引用本文： 吳瑾蕓, 唐莉, 解亮, 曾昕, 陳謙明, 廖玍. 口腔扁平苔蘚研究熱點前沿的可視化分析. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(3): 290-297. doi: 10.7507/1672-2531.202012076 復制
口腔扁平苔蘚（oral lichen planus，OLP）是一種常見的炎性、與自身免疫密切相關的慢性黏膜疾病，以口腔黏膜的珠光白色網紋或斑塊為臨床特點，主要好發于舌和頰黏膜等部位，患病率約為 0.11%～3.18%[1]。對許多患者來說，OLP 伴有疼痛、粗糙不適等臨床癥狀，對患者日常活動，如飲食、交談或與他人交流等會產生影響，甚至會影響患者容貌[2]。世界衛生組織已把 OLP 歸類為口腔潛在惡性疾病。最近一個 Meta 分析結果顯示，約 1.14% 的 OLP 患者會發生癌變，其中吸煙、酗酒及感染丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）人群的癌變率更高[3]。在學界中，OLP 的病因仍不明確，可能是由于基因或環境因素共同作用引起，也可能是免疫系統在其中發揮重要作用，另外心理壓力、藥物攝入、焦慮和全身性疾病等也是其致病的重要影響因素[4]。然而，這些影響因素在 OLP 發生發展中的作用機制尚不清楚，對臨床醫生來說，OLP 的診治仍是一項嚴峻的挑戰[5]。為全面地整理出研究熱點和未來研究方向，我們使用文獻計量學方法從 Web of Science 核心合集（Web of Science Core Collection，WOSCC）數據庫中提取 2020 年 1 月 1 日之前的所有 OLP 相關文獻進行可視化分析，構建知識圖譜，探索知識結構，通過量化的研究模式來發掘臨床研究發展趨勢[6]。
1 資料與方法
1.1 文獻檢索
計算機檢索 WOSCC 數據庫，檢索時限均從建庫至 2020 年 1 月 1 日。檢索式為：Topic Search（主題搜索）=（lichen planus AND mouth）OR（lichen planus AND oral）OR（OLP AND mouth）。納入的文獻類型包括研究論文（article）和綜述（review）。
1.2 研究方法
CiteSpace 是陳超美博士于 2006 年利用 Java 技術開發的科學軟件，可用于分析數據間聯系并將共引網絡可視化[7]。其中，文獻共引理論是 1973 年由 Small 和 Marshakora 提出的，即當文章 A 和文章 B 同時被文章 C 引證時，文章 A 和文章 B 之間的關系就是引文關系[8, 9]。該工具可以識別出現或引用的各個網絡，在其中自動生成節點和線路，并且提供了多種功能來促進對網絡模式的解釋和理解，包括查找熱點、識別主要主題以及使用所選文獻中的術語進行自動標記聚類[10]。在本研究中，將“時間”設置為“1929-2019”，“年切片”設置為“1”，選擇標準設置為“前 50 位”，這表明我們每個納入條目的每年前 50 位進行后續分析。節點類型分別選擇國家、機構、作者、被引作者和關鍵詞進行共現分析，繪制可視化圖譜。運用 CiteSpace 突現詞檢測功能探尋關鍵詞激增變化率，生成高強度突變率的關鍵詞排序表。
2 結果
2.1 納入研究的發文量特征分析
初檢出相關文獻 3 751 篇，排除會議摘要（meeting abstract），書信（letter）等后，最終共納入 3105 篇研究論文和綜述，其中 96%為英文文獻。文章發表數量呈逐年增長趨勢，此外，隨著第二代測序技術的誕生和技術的不斷改進，2008 年后相關文獻的發表增速明顯加快（圖 1）。
圖1
1929～2019 年口腔扁平苔蘚相關研究論文的發表量
2.2 納入研究的國家/地區與機構分布
