引用本文： 劉暢, 陳穎安, 趙雙雨, 董書衡, 張妍, 趙雅琪, 朱秋麒, 金輝. 新型冠狀病毒肺炎疫苗安全性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(6): 676-682. doi: 10.7507/1672-2531.202102056 復制
2019 年 12 月 31 日中國首次報道了由嚴重急性呼吸系統綜合征 2 型冠狀病毒（SARS-CoV-2）引起的新型冠狀病毒肺炎（以下簡稱新冠肺炎）[1]。2020 年 3 月 11 日，世界衛生組織宣布全球處于新冠肺炎大流行期。同年 7 月，流行病學數據顯示，新冠感染確診者中 20% 需要住院治療，其中 ICU 的需求比為 1∶16 000，65 歲以下患者病死率為 0.6%～2.8%，70 歲以上患者為 5.4%～16.6%[2]。因為缺少有效的抗病毒藥物且疫情始終無法得到根本控制，疫苗被認為是控制新冠病毒感染最有效的手段[3]。
當前，世界各國都在緊急開發新冠疫苗，主要有以下 6 條技術路線：滅活疫苗、減毒活疫苗、蛋白亞單位疫苗、病毒載體疫苗（復制/非復制）、核酸類疫苗（DNA、mRNA）及病毒顆粒樣疫苗[4]。迄今，全球己開發 230 多種新冠疫苗，其中有 63 種正在進行臨床試驗[5]。多種疫苗的Ⅰ/Ⅱ期、Ⅱ期及Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗安全性和免疫原性結果己公布，均呈現有效[6-13]，但在安全性上仍存爭議。因此，本研究系統評價現有候選疫苗的安全性，以期為新冠疫苗臨床應用提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
18 歲及以上的健康成人，既往無新冠肺炎感染史。
1.1.3 干預措施
試驗組：肌肉注射新冠疫苗；對照組：肌肉注射安慰劑。
1.1.4 結局指標
安全性指標包括：① 總不良反應發生率；② 注射部位不良反應發生率（包括疼痛、腫脹、瘙癢、發紅）；③ 全身不良反應發生率（包括發熱、疲勞、惡心、腹瀉、咳嗽、頭痛、過敏）。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 同一疫苗接種人群發表多篇文獻選取最新或信息最全的一篇；③ 非Ⅰ/Ⅱ期、Ⅱ期及Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗：④ 聯合使用其他疫苗；⑤ 無法獲得全文；⑥ 缺乏結果指標或無法提取基礎數據。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 Web of Science、PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data 和 CBM 數據庫，搜集不同類型新冠疫苗在人群中應用的 RCT，檢索時限均為建庫至 2020 年 11 月 26 日。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式進行。中文檢索詞包括：新冠、新型冠狀病毒、新型冠狀病毒肺炎、疫苗、安全性、不良反應、隨機對照試驗等；英文檢索詞包括：COVID-19、2019 novel coronavirus disease、2019-nCoV、SARS-CoV-2、vaccine、safety、security、adverse reaction、side effect、randomized controlled trial、controlled clinical trial、randomized、placebo、randomly、trial、group 等。以 PubMed 為例，具體檢索策略見框 1。
圖1
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息（研究題目、第一作者姓名、發表時間、研究地區等）；② 研究對象的基線特征（樣本量、性別、年齡等）；③ 干預措施的具體細節（疫苗類型、生產廠家、接種程序及劑量等）：④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評價工具。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.4 軟件進行統計分析。二分類變量采用相對危險度（relative risk，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 606 篇。經逐層篩選，最終納入 5 個 RCT[6-10]，包括 2 431 例受試者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 總不良反應發生率
共納入 5 個 RCT[6-10]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組總不良反應發生率的差異無統計學意義［RR=1.28，95%CI（0.96，1.70），P=0.10］（表 3）。
表3
新冠疫苗安全性的 Meta 分析結果
2.3.2 局部不良反應發生率
