四妙勇安湯干預動脈粥樣硬化模型整體動物實驗的系統評價_《中國循證醫學雜志》

作者：

林繄依 ¹ , 趙晨 ² , 石兆峰 ¹ , 宋珂 ¹ , 趙賽 ¹ , 馬彬 ⁴ , 李博 ³ , 田貴華 ¹ ,  商洪才 ¹ ,  聶波 ¹

1. 北京中醫藥大學東直門醫院中醫內科學教育部和北京市重點實驗室（北京 100700）;
2. 中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所（北京 100700）;
3. 首都醫科大學附屬北京中醫醫院（北京 100010）;
4. 蘭州大學基礎醫學院循證醫學研究所（蘭州 730000）;

關鍵詞：

四妙勇安湯動脈粥樣硬化系統評價 Meta 分析動物實驗

DOI：

10.7507/1672-2531.202012005

視頻：

導出 下載 收藏 掃碼 引用

摘要 全文 圖表 視頻 參考文獻 施引文獻 補充材料

目的系統評價四妙勇安湯對動脈粥樣硬化動物模型的干預作用。方法計算機檢索 CNKI、WanFang Data、VIP、PubMed、The Cochrane Library 和 Web of Science 數據庫，搜集關于四妙勇安湯干預動脈粥樣硬化模型動物實驗，檢索時限均從建庫至 2020 年 10 月 1 日。由兩位評價員獨立篩選文獻、提取資料并運用 SYRCLE 動物實驗偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險后，采用 RevMan 5.4.1 軟件進行 Meta 分析。結果共納入 14 個動物實驗。Meta 分析結果顯示：與空白模型組相比，四妙勇安湯組能縮小主動脈斑塊面積［SMD=?2.04，95%CI（?3.35，?0.74）］、主動脈斑塊與管腔面積比［SMD=?1.72，95%CI（?2.48，?0.97）］，降低總膽固醇水平［SMD=?0.97，95%CI（?1.72，?0.22）］、甘油三酯水平［SMD=?1.21，95%CI（?1.82，?0.60）］、低密度脂蛋白膽固醇水平［SMD=?1.82，95%CI（?3.12，?1.53）］、腫瘤壞死因子-α 水平［SMD=?3.36，95%CI（?4.21，?2.52）］、單核細胞趨化因子-1 水平［SMD=?2.98，95%CI（?4.60，?1.35）］和 C 反應蛋白水平［SMD=?0.60，95%CI（?1.08，?0.11）］；但在對高密度脂蛋白膽固醇水平［SMD=0.66，95%CI（?0.10，1.42）］和白細胞介素 1 水平［SMD=?1.41，95%CI（?4.11，1.30）］的影響方面，兩組差異無統計學意義。結論現有動物實驗證據表明，四妙勇安湯干預動脈粥樣硬化模型能縮小主動脈斑塊面積、主動脈斑塊與管腔面積比，降低總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇水平，并降低腫瘤壞死因子-α、單核細胞趨化因子-1 和 C 反應蛋白水平。受目前研究數量和質量的限制，上述結論尚需更多的高質量研究予以驗證。

引用本文： 林繄依, 趙晨, 石兆峰, 宋珂, 趙賽, 馬彬, 李博, 田貴華, 商洪才, 聶波. 四妙勇安湯干預動脈粥樣硬化模型整體動物實驗的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(5): 559-565. doi: 10.7507/1672-2531.202012005 復制

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種常見的累及全身大、中型彈性和肌性動脈的慢性進展性疾病，目前被公認屬于一種慢性炎癥性疾病。其病變基礎為脂質代謝障礙，主要發病機制為“損傷反應學說”：首先由于血流動力學變化或生活習慣/其他疾病的影響導致血管內皮慢性損傷，其后經脂質積聚而形成纖維粥樣斑塊^[1]。主要病理表現為硬化的動脈局部呈現高脂質積聚、纖維組織增生、多泡沫細胞和高炎性表現等特征^[2]。目前治療藥物主要有他汀類、貝特類、煙酸類等調脂藥，阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物以及溶栓抗凝藥物等。雖然這些藥物有抗動脈粥樣硬化的效果^[3]，但也存在出血、肝腎損傷及橫紋肌溶解等風險^[4]。大量研究顯示，在對動脈粥樣硬化性疾病的防治方面，中醫理論指導下的中藥具有多環節、多途徑、多靶點的治療優勢。目前發現中藥有效成分、單味飲片及復方制劑在調節脂質代謝、抗氧化、保護血管內皮功能、抗血小板聚集粘附、抗血栓、抗血管平滑肌增殖等方面具有良好效果，可以全面干預動脈粥樣硬化性疾病的發生和發展，并且副作用相對較小^[5,6]。