對國家/地區和機構進行分析發現，發文量前 10 位國家中，歐洲和亞洲分別有 4 個，北美洲和南美洲各有 1 個，在世界范圍內分布較均勻。此外，美國是發表該領域文章數量最多的國家，在國際合作網絡中也發揮著重要的核心作用，但是其他國家之間的合作仍較為缺乏。進行 OLP 相關研究的機構遍布世界各地，整體合作網絡較為松散，但相對來說歐洲各機構間聯系較緊密。發表文獻數量排名前 20 的研究機構見圖 2，包括 8 個亞洲機構、11 個歐洲機構和 1 個南美洲機構。其中，四川大學是發表數量最多的研究機構，另外，我們發現美國作為發表數量最多的國家且有很多機構發表了 OLP 相關的文獻，但這些機構均未進入前 20 位。
圖2
1929～2019 年發表口腔扁平苔蘚相關研究論文的前二十位研究機構
2.3 納入研究的研究領域分布
對研究領域分布的分析發現，牙科、口腔外科和醫學（1290 個）、皮膚病學（676 個）和病理學（425 個）是 OLP 發表文章涉及最主要的三個研究領域，占總數的一半以上（圖 3）。關于口腔扁平苔蘚的研究是多學科的，涵蓋牙科、免疫、腫瘤等多個領域，由于其致病因素尚不明確，研究者已進行了多方向的探索嘗試，包括免疫學、細胞生物學、生物化學與分子生物學和微生物學等。
圖3
1929-2019 年發表的口腔扁平苔蘚相關研究論文的研究領域
2.4 納入研究的作者合作網絡
在圖 4 的作者合作網絡中，最上方色帶由白色到紅色表示年份由遠及近，圓環代表作者，其厚度反映了該作者的學術貢獻，與其發表的文章數量成正比，圓環的顏色與文章發表的年份相對應，兩個圓環之間的連線粗細與這兩位作者共同發表的文章數量成正比，反映了作者之間聯系的緊密性。我們發現許多作者更傾向于相對穩定的團隊合作，每個團隊通常有兩個或更多個核心作者，這為其他研究者提供了高度個性化的科學研究信息。發文量前 10 位的作者見表 1，他們對于口腔扁平苔蘚的研究做出了重要貢獻。
圖4
1929-2019 年發表口腔扁平苔蘚相關研究論文的作者合作網絡
表1
1929-2019 年口腔扁平苔蘚相關研究發表論文的前十位作者和被引作者
2.5 納入研究的被引情況
2.5.1 作者共引分析
排名前 10 位的被引作者見表 1，這 10 位作者的被引頻次之和約占總數的四分之一。值得注意的是，Scully C、Lodi G、Sugerman PB 和 Carrozzo M 4 人共同發表了兩篇文章，記錄了 2003 年 3 月在法國舉行的一次會議，這次會議就 OLP 最具爭議的內容達成了共識，會議報告的第一部分重點討論了 OLP 和病毒感染之間的關系，特別強調了 HCV 和 OLP 的發病機制，特別是導致淋巴細胞浸潤和角化細胞凋亡的免疫機制[11]；第二部分著重討論患者的管理和治療方法及 OLP 的惡變[12]。這兩篇文章基于以往研究及該領域發展歷史，對有爭議的內容進行了匯總及客觀評價，得到了業界的廣泛認可，其對 OLP 的全面闡述也為后續研究指引了方向，為學科發展起到了推動作用。另外，對比表 1 的作者和被引作者排名，我們發現 Scully C 和 Carrozzo M 既是發文量高排名也是被引頻次高排名的作者，表明這兩位作者對 OLP 領域發展做出了重要貢獻。
2.5.2 期刊共引分析
被引量排名前 10 的期刊及其期刊 2019 年的影響因子見表 2，排名前 3 的期刊分別為 Journal of Oral Pathology & Medicine、Oral Surgery，Oral Medicine，Oral Pathology 和 British Journal of Dermatology 的被引頻次總和約占總數的 20%，排名前 10 的期刊約占 40%。
表2
1929-2019 年口腔扁平苔蘚相關研究發表論文的前 10 位被引期刊