共納入 4 個 RCT[6,8-10]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組局部不良反應發生率的差異無統計學意義［RR=1.47，95%CI（0.65，3.36），P=0.36］（表 3）。
2.3.2.1 疼痛發生率
共納入 4 個 RCT[6,8-10]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組疼痛發生率的差異無統計學意義［RR=2.50，95%CI（0.88，7.09），P=0.08］（表 3）。
2.3.2.2 腫脹發生率
共納入 4 個 RCT[6,8-10]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組腫脹發生率的差異無統計學意義［RR=2.76，95%CI（0.76，10.06），P=0.12］（表 3）。
2.3.2.3 瘙癢發生率
共納入 4 個 RCT[6,8-10]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組瘙癢發生率的差異無統計學意義［RR=2.47，95%CI（0.89，6.86），P=0.08］（表 3）。
2.3.2.4 發紅發生率
共納入 4 個 RCT[6,8-10]。固定效應模型 Meta 分析，結果顯示：兩組發紅發生率的差異無統計學意義［RR=0.94，95%CI（0.32，2.74），P=0.91］（表 3）。
2.3.3 全身不良反應發生率
共納入 4 個 RCT[6,8-10]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組全身不良反應發生率的差異無統計學意義［RR=0.96，95%CI（0.78，1.17），P=0.66］（表 3）。
2.3.3.1 發熱發生率
共納入 4 個 RCT[6, 8-10]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：新冠疫苗組的發熱發生率高于安慰劑組［RR=2.21，95%CI（1.38，3.54），P=0.000 9］（表 3）。根據不同臨床試驗分期進行亞組分析發現：Ⅱ期臨床試驗時新冠疫苗組發熱發生率高于安慰劑組［RR=2.47，95%CI（1.46，4.19），P=0.000 8］；Ⅰ/Ⅱ期時兩組差異無統計學意義（表 3）。根據不同樣本量進行亞組分析發現：大樣本人群（n>500）中新冠疫苗組發熱發生率高于安慰劑組［RR=2.36，95%CI（1.44，3.88），P=0.000 7］；而小樣本人群（n<250）中兩組差異無統計學意義（表 3）。
2.3.3.2 疲勞發生率
共納入 4 個 RCT[6,8-10]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組疲勞發生率的差異無統計學意義［RR=1.17，95%CI（0.54，2.53），P=0.68］（表 3）。
2.3.3.3 惡心發生率
共納入 4 個 RCT[6,8-10]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組惡心發生率的差異無統計學意義［RR=0.86，95%CI（0.20，3.69），P=0.83］（表 3）。
2.3.3.4 腹瀉發生率
共納入 4 個 RCT[6,8-10]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組腹瀉發生率的差異無統計學意義［RR=1.44，95%CI（0.75，2.75），P=0.27］（表 3）。
2.3.3.5 咳嗽發生率
共納入 4 個 RCT[6,8-10]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組咳嗽發生率的差異無統計學意義［RR=2.00，95%CI（0.74，5.39），P=0.17］（表 3）。
2.3.3.6 頭痛發生率
共納入 3 個 RCT[8-10]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組頭痛發生率的差異無統計學意義［RR=1.32，95%CI（0.35，4.92），P=0.68］（表 3）。
2.3.3.7 過敏發生率
共納入 3 個 RCT[8-10]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組過敏發生率的差異無統計學意義［RR=0.37，95%CI（0.11，1.19），P=0.10］（表 3）。
3 討論
SARS-CoV-2 引起新冠肺炎[11]，對人群健康產生危害，出現嚴重的急性呼吸窘迫綜合征甚至導致死亡[12]。2020 年，新冠肺炎在全球范圍內迅速傳播[13-16]，疫苗被認為是控制新冠病毒感染的最有效手段。2020 年 12 月，全球有 200 多種疫苗處于研發中，11 種已進入Ⅲ期臨床試驗。同期，美國政府緊急批準兩款新冠疫苗用于優先接種一線工作人員和高風險人群[17]。全球疫苗免疫聯盟、世界衛生組織和流行病預防創新聯盟共同牽頭開展新冠肺炎疫苗實施計劃[18]，截至 2021 年 3 月 8 日，全球累計接種新冠疫苗逾 2.6 億劑。