近年來，四妙勇安湯被用于治療以動脈粥樣硬化為病理基礎的多種疾病，臨床效果顯著，受關注程度不斷升高。已有相當數量的四妙勇安湯干預動脈粥樣硬化模型動物實驗研究發表，相關研究主要從四妙勇安湯調節脂質代謝、調控炎癥因子、改善新生血管外膜通透性、穩定粥樣硬化斑塊等作用機制方面進行了探討。但既往的研究比較分散，并且存在研究質量不高、研究結果證據等級較低等問題。本研究系統評價四妙勇安湯對動脈粥樣硬化動物模型的干預作用，希望提升其指導價值，從而使其能對臨床實踐及臨床試驗設計進行更好的指導。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究設計

采取對照設計的動物實驗，不限是否使用盲法，語種限中文、英文。

1.1.2 研究對象

實驗動物，種屬不限，品系不限，雌雄不限。模型為動脈粥樣硬化模型，建模方法不限。

1.1.3 干預措施

實驗組采用四妙勇安湯，對照組采用空白對照。

1.1.4 結局指標

主要結局指標包括：主動脈斑塊面積、主動脈斑塊與管腔面積比（管腔狹窄率）；次要結局指標：總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、單核細胞趨化因子-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）、C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）和白細胞介素 1（interleukin-1，IL-1）。

1.1.5 排除標準

① 非中、英文文獻；② 原始資料無法提取，并且聯系作者后仍無法獲取；③ 重復發表的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索 CNKI、WanFang Data、VIP、PubMed、The Cochrane Library、Web of Science 數據庫，搜集四妙勇安湯治療動脈粥樣硬化模型動物實驗文獻，檢索時限從建庫至 2020 年 10 月 1 日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。中文檢索詞包括：四妙勇安湯、動脈粥樣硬化；英文檢索詞包括：atherosclerosis、Simiao Yong'an decoction。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。

圖11

圖選項

下載全尺寸圖像

下載幻燈片

1.3 文獻篩選與資料提取

由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息：第一作者、標題、發表年份、國家/地區、動物品種、體質量、造模方法、動物模型、動物分組和數量；② 干預措施的相關細節：劑量、療程、動物飼養方式等；③ 偏倚風險評價的相關信息；④ 所關注結局指標和結果測量數據。

1.4 納入研究的偏倚風險評價

本研究采用目前動物實驗內在真實性的風險評估工具 SYRCLE（the SYstematic Review Centre for Laboratory animal Experimentation）推薦的 10 個條目進行評價^[7]，包括：分配序列的產生或應用；各基線是否相同或是否調整了潛在混雜因素；分配隱藏；實驗過程中動物是否被隨機分配；是否對研究者和動物飼養者施盲；結果評價中是否經過隨機選擇；是否對結果評價者采用盲法；不完整的數據是否被報告；研究報告是否與選擇性結果報告無關；是否不存在其他偏倚。評價結果以“是”（Y）、“否”（N）和“不確定”（U）分別代表低偏倚風險、高偏倚風險和不確定偏倚風險。

1.5 統計分析

本研究結局指標均為連續性變量，采用標準化均數差（standardized mean difference，SMD）及其 95% 可信區間為效應量，選用隨機效應模型并采用 RevMan 5.4.1 軟件進行 Meta 分析。分析前對納入研究的臨床和方法學異質性進行全面評估，將具備相似性的研究進行合并。當卡方檢驗 P<0.1，以及 I²>50% 時，認為研究間具有顯著的統計學異質性。若納入研究實驗組中存在不同劑量干預措施，則將多個亞組的平均數和標準差進行加權合并后作為一個實驗組的數據進行分析。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初檢出相關文獻 166 篇文獻，經逐層篩選后，最終納入 14 個研究，涉及 20 篇文獻^[8-27]。文獻篩選流程及結果見圖 1。

圖1 文獻篩選流程及結果

*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=1）、Web of Science（n=1)、The Cochrane Library（n=0）、CNKI（n=55）、VIP（n=39）、WanFang Data（n=70）