2.6 納入研究的關鍵詞分析
在將具有相同含義的關鍵詞合并后，出現頻次排名前 20 位的關鍵詞及其參數特征見表 3。中心性是與關鍵詞的轉換潛力相關的指數，等于從所有頂點到經過該節點的所有其他頂點的最短路徑數，反映了網絡中該關鍵詞活動的狀態和權利，數值越高表明關鍵詞在不同聚類中的重要性越高[13, 14]。突現用于檢測某一時間段內關鍵詞頻次的突然增加，當一個術語的出現頻次在短時間內急劇增加時，就會被定義為突現詞，其突現強度與增加的速率成正相關，這極可能是下一階段的研究方向[15]。
表3
1929-2019 年發表的口腔扁平苔蘚相關研究論文的前 20 位關鍵詞
2.6.1 研究熱點
依據對前 20 位口腔扁平苔蘚相關研究論文關鍵詞的分析，我們總結了以下 3 個 OLP 主要研究熱點。① 鱗狀細胞癌/癌/癌變：由于發病原因及機理仍不清晰，關于 OLP 患者的癌變問題，研究者們做了很多嘗試及分析，最近的研究表明約 1.14% 的 OLP 患者會發生癌變，如果患者有吸煙、酗酒習慣或感染了 HCV，則會增高癌變率[3]。然而由于診斷標準的不一致性，OLP 患者患口腔鱗狀細胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）的風險是否會增加這一問題在學界仍然沒有統一的認知，但可明確的是早期診斷是影響預后的重要因素[16]。② 病變/白斑/丙型肝炎病毒/關聯：口腔扁平苔蘚和白斑都是公認的潛在惡性疾病。與白斑相比，口腔扁平苔蘚癌變的風險更低[17]。此外，大家普遍認為口腔扁平苔蘚與 HCV 感染之間是有關聯的[18]。③ 管理：OLP 的疾病管理通常需要藥物治療和系統性多學科管理，其目標是長期預防，篩查癌變，對癥控制，減輕癥狀及消除潛在促發因素。若觀察到患者癌變風險增加，應定期對患者進行隨訪，并要求其報告病變情況[19, 20]。
2.6.2 研究前沿
影響 OLP 發生發展的因素眾多，因此研究方向的選擇至關重要。圖 5 列出了本研究關鍵詞分析中的所有突現詞，其中有較多結束時間為 2019 年的關鍵詞，這表明未來研究還存在于多個熱點方向。按照突現強度，我們總結出未來可能會主要聚焦的四個方向，即研究前沿。① 發病機制：口腔扁平苔蘚是一種 T 細胞介導的自身免疫疾病，在學界中普遍認為是基因和環境等多因素共同作用的結果，其發病機制尚不明確。目前，已經有學者提出了許多潛在觸發因素，例如細胞介導的超敏反應、局部和全身性誘導因素、壓力、對上皮抗原的自身免疫反應、對外部抗原的失調反應及病毒感染等，也假設了不同免疫發病機制的關鍵因素，例如 T 細胞、細胞因子、生長因子、化學引誘劑和酶等[4, 21]。② 潛在惡性疾病：口腔扁平苔蘚的癌變潛力一直是學界有爭論的話題，圍繞口腔扁平苔蘚的流行病學問題及 OSCC 的內在風險問題仍不清楚，其癌變的相關風險是 OLP 固有的還是由于患者的免疫反應或遺傳背景而產生的這一問題也尚待解決。在發生惡變之后，OSCC 會對患者的生存質量甚至生命造成巨大威脅，因此，科學家們希望找到更好的標志物使疾病診治關口前移，實現早發現、早診斷、早治療。此外，通過追蹤患者從 OLP 轉變成 OSCC 的就診記錄及臨床檢查，并定期隨訪觀察，建立診前、診中的大數據模型，可有助于找到癌變的原因。與其他惡性腫瘤相似，老年患者癌變發生 OSCC 的風險相較年輕人更高，并且往往會并發更嚴重的全身性疾病[3, 16]。③ 分類：目前，口腔病損分為糜爛型和非糜爛型，病損類型主要包括網狀、環狀、斑塊和水皰等[22]。研究表明約 1.14% 的口腔扁平苔蘚會發生癌變，因此口腔扁平苔蘚被歸類為癌前狀態[3]。④ 診斷：患有口腔黏膜疾病的患者可能難以攝取某些類型的食物，這會對他們的日常生活造成困擾甚至直接影響生活質量[2]，而且患者通常情緒不穩定并可能并發全身性疾病[23, 24]。因此，明確診斷變得尤為重要，這也對醫生提出了更高要求，有時臨床會建議采用活檢的方法進行組織病理學分析來確認診斷，然而，組織病理學和臨床診斷之間相關性的證據卻很少[25]。