已有研究證實了多種新冠疫苗的有效性[6-13]，但其安全性仍存爭議。本研究對新冠疫苗的安全性進行系統評價，結果表明：在納入的 5 個 RCT 中，報道的大多數不良反應均為輕度或中度，嚴重不良反應報道較少。新冠疫苗和安慰劑的總不良反應、注射部位不良反應（包括疼痛、腫脹、瘙癢、發紅）、全身不良反應（包括疲勞、惡心、腹瀉、咳嗽、頭痛、過敏）的發生率均無統計學差異。新冠疫苗的發熱癥狀發生率較安慰劑高，但癥狀輕微短暫，總體表現出良好的安全性。這與 Baden 等[19]、Fernando 等[20]的研究結果基本一致。
根據疫苗臨床試驗分期對發熱發生率進行亞組分析發現：分期為Ⅱ期時，新冠疫苗組發熱癥狀的發生率高于安慰劑組；而當分期為Ⅰ/Ⅱ期時，其發熱癥狀的發生率與安慰劑組無差別。這可能與納入研究的疫苗種類有關，Ⅰ/Ⅱ期研究中包含 2 款滅活疫苗，Ⅱ期研究中包含 1 款腺病毒載體疫苗和 1 款滅活疫苗。正如 Folegatti[11]所述，相較于滅活疫苗，腺病毒載體疫苗不良反應發生率較高。根據樣本量對發熱發生率進行亞組分析發現：大樣本研究（n>500）中新冠疫苗組發熱發生率高于安慰劑組，而小樣本研究（n<250）中兩組差異無統計學意義，可能因為小樣本量導致的異質性所致。
大多數疫苗研究人員認為，接種疫苗后可誘導新冠病毒中和抗體（virus-neutralizing antibodies，NAbs）產生，NAbs 在受體結合結構域中或附近的幾個位點與其靶標病毒的尖峰蛋白（S 蛋白）結合，阻止病毒附著在人細胞表面 ACE2 受體上，從而對宿主產生保護作用[21]。目前，全球范圍內已發現多種 SARS-CoV-2 變異株[22]，但多項研究[23-28]表明，現有疫苗能引起較為廣泛的免疫反應，仍可抵抗 SARS-CoV-2 變異株侵襲，但未來病毒變異是否會對疫苗免疫原性產生影響尚不能肯定。應加強研發廣譜或針對變異株的新冠疫苗以應對未來疫苗免疫能力大幅減弱或消失的可能[29]。
本系統評價的局限性：① 新冠疫苗正處于緊急研發中，本研究納入研究數量較少、樣本量較小、疫苗種類較少、隨訪時間較短，可能產生較大的偏倚；② 納入研究沒有明確病毒株型，無法對病毒株型進行亞組分析；③ 納入人群的種族、性別、年齡等基本信息缺乏或部分不全，無法按人群的基線水平進行亞組分析；④ 研究地區大部分處于中國，缺乏國外研究數據，且研究人群大多為健康成人，針對老年人、孕婦、兒童等特殊人群的研究數據較少，影響研究結果的外推性。
綜上所述，當前證據表明，新冠疫苗安全性良好，雖然發熱癥狀明顯增加，但癥狀較輕，臨床上可接受。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
2019 年 12 月 31 日中國首次報道了由嚴重急性呼吸系統綜合征 2 型冠狀病毒（SARS-CoV-2）引起的新型冠狀病毒肺炎（以下簡稱新冠肺炎）[1]。2020 年 3 月 11 日，世界衛生組織宣布全球處于新冠肺炎大流行期。同年 7 月，流行病學數據顯示，新冠感染確診者中 20% 需要住院治療，其中 ICU 的需求比為 1∶16 000，65 歲以下患者病死率為 0.6%～2.8%，70 歲以上患者為 5.4%～16.6%[2]。因為缺少有效的抗病毒藥物且疫情始終無法得到根本控制，疫苗被認為是控制新冠病毒感染最有效的手段[3]。
當前，世界各國都在緊急開發新冠疫苗，主要有以下 6 條技術路線：滅活疫苗、減毒活疫苗、蛋白亞單位疫苗、病毒載體疫苗（復制/非復制）、核酸類疫苗（DNA、mRNA）及病毒顆粒樣疫苗[4]。迄今，全球己開發 230 多種新冠疫苗，其中有 63 種正在進行臨床試驗[5]。多種疫苗的Ⅰ/Ⅱ期、Ⅱ期及Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗安全性和免疫原性結果己公布，均呈現有效[6-13]，但在安全性上仍存爭議。因此，本研究系統評價現有候選疫苗的安全性，以期為新冠疫苗臨床應用提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
18 歲及以上的健康成人，既往無新冠肺炎感染史。
1.1.3 干預措施
試驗組：肌肉注射新冠疫苗；對照組：肌肉注射安慰劑。
1.1.4 結局指標
安全性指標包括：① 總不良反應發生率；② 注射部位不良反應發生率（包括疼痛、腫脹、瘙癢、發紅）；③ 全身不良反應發生率（包括發熱、疲勞、惡心、腹瀉、咳嗽、頭痛、過敏）。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 同一疫苗接種人群發表多篇文獻選取最新或信息最全的一篇；③ 非Ⅰ/Ⅱ期、Ⅱ期及Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗：④ 聯合使用其他疫苗；⑤ 無法獲得全文；⑥ 缺乏結果指標或無法提取基礎數據。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 Web of Science、PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data 和 CBM 數據庫，搜集不同類型新冠疫苗在人群中應用的 RCT，檢索時限均為建庫至 2020 年 11 月 26 日。