圖選項

下載全尺寸圖像

下載幻燈片

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果

本研究納入 14 個動物實驗研究，全部為中文文獻，其中 1 篇^[14]為專業學術論文，其余 19 篇^{[8-13, 15-27]}為期刊論文。納入研究的基本特征見表 1。納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。

表1 納入研究的基本特征

表選項

下載CSV

表1 納入研究的基本特征

納入研究	國家	實驗對象	造模方法	動物模型	組別（n）	干預措施	喂養飼料	療程	結局指標
徐冰 2013^[8]	中國	雄性 ApoE^?/? 小鼠（18±2）g	高脂飼料喂養	AS 模型	空白模型組（8）	?	高脂飼料	16 周	②③④⑤
					四妙活性部位 N8 組（8）	1 g/kg/d	高脂飼料
					四妙活性部位 N16 組（8）	1 g/kg/d	高脂飼料
					四妙活性部位 N18 組（8）	1 g/kg/d	高脂飼料
吳圣賢 2014^[9]	中國	雄性 ApoE^?/? 小鼠 20～25g	高脂飼料喂養	AS 模型	空白模型組（18）	?	高脂飼料	19 周	⑨⑩
					四妙組小劑量（12）	?	高脂飼料
					四妙組大劑量（12）	?	高脂飼料
漆仲文 2019a^[10]	中國	雄性 ApoE^?/? 小鼠（22.97±1.35）g	高脂飲食喂養	AS 模型	空白模型組（10）	20 ml/kg/d 氯化鈉溶液	高脂飼料	8 周	②
					四妙組（10）	11.7 mg/kg/d	高脂飼料
張軍平 2008^{[11, 23, 27]}	中國	雄性日本大耳白家兔（2.0±0.2）kg	高膽固醇飼料＋注射牛血清白蛋白＋球囊拉傷術	AS 模型	空白模型組（16）	?	高脂飼料	10 周	④⑤⑥⑦⑧⑩
					四妙組（16）	10 ml/kg/d（含生藥 22.5g）	高脂飼料
李萌 2017^[12]	中國	雄性 ApoE^?/? 小鼠 20～25g	高脂飼料喂養	AS 模型	空白模型組（15）	相同體積的蒸餾水	高脂飼料	8 周	②③④⑤⑥
					四妙組（15）	11.7 mg/kg /d	高脂飼料
宋珂 2019^[13]	中國	雄性 ApoE^?/? 小鼠 18～20g	高脂飼料喂養	AS 模型	空白模型組（10）	等劑量的去離子水	高脂飼料	12 周	①②③④⑤⑥⑧
					四妙高劑量組（10）	34.9 g/kg/d	高脂飼料
					四妙中劑量組（10）	23.14 g/kg/d	高脂飼料
					四妙低劑量組（10）	11.68 g/kg/d	高脂飼料
金榮 2010^[14]	中國	雄性 ApoE^?/? 小鼠 20～25g	高脂飼料喂養	AS 模型	空白模型組（10）	按體重比例生理鹽水	高脂飼料	19 周	③④⑤⑥⑩
					四妙小劑量組（10）	13 514.67 mg/kg/d	高脂飼料
					四妙大劑量組（10）	40 545 mg/kg/d	高脂飼料
許穎智 2010^{[15, 26]}	中國	雄性日本大耳白兔（2.2±0.2）kg	高膽固醇飼料＋注射牛血清白蛋白＋球囊拉傷術	AS 模型	空白模型組（10）	蒸餾水 20 ml/d	高脂飼料	16 周	⑧⑨⑩
					四妙組（10）	22.5g（生藥量）/kg/d	高脂飼料
朱宏斌 2013^[16-19]	中國	雄性 SD 大白鼠（210±20）g	高脂飼料喂養+維生素 D3 針劑注射+主動脈內膜球囊損傷術	AS 模型	空白模型組（10）	同體積的生理鹽水	高脂飼料	16 周	④⑤⑥⑦
					四妙組（10）	15.22 g/kg/d	高脂飼料
張軍平 2010^[20]	中國	雄性日本大耳白家兔（2.0±0.2）kg	高膽固醇飼料＋注射牛血清白蛋白＋球囊拉傷術	AS 模型	空白模型組（10）	?	高脂飼料	10 周	⑦⑧⑩
					四妙組（10）	22.5g（生藥量）/kg/d	高脂飼料
于紅紅 2020^[21]	中國	雄性新西蘭兔（2.5±0.3）kg	高脂飼料喂養	AS 模型	空白模型組（6）	同體積的生理鹽水	高脂飼料	18 周	④⑤⑥
					四妙組大劑量（6）	36 g/kg/d
					四妙組中劑量（6）	18 g/kg/d
					四妙組小劑量（6）	9 g/kg/d
漆仲文 2019b^[22]	中國	雄性 ApoE^?/?小鼠（22.97±1.35）g	高脂飲食喂養	AS 模型	空白模型組（10）	相同體積蒸餾水	高脂飼料	8 周	②
					四妙組（10）	11.7 mg/kg/d	高脂飼料
劉蓓 2013^[24]	中國	雄性 ApoE^?/? 小鼠（18±2）g	高脂飼料喂養	AS 模型	空白模型組（10）	?	高脂飼料	16 周	②③④
					四妙活性部位高劑量（10）	1 g/kg/d	高脂飼料
					四妙活性部位中劑量（10）	0.5 g/kg/d	高脂飼料
彭立 2011^[25]	中國	雄性日本大耳白兔 1.8～2.2kg	高膽固醇飼料＋注射牛血清白蛋白＋球囊拉傷術	AS 模型	空白模型組（10）	?	高脂飼料	16 周	③④⑤⑥⑨
					四妙組（12）	22.5g（生藥量）/kg/d	高脂飼料
AS：動脈粥樣硬化；①：主動脈斑塊面積；②：主動脈斑塊與管腔面積比；③：總膽固醇；④：甘油三酯；⑤：低密度脂蛋白膽固醇；⑥：高密度脂蛋白膽固醇）；⑦：腫瘤壞死因子-α；⑧：單核細胞趨化因子-1；⑨：C 反應蛋白；⑩：血清白細胞介素 1。