圖5
1929-2019 年發表的口腔扁平苔蘚相關研究論文的突現關鍵詞（前 94 位）
3 討論
本研究納入了 WOSCC 中 2020 年 1 月 1 日前的全世界口腔扁平苔蘚相關文獻，我們從文章數量、國家、機構、研究領域、作者、被引期刊和關鍵詞等多個方面進行了分析。結果顯示，OLP 相關研究的文章發表數量逐年增長，這表明該領域研究不斷增多，逐漸得到了更廣泛的支持及重視。對國家分布研究發現，美國不僅是發表文章數量最多的國家，而且與其他國家的合作也最緊密；在研究機構間，雖然歐洲機構之間的合作密切，但在全球范圍內機構合作整體較松散，四川大學是發表文章數量最多的研究機構。牙科、口腔外科和醫學是 OLP 相關文章涉及的最常見研究領域，隨著科技的進步，不同研究領域逐漸呈現交叉融合的趨勢，尤其在口腔扁平苔蘚這種致病機制尚不明確的復雜疾病研究中，研究者們一直在尋求多個領域的突破。從 OLP 文獻發表量數據可以看到，Scully C 和 Carrozzo M 排名前列，同時，他們也是高被引作者，反映了他們對口腔扁平苔蘚領域發展的重要貢獻。Journal of Oral Pathology & Medicine 是口腔扁平苔蘚相關文章引用參考文獻的主要期刊，表明該期刊在這一領域舉足輕重。
對關鍵詞的研究結果顯示，癌癥、病變和疾病管理是目前的研究熱點；對突現詞的研究結果顯示，發病機理、潛在的惡性疾病、分類和診斷是研究前沿，極有可能是未來研究關注的重要方向。在本研究進程中，我們也關注了 2020 年新發表的文章，一些高影響力期刊發表了研究前沿方向的文章，這也印證了本研究的結果，例如，Gonzalez-Moles 等[26]為評價 OLP 患者發生 OSCC 的預后和臨床病理意義進行了 Meta 分析，結果表明 OLP-OSCC 患者預后指標較良好，尤其是死亡率，同樣，超過 11%OLP-OSCC 患者易發展成多發腫瘤，這證實了癌變有時會表現在 OLP 病變區域；Melguizo-Rodríguez 等[27]為討論唾液中生物標志物對口腔疾病診斷和預后的最新進展進行了綜述，腫瘤壞死因子 α（TNF-α）、IL-1、IL-4、IL-6 和 IL-8 是 OLP 診斷和預后的相關生物標志物。此外，通過對突變詞的回溯我們發現，雖然有些以前發生突現的關鍵詞正逐漸得到較少的關注，但是丙肝病毒（1997～2005 年突現）、疾病管理（2007～2010 年突現）和基因表達（2009～2013 年突現）等這些關鍵詞仍然是目前研究的重點方向。
本研究表明，與口腔扁平苔蘚相關的研究正逐漸得到廣泛關注，在全球范圍內進一步加強合作也是大勢所趨。口腔扁平苔蘚是基因與環境共同作用導致的免疫系統疾病，其致病因素復雜多樣且目前尚無定論，此外，由于受診斷標準及臨床醫生水平限制，OLP 診斷困難，但是口腔扁平苔蘚會對患者的生存質量產生嚴重影響，甚至有一定的癌變風險，但這種風險的致病因素也尚不清晰。因此，為更好地了解該領域的研究熱點，明確未來的研究方向，本研究可為該領域的研究者提供有價值的信息，使我們能夠更精準地明確口腔扁平苔蘚致病機制研究方向。
本研究文存在一定的局限性：① 雖然 WOSCC 數據量大且具有代表性，但是并不能包含所有文獻，只基于 WOSCC 數據庫的分析可能會漏檢一些文獻；② 基于 CiteSpace 軟件目前版本的分析也存在一些尚待改進之處，例如作者的姓和名有時不能很好地自動識別區分；③ 該研究只反映了口腔扁平苔蘚的相關問題，但對于其癌變后的嚴重后果 OSCC，由于受方法學的限制，目前無法將兩者關聯起來，無法研究二者之間的聯系及癌變的原因。在以后的研究中，我們希望進行方法學的創新，可以進行多個數據庫的信息提取及分析比較。