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式進行。中文檢索詞包括：新冠、新型冠狀病毒、新型冠狀病毒肺炎、疫苗、安全性、不良反應、隨機對照試驗等；英文檢索詞包括：COVID-19、2019 novel coronavirus disease、2019-nCoV、SARS-CoV-2、vaccine、safety、security、adverse reaction、side effect、randomized controlled trial、controlled clinical trial、randomized、placebo、randomly、trial、group 等。以 PubMed 為例，具體檢索策略見框 1。
圖1
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息（研究題目、第一作者姓名、發表時間、研究地區等）；② 研究對象的基線特征（樣本量、性別、年齡等）；③ 干預措施的具體細節（疫苗類型、生產廠家、接種程序及劑量等）：④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評價工具。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.4 軟件進行統計分析。二分類變量采用相對危險度（relative risk，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 606 篇。經逐層篩選，最終納入 5 個 RCT[6-10]，包括 2 431 例受試者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 總不良反應發生率
共納入 5 個 RCT[6-10]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組總不良反應發生率的差異無統計學意義［RR=1.28，95%CI（0.96，1.70），P=0.10］（表 3）。
表3
新冠疫苗安全性的 Meta 分析結果
2.3.2 局部不良反應發生率
共納入 4 個 RCT[6,8-10]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組局部不良反應發生率的差異無統計學意義［RR=1.47，95%CI（0.65，3.36），P=0.36］（表 3）。
2.3.2.1 疼痛發生率
共納入 4 個 RCT[6,8-10]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組疼痛發生率的差異無統計學意義［RR=2.50，95%CI（0.88，7.09），P=0.08］（表 3）。
2.3.2.2 腫脹發生率
共納入 4 個 RCT[6,8-10]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組腫脹發生率的差異無統計學意義［RR=2.76，95%CI（0.76，10.06），P=0.12］（表 3）。
2.3.2.3 瘙癢發生率
共納入 4 個 RCT[6,8-10]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組瘙癢發生率的差異無統計學意義［RR=2.47，95%CI（0.89，6.86），P=0.08］（表 3）。
2.3.2.4 發紅發生率
共納入 4 個 RCT[6,8-10]。固定效應模型 Meta 分析，結果顯示：兩組發紅發生率的差異無統計學意義［RR=0.94，95%CI（0.32，2.74），P=0.91］（表 3）。
2.3.3 全身不良反應發生率
共納入 4 個 RCT[6,8-10]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組全身不良反應發生率的差異無統計學意義［RR=0.96，95%CI（0.78，1.17），P=0.66］（表 3）。
2.3.3.1 發熱發生率
共納入 4 個 RCT[6, 8-10]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：新冠疫苗組的發熱發生率高于安慰劑組［RR=2.21，95%CI（1.38，3.54），P=0.000 9］（表 3）。根據不同臨床試驗分期進行亞組分析發現：Ⅱ期臨床試驗時新冠疫苗組發熱發生率高于安慰劑組［RR=2.47，95%CI（1.46，4.19），P=0.000 8］；Ⅰ/Ⅱ期時兩組差異無統計學意義（表 3）。根據不同樣本量進行亞組分析發現：大樣本人群（n>500）中新冠疫苗組發熱發生率高于安慰劑組［RR=2.36，95%CI（1.44，3.88），P=0.000 7］；而小樣本人群（n<250）中兩組差異無統計學意義（表 3）。
2.3.3.2 疲勞發生率