表2 納入研究的偏倚風險評價結果

表選項

下載CSV

納入研究	①	②	③	④	⑤	⑥	⑦	⑧	⑨	⑩
徐冰2013^[8]	U	U	U	U	U	N	U	Y	Y	Y
吳圣賢2014^[9]	U	U	U	U	U	N	U	N	Y	Y
漆仲文2019a^[10]	U	U	U	U	U	N	U	Y	Y	Y
張軍平2008^{[11, 23, 27]}	Y	U	U	U	U	N	U	N	Y	Y
李萌2017^[12]	U	U	U	U	U	N	U	Y	Y	Y
宋珂2019^[13]	U	Y	U	U	U	N	U	U	Y	Y
金榮2010^[14]	U	Y	U	U	U	N	U	N	Y	Y
許穎智2010^[15,26]	U	Y	U	U	U	N	U	Y	Y	Y
朱宏斌2013^[16-19]	U	U	U	U	U	N	U	Y	Y	Y
張軍平2010^[20]	Y	U	U	U	U	N	U	Y	Y	Y
于紅紅2020^[21]	U	U	U	U	U	N	U	Y	Y	Y
漆仲文2019b^[22]	U	U	U	U	U	N	U	Y	Y	Y
劉蓓2013^[24]	U	U	U	U	U	N	U	N	Y	Y
彭立2011^[25]	N	U	U	U	U	N	U	N	Y	Y
Y：是；N：否；U：不確定；①：分配序列產生或應用是否充分；②：各組基線是否相同；③：分配隱藏是否充分；④：實驗過程中動物是否被隨機安置；⑤：是否對研究者施盲；⑥：結果評價中動物是否經過隨機選擇；⑦：是否對結果評價者采用盲法；⑧：不完整的數據是否被報告；⑨：研究報告是否與選擇性結果報告無關；⑩：是否不存在其他偏倚。

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 主動脈斑塊面積

4 個研究^[10,12-14]報告了 AS 動物模型主動脈斑塊面積。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，四妙勇安組與動物模型空白組相比，四妙勇安組可縮小主動脈斑塊面積［SMD=?2.04，95%CI（?3.35，?0.74）］。

2.3.2 主動脈斑塊與管腔面積比（管腔狹窄率）

6 個研究^{[10,12-14,22,24]}報告了 AS 動物模型主動脈斑塊與管腔面積比。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，四妙勇安組與動物模型空白組相比，四妙勇安組可縮小主動脈斑塊與管腔面積比［SMD=?1.72，95%CI（?2.48，?0.97）］。