總之，本研究對口腔扁平苔蘚相關研究進行了分析，全面客觀地反映口腔扁平苔蘚相關研究的發展趨勢，為今后研究提供了參考。
口腔扁平苔蘚（oral lichen planus，OLP）是一種常見的炎性、與自身免疫密切相關的慢性黏膜疾病，以口腔黏膜的珠光白色網紋或斑塊為臨床特點，主要好發于舌和頰黏膜等部位，患病率約為 0.11%～3.18%[1]。對許多患者來說，OLP 伴有疼痛、粗糙不適等臨床癥狀，對患者日常活動，如飲食、交談或與他人交流等會產生影響，甚至會影響患者容貌[2]。世界衛生組織已把 OLP 歸類為口腔潛在惡性疾病。最近一個 Meta 分析結果顯示，約 1.14% 的 OLP 患者會發生癌變，其中吸煙、酗酒及感染丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）人群的癌變率更高[3]。在學界中，OLP 的病因仍不明確，可能是由于基因或環境因素共同作用引起，也可能是免疫系統在其中發揮重要作用，另外心理壓力、藥物攝入、焦慮和全身性疾病等也是其致病的重要影響因素[4]。然而，這些影響因素在 OLP 發生發展中的作用機制尚不清楚，對臨床醫生來說，OLP 的診治仍是一項嚴峻的挑戰[5]。為全面地整理出研究熱點和未來研究方向，我們使用文獻計量學方法從 Web of Science 核心合集（Web of Science Core Collection，WOSCC）數據庫中提取 2020 年 1 月 1 日之前的所有 OLP 相關文獻進行可視化分析，構建知識圖譜，探索知識結構，通過量化的研究模式來發掘臨床研究發展趨勢[6]。
1 資料與方法
1.1 文獻檢索
計算機檢索 WOSCC 數據庫，檢索時限均從建庫至 2020 年 1 月 1 日。檢索式為：Topic Search（主題搜索）=（lichen planus AND mouth）OR（lichen planus AND oral）OR（OLP AND mouth）。納入的文獻類型包括研究論文（article）和綜述（review）。
1.2 研究方法
CiteSpace 是陳超美博士于 2006 年利用 Java 技術開發的科學軟件，可用于分析數據間聯系并將共引網絡可視化[7]。其中，文獻共引理論是 1973 年由 Small 和 Marshakora 提出的，即當文章 A 和文章 B 同時被文章 C 引證時，文章 A 和文章 B 之間的關系就是引文關系[8, 9]。該工具可以識別出現或引用的各個網絡，在其中自動生成節點和線路，并且提供了多種功能來促進對網絡模式的解釋和理解，包括查找熱點、識別主要主題以及使用所選文獻中的術語進行自動標記聚類[10]。在本研究中，將“時間”設置為“1929-2019”，“年切片”設置為“1”，選擇標準設置為“前 50 位”，這表明我們每個納入條目的每年前 50 位進行后續分析。節點類型分別選擇國家、機構、作者、被引作者和關鍵詞進行共現分析，繪制可視化圖譜。運用 CiteSpace 突現詞檢測功能探尋關鍵詞激增變化率，生成高強度突變率的關鍵詞排序表。
2 結果
2.1 納入研究的發文量特征分析
初檢出相關文獻 3 751 篇，排除會議摘要（meeting abstract），書信（letter）等后，最終共納入 3105 篇研究論文和綜述，其中 96%為英文文獻。文章發表數量呈逐年增長趨勢，此外，隨著第二代測序技術的誕生和技術的不斷改進，2008 年后相關文獻的發表增速明顯加快（圖 1）。
圖1
1929～2019 年口腔扁平苔蘚相關研究論文的發表量
2.2 納入研究的國家/地區與機構分布
