重視程度，將外部性成本、效果分析納入抗菌藥物衛生經濟學評價中。
納入研究中僅有中國結核病治療方案經濟學評價分析了抗菌藥物在感染防控方面的正外部性，所用方法為基于人群建立動力學模型，估計控制疾病傳播所帶來的健康收益和節約的治療成本。其余 13 個研究僅考慮耐藥負外部性，其所用方法為：① 僅計算抗菌藥物單次處方或單位劑量耐藥成本；② 通過建立決策樹模型，模擬病原菌耐藥導致治療失敗后，增加的后續治療的成本和效果。前者假設各類抗菌藥物單次處方或單位劑量導致耐藥成本相同。這種估計方法的結果較為粗略，且未考慮不同抗菌藥物導致耐藥性的差異。此外，耐藥性對健康的影響被完全忽視。相比之下，第二種方法同時考慮了耐藥負外部性成本和效果，且每種抗菌藥物導致的耐藥外部性被單獨計算。因此，結果較為準確可信。
為能更加準確地評估抗菌藥物正、負外部性，未來的研究可：① 采用社會視角或政府視角，以便于收集抗菌藥物外部性引發的各類成本、效果[32]，并避免由于數據來源局限造成的結果偏倚[33]。② 基于更廣泛的人群建立隊列，并長期隨訪。一方面要觀察接受抗菌藥物治療患者出現耐藥菌感染的情況，收集患者由于耐藥損失的成本和效果資料；同時，也要觀察未接受該抗菌藥物治療的人群，這些人在未來可能被非耐藥菌感染，但由于該抗菌藥物引發廣泛耐藥被臨床不再使用，這些患者不得不使用更高級別抗菌藥物治療，繼而引發成本、效果的損失（Sd、Vd）；為了評估抗菌藥物正外部性，基于人群和對傳染病傳播特性的了解，可建立傳染病動力學模型，以了解抗菌藥物使用在感染防控方面的成本和效果（St、Vt）[7]。③ 在 CUA 中，嘗試用傷殘調整壽命年（disability-adjusted-life year，DALY）替代質量調整壽命年（quality-adjusted life-years，QALY），以獲得更準確的健康效用值。QALY 通常使用 EQ-5D 量表在患者接受治療的較短時間內測量獲得[34]，但無法準確反映感染性疾病對患者健康造成的長期影響，使 Vd 和 Vt 的測量產生偏倚。而 DALY 可以反應疾病對患者造成的長期影響，當治療方案需要較長研究期限以包含主要成本、效果時，DALY 可能更為適用，同時應對成本、效果進行貼現處理[35]。
本研究的局限性：① 只納入了中、英文研究，可能遺漏以其他語種發表的研究從而導致潛在的發表偏倚；② 納入研究中，僅有 2 個分別呈現了納入/不納入抗菌藥物耐藥負外部性時的評價結果[19, 20]，另有 1 個研究計算了某抗菌藥物具有成本效果時的耐藥率閾值[21]，其他研究僅在一定范圍內調整外部性成本和/或效果進行敏感性分析，因此本文對于抗菌藥物外部性成本、效果對評價結果帶來的影響無法進行充分討論，僅著重于對分析外部性成本、效果的方法提出建議，以供相關研究者參考。
綜上所述，本研究發現抗菌藥物衛生經濟學評價對于外部性的認識程度有所增加。本研究納入的大多數研究分析了耐藥負外部性成本、效果，忽視了抗菌藥物在感染防控方面的正外部性。抗菌藥物的藥物經濟學評價應同時納入抗菌藥物的正、負外部性，考慮外部性對于成本和效果的影響。未來的研究應從更廣闊的視角出發，通過建立傳染病動力學模型，計算外部性的相關成本和效果。另外，在研究期限較長時，可嘗試使用 DALY 替代 QALY，以獲得更準確的健康效用值，并對成本、效果進行貼現。