共納入 4 個 RCT[6,8-10]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組疲勞發生率的差異無統計學意義［RR=1.17，95%CI（0.54，2.53），P=0.68］（表 3）。
2.3.3.3 惡心發生率
共納入 4 個 RCT[6,8-10]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組惡心發生率的差異無統計學意義［RR=0.86，95%CI（0.20，3.69），P=0.83］（表 3）。
2.3.3.4 腹瀉發生率
共納入 4 個 RCT[6,8-10]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組腹瀉發生率的差異無統計學意義［RR=1.44，95%CI（0.75，2.75），P=0.27］（表 3）。
2.3.3.5 咳嗽發生率
共納入 4 個 RCT[6,8-10]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組咳嗽發生率的差異無統計學意義［RR=2.00，95%CI（0.74，5.39），P=0.17］（表 3）。
2.3.3.6 頭痛發生率
共納入 3 個 RCT[8-10]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組頭痛發生率的差異無統計學意義［RR=1.32，95%CI（0.35，4.92），P=0.68］（表 3）。
2.3.3.7 過敏發生率
共納入 3 個 RCT[8-10]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組過敏發生率的差異無統計學意義［RR=0.37，95%CI（0.11，1.19），P=0.10］（表 3）。
3 討論
SARS-CoV-2 引起新冠肺炎[11]，對人群健康產生危害，出現嚴重的急性呼吸窘迫綜合征甚至導致死亡[12]。2020 年，新冠肺炎在全球范圍內迅速傳播[13-16]，疫苗被認為是控制新冠病毒感染的最有效手段。2020 年 12 月，全球有 200 多種疫苗處于研發中，11 種已進入Ⅲ期臨床試驗。同期，美國政府緊急批準兩款新冠疫苗用于優先接種一線工作人員和高風險人群[17]。全球疫苗免疫聯盟、世界衛生組織和流行病預防創新聯盟共同牽頭開展新冠肺炎疫苗實施計劃[18]，截至 2021 年 3 月 8 日，全球累計接種新冠疫苗逾 2.6 億劑。
已有研究證實了多種新冠疫苗的有效性[6-13]，但其安全性仍存爭議。本研究對新冠疫苗的安全性進行系統評價，結果表明：在納入的 5 個 RCT 中，報道的大多數不良反應均為輕度或中度，嚴重不良反應報道較少。新冠疫苗和安慰劑的總不良反應、注射部位不良反應（包括疼痛、腫脹、瘙癢、發紅）、全身不良反應（包括疲勞、惡心、腹瀉、咳嗽、頭痛、過敏）的發生率均無統計學差異。新冠疫苗的發熱癥狀發生率較安慰劑高，但癥狀輕微短暫，總體表現出良好的安全性。這與 Baden 等[19]、Fernando 等[20]的研究結果基本一致。
根據疫苗臨床試驗分期對發熱發生率進行亞組分析發現：分期為Ⅱ期時，新冠疫苗組發熱癥狀的發生率高于安慰劑組；而當分期為Ⅰ/Ⅱ期時，其發熱癥狀的發生率與安慰劑組無差別。這可能與納入研究的疫苗種類有關，Ⅰ/Ⅱ期研究中包含 2 款滅活疫苗，Ⅱ期研究中包含 1 款腺病毒載體疫苗和 1 款滅活疫苗。正如 Folegatti[11]所述，相較于滅活疫苗，腺病毒載體疫苗不良反應發生率較高。根據樣本量對發熱發生率進行亞組分析發現：大樣本研究（n>500）中新冠疫苗組發熱發生率高于安慰劑組，而小樣本研究（n<250）中兩組差異無統計學意義，可能因為小樣本量導致的異質性所致。
大多數疫苗研究人員認為，接種疫苗后可誘導新冠病毒中和抗體（virus-neutralizing antibodies，NAbs）產生，NAbs 在受體結合結構域中或附近的幾個位點與其靶標病毒的尖峰蛋白（S 蛋白）結合，阻止病毒附著在人細胞表面 ACE2 受體上，從而對宿主產生保護作用[21]。目前，全球范圍內已發現多種 SARS-CoV-2 變異株[22]，但多項研究[23-28]表明，現有疫苗能引起較為廣泛的免疫反應，仍可抵抗 SARS-CoV-2 變異株侵襲，但未來病毒變異是否會對疫苗免疫原性產生影響尚不能肯定。應加強研發廣譜或針對變異株的新冠疫苗以應對未來疫苗免疫能力大幅減弱或消失的可能[29]。
本系統評價的局限性：① 新冠疫苗正處于緊急研發中，本研究納入研究數量較少、樣本量較小、疫苗種類較少、隨訪時間較短，可能產生較大的偏倚；② 納入研究沒有明確病毒株型，無法對病毒株型進行亞組分析；③ 納入人群的種族、性別、年齡等基本信息缺乏或部分不全，無法按人群的基線水平進行亞組分析；④ 研究地區大部分處于中國，缺乏國外研究數據，且研究人群大多為健康成人，針對老年人、孕婦、兒童等特殊人群的研究數據較少，影響研究結果的外推性。
綜上所述，當前證據表明，新冠疫苗安全性良好，雖然發熱癥狀明顯增加，但癥狀較輕，臨床上可接受。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