對國家/地區和機構進行分析發現，發文量前 10 位國家中，歐洲和亞洲分別有 4 個，北美洲和南美洲各有 1 個，在世界范圍內分布較均勻。此外，美國是發表該領域文章數量最多的國家，在國際合作網絡中也發揮著重要的核心作用，但是其他國家之間的合作仍較為缺乏。進行 OLP 相關研究的機構遍布世界各地，整體合作網絡較為松散，但相對來說歐洲各機構間聯系較緊密。發表文獻數量排名前 20 的研究機構見圖 2，包括 8 個亞洲機構、11 個歐洲機構和 1 個南美洲機構。其中，四川大學是發表數量最多的研究機構，另外，我們發現美國作為發表數量最多的國家且有很多機構發表了 OLP 相關的文獻，但這些機構均未進入前 20 位。
圖2
1929～2019 年發表口腔扁平苔蘚相關研究論文的前二十位研究機構
2.3 納入研究的研究領域分布
對研究領域分布的分析發現，牙科、口腔外科和醫學（1290 個）、皮膚病學（676 個）和病理學（425 個）是 OLP 發表文章涉及最主要的三個研究領域，占總數的一半以上（圖 3）。關于口腔扁平苔蘚的研究是多學科的，涵蓋牙科、免疫、腫瘤等多個領域，由于其致病因素尚不明確，研究者已進行了多方向的探索嘗試，包括免疫學、細胞生物學、生物化學與分子生物學和微生物學等。
圖3
1929-2019 年發表的口腔扁平苔蘚相關研究論文的研究領域
2.4 納入研究的作者合作網絡
在圖 4 的作者合作網絡中，最上方色帶由白色到紅色表示年份由遠及近，圓環代表作者，其厚度反映了該作者的學術貢獻，與其發表的文章數量成正比，圓環的顏色與文章發表的年份相對應，兩個圓環之間的連線粗細與這兩位作者共同發表的文章數量成正比，反映了作者之間聯系的緊密性。我們發現許多作者更傾向于相對穩定的團隊合作，每個團隊通常有兩個或更多個核心作者，這為其他研究者提供了高度個性化的科學研究信息。發文量前 10 位的作者見表 1，他們對于口腔扁平苔蘚的研究做出了重要貢獻。
圖4
1929-2019 年發表口腔扁平苔蘚相關研究論文的作者合作網絡
表1
1929-2019 年口腔扁平苔蘚相關研究發表論文的前十位作者和被引作者
2.5 納入研究的被引情況
2.5.1 作者共引分析
排名前 10 位的被引作者見表 1，這 10 位作者的被引頻次之和約占總數的四分之一。值得注意的是，Scully C、Lodi G、Sugerman PB 和 Carrozzo M 4 人共同發表了兩篇文章，記錄了 2003 年 3 月在法國舉行的一次會議，這次會議就 OLP 最具爭議的內容達成了共識，會議報告的第一部分重點討論了 OLP 和病毒感染之間的關系，特別強調了 HCV 和 OLP 的發病機制，特別是導致淋巴細胞浸潤和角化細胞凋亡的免疫機制[11]；第二部分著重討論患者的管理和治療方法及 OLP 的惡變[12]。這兩篇文章基于以往研究及該領域發展歷史，對有爭議的內容進行了匯總及客觀評價，得到了業界的廣泛認可，其對 OLP 的全面闡述也為后續研究指引了方向，為學科發展起到了推動作用。另外，對比表 1 的作者和被引作者排名，我們發現 Scully C 和 Carrozzo M 既是發文量高排名也是被引頻次高排名的作者，表明這兩位作者對 OLP 領域發展做出了重要貢獻。
2.5.2 期刊共引分析
被引量排名前 10 的期刊及其期刊 2019 年的影響因子見表 2，排名前 3 的期刊分別為 Journal of Oral Pathology & Medicine、Oral Surgery，Oral Medicine，Oral Pathology 和 British Journal of Dermatology 的被引頻次總和約占總數的 20%，排名前 10 的期刊約占 40%。
表2
1929-2019 年口腔扁平苔蘚相關研究發表論文的前 10 位被引期刊
2.6 納入研究的關鍵詞分析
在將具有相同含義的關鍵詞合并后，出現頻次排名前 20 位的關鍵詞及其參數特征見表 3。中心性是與關鍵詞的轉換潛力相關的指數，等于從所有頂點到經過該節點的所有其他頂點的最短路徑數，反映了網絡中該關鍵詞活動的狀態和權利，數值越高表明關鍵詞在不同聚類中的重要性越高[13, 14]。突現用于檢測某一時間段內關鍵詞頻次的突然增加，當一個術語的出現頻次在短時間內急劇增加時，就會被定義為突現詞，其突現強度與增加的速率成正相關，這極可能是下一階段的研究方向[15]。
表3
1929-2019 年發表的口腔扁平苔蘚相關研究論文的前 20 位關鍵詞
2.6.1 研究熱點
依據對前 20 位口腔扁平苔蘚相關研究論文關鍵詞的分析，我們總結了以下 3 個 OLP 主要研究熱點。① 鱗狀細胞癌/癌/癌變：由于發病原因及機理仍不清晰，關于 OLP 患者的癌變問題，研究者們做了很多嘗試及分析，最近的研究表明約 1.14% 的 OLP 患者會發生癌變，如果患者有吸煙、酗酒習慣或感染了 HCV，則會增高癌變率[3]。然而由于診斷標準的不一致性，OLP 患者患口腔鱗狀細胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）的風險是否會增加這一問題在學界仍然沒有統一的認知，但可明確的是早期診斷是影響預后的重要因素[16]。② 病變/白斑/丙型肝炎病毒/關聯：口腔扁平苔蘚和白斑都是公認的潛在惡性疾病。與白斑相比，口腔扁平苔蘚癌變的風險更低[17]。此外，大家普遍認為口腔扁平苔蘚與 HCV 感染之間是有關聯的[18]。③ 管理：OLP 的疾病管理通常需要藥物治療和系統性多學科管理，其目標是長期預防，篩查癌變，對癥控制，減輕癥狀及消除潛在促發因素。若觀察到患者癌變風險增加，應定期對患者進行隨訪，并要求其報告病變情況[19, 20]。
2.6.2 研究前沿
影響 OLP 發生發展的因素眾多，因此研究方向的選擇至關重要。圖 5 列出了本研究關鍵詞分析中的所有突現詞，其中有較多結束時間為 2019 年的關鍵詞，這表明未來研究還存在于多個熱點方向。按照突現強度，我們總結出未來可能會主要聚焦的四個方向，即研究前沿。① 發病機制：口腔扁平苔蘚是一種 T 細胞介導的自身免疫疾病，在學界中普遍認為是基因和環境等多因素共同作用的結果，其發病機制尚不明確。目前，已經有學者提出了許多潛在觸發因素，例如細胞介導的超敏反應、局部和全身性誘導因素、壓力、對上皮抗原的自身免疫反應、對外部抗原的失調反應及病毒感染等，也假設了不同免疫發病機制的關鍵因素，例如 T 細胞、細胞因子、生長因子、化學引誘劑和酶等[4, 21]。② 潛在惡性疾病：口腔扁平苔蘚的癌變潛力一直是學界有爭論的話題，圍繞口腔扁平苔蘚的流行病學問題及 OSCC 的內在風險問題仍不清楚，其癌變的相關風險是 OLP 固有的還是由于患者的免疫反應或遺傳背景而產生的這一問題也尚待解決。在發生惡變之后，OSCC 會對患者的生存質量甚至生命造成巨大威脅，因此，科學家們希望找到更好的標志物使疾病診治關口前移，實現早發現、早診斷、早治療。此外，通過追蹤患者從 OLP 轉變成 OSCC 的就診記錄及臨床檢查，并定期隨訪觀察，建立診前、診中的大數據模型，可有助于找到癌變的原因。與其他惡性腫瘤相似，老年患者癌變發生 OSCC 的風險相較年輕人更高，并且往往會并發更嚴重的全身性疾病[3, 16]。③ 分類：目前，口腔病損分為糜爛型和非糜爛型，病損類型主要包括網狀、環狀、斑塊和水皰等[22]。研究表明約 1.14% 的口腔扁平苔蘚會發生癌變，因此口腔扁平苔蘚被歸類為癌前狀態[3]。④ 診斷：患有口腔黏膜疾病的患者可能難以攝取某些類型的食物，這會對他們的日常生活造成困擾甚至直接影響生活質量[2]，而且患者通常情緒不穩定并可能并發全身性疾病[23, 24]。因此，明確診斷變得尤為重要，這也對醫生提出了更高要求，有時臨床會建議采用活檢的方法進行組織病理學分析來確認診斷，然而，組織病理學和臨床診斷之間相關性的證據卻很少[25]。
圖5
1929-2019 年發表的口腔扁平苔蘚相關研究論文的突現關鍵詞（前 94 位）
3 討論
本研究納入了 WOSCC 中 2020 年 1 月 1 日前的全世界口腔扁平苔蘚相關文獻，我們從文章數量、國家、機構、研究領域、作者、被引期刊和關鍵詞等多個方面進行了分析。結果顯示，OLP 相關研究的文章發表數量逐年增長，這表明該領域研究不斷增多，逐漸得到了更廣泛的支持及重視。對國家分布研究發現，美國不僅是發表文章數量最多的國家，而且與其他國家的合作也最緊密；在研究機構間，雖然歐洲機構之間的合作密切，但在全球范圍內機構合作整體較松散，四川大學是發表文章數量最多的研究機構。牙科、口腔外科和醫學是 OLP 相關文章涉及的最常見研究領域，隨著科技的進步，不同研究領域逐漸呈現交叉融合的趨勢，尤其在口腔扁平苔蘚這種致病機制尚不明確的復雜疾病研究中，研究者們一直在尋求多個領域的突破。從 OLP 文獻發表量數據可以看到，Scully C 和 Carrozzo M 排名前列，同時，他們也是高被引作者，反映了他們對口腔扁平苔蘚領域發展的重要貢獻。Journal of Oral Pathology & Medicine 是口腔扁平苔蘚相關文章引用參考文獻的主要期刊，表明該期刊在這一領域舉足輕重。
對關鍵詞的研究結果顯示，癌癥、病變和疾病管理是目前的研究熱點；對突現詞的研究結果顯示，發病機理、潛在的惡性疾病、分類和診斷是研究前沿，極有可能是未來研究關注的重要方向。在本研究進程中，我們也關注了 2020 年新發表的文章，一些高影響力期刊發表了研究前沿方向的文章，這也印證了本研究的結果，例如，Gonzalez-Moles 等[26]為評價 OLP 患者發生 OSCC 的預后和臨床病理意義進行了 Meta 分析，結果表明 OLP-OSCC 患者預后指標較良好，尤其是死亡率，同樣，超過 11%OLP-OSCC 患者易發展成多發腫瘤，這證實了癌變有時會表現在 OLP 病變區域；Melguizo-Rodríguez 等[27]為討論唾液中生物標志物對口腔疾病診斷和預后的最新進展進行了綜述，腫瘤壞死因子 α（TNF-α）、IL-1、IL-4、IL-6 和 IL-8 是 OLP 診斷和預后的相關生物標志物。此外，通過對突變詞的回溯我們發現，雖然有些以前發生突現的關鍵詞正逐漸得到較少的關注，但是丙肝病毒（1997～2005 年突現）、疾病管理（2007～2010 年突現）和基因表達（2009～2013 年突現）等這些關鍵詞仍然是目前研究的重點方向。
本研究表明，與口腔扁平苔蘚相關的研究正逐漸得到廣泛關注，在全球范圍內進一步加強合作也是大勢所趨。口腔扁平苔蘚是基因與環境共同作用導致的免疫系統疾病，其致病因素復雜多樣且目前尚無定論，此外，由于受診斷標準及臨床醫生水平限制，OLP 診斷困難，但是口腔扁平苔蘚會對患者的生存質量產生嚴重影響，甚至有一定的癌變風險，但這種風險的致病因素也尚不清晰。因此，為更好地了解該領域的研究熱點，明確未來的研究方向，本研究可為該領域的研究者提供有價值的信息，使我們能夠更精準地明確口腔扁平苔蘚致病機制研究方向。
本研究文存在一定的局限性：① 雖然 WOSCC 數據量大且具有代表性，但是并不能包含所有文獻，只基于 WOSCC 數據庫的分析可能會漏檢一些文獻；② 基于 CiteSpace 軟件目前版本的分析也存在一些尚待改進之處，例如作者的姓和名有時不能很好地自動識別區分；③ 該研究只反映了口腔扁平苔蘚的相關問題，但對于其癌變后的嚴重后果 OSCC，由于受方法學的限制，目前無法將兩者關聯起來，無法研究二者之間的聯系及癌變的原因。在以后的研究中，我們希望進行方法學的創新，可以進行多個數據庫的信息提取及分析比較。
總之，本研究對口腔扁平苔蘚相關研究進行了分析，全面客觀地反映口腔扁平苔蘚相關研究的發展趨勢，為今后研究提供了參考。