2.3.3 TC

9 個研究^{[8,11-14,16-19,21,23-25,27]}報告了 AS 動物模型組血清 TC 的水平。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，四妙勇安組與動物模型空白組相比，四妙勇安組可降低血清 TC 水平［SMD=?0.97，95%CI（?1.72，?0.22）］。

2.3.4 TG

9 個研究^{[8,11-14,16-19,21,23-25,27]}報告了 AS 動物模型組血清 TG 的水平。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，四妙勇安組與動物模型空白組相比，四妙勇安組可降低血清 TG 水平［SMD=?1.21，95%CI（?1.82，?0.60）］。

2.3.5 LDL-C

8 個研究^{[8,11-14,16-19,21,23,25,27]}報告了 AS 動物模型組血清 LDL-C 的水平。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，四妙勇安組與動物模型空白組相比，四妙勇安組可降低血清 LDL-C 水平［SMD=?1.82，95%CI（?3.12，?1.53）］。

2.3.6 HDL-C

7 個研究^{[11-14,16-19,21,23,25,27]}報告了 AS 動物模型組血清 HDL-C 的水平。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，四妙勇安組與動物模型空白組相比，HDL-C 水平差異無統計學意義［SMD=0.66，95%CI（?0.10，1.42）］。

2.3.7 TNF-α

3 個研究^{[11,16-20,23,27]}報告了 AS 動物模型組血清 TNF-α 水平。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，四妙勇安組與動物模型空白組相比，四妙勇安組可降低血清 TNF-α 水平［SMD=?3.36，95%CI（?4.21，?2.52）］。

2.3.8 MCP-1

4 個研究^{[11,13,15,20,23,26,27]}報告了 AS 動物模型組血清 MCP-1 的水平。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，四妙勇安組與動物模型空白組相比，四妙勇安組可降低血清 MCP-1 水平［SMD=?2.98，95%CI（?4.60，?1.35）］。

2.3.9 CRP

3 個研究^[9,15,25,26]報告了 AS 動物模型組血清 CRP 水平。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，四妙勇安組與動物模型空白組相比，四妙勇安組可降低血清 CRP 水平［SMD=?0.60，95%CI（?1.08，?0.11）］。

2.3.10 IL-1

4 個研究^{[9,14,15,20,26]}報告了 AS 動物模型組血清 IL-1 水平。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，四妙勇安組與動物模型空白組相比，兩組差異無統計學意義［SMD=?1.41，95%CI（?4.11，1.30）］。

2.4 偏倚風險評價

由于納入研究涉及單個結局指標的文獻數少于 10 個研究，因此未使用漏斗圖評估發表偏倚。

3 討論

本 Meta 分析顯示，四妙勇安湯干預可顯著降低動物模型 TC、TG 和 LDL-C 水平，具有調節血脂的功效。近年來的研究發現，TNF-α 與動脈硬化有著密切聯系：TNF-α 能夠誘導血小板粘附，增加白細胞水平的趨化作用，引起病灶周圍的細胞聚集，導致血管細胞異常增殖^[28]；對血管內皮細胞造成直接損傷，誘導脂質沉淀形成動脈粥樣硬化斑塊；導致血管炎癥的發生^[29]。MCP-1 作為一種趨化因子，不僅能夠促進單核細胞在粥樣斑塊處的浸潤，而且能促進血管壁平滑肌細胞的增殖，在動脈粥樣斑塊硬化形成中起著重要作用^[30]。CRP 在 AS 的形成、發展中有著重要作用，能增強低密度脂蛋白的調理素作用，促進巨噬細胞對 LDL-C 的攝取^[31]；可上調粘附因子的表達，調節動脈壁內多種細胞和血液中單核細胞的數量，促進炎癥因子分泌，與其他炎癥介質共同參與斑塊的形成與發展^[32]。長期以來，IL-1 被認為與動脈粥樣硬化也有密切的關系。IL-1 主要由活化的單核巨噬細胞產生，是一個非常重要的前炎性因子，在炎性反應免疫損傷機制中起著主要的調節作用^[33]，IL-1 主要以 IL-1α 和 IL-1β 兩種不同的分子形式存在，其中 IL-1β 是炎性反應的重要介質，是誘發炎性反應的主要因素之一，參與 AS 的形成和發展^[34]。

目前四妙勇安湯干預動脈粥樣硬化模型動物實驗在設計、實施過程中未能完全遵循 SYRCLE 要求，我們發現仍存在以下不足：① 隨機分配序列產生或應用不夠充分，多數研究未表明具體隨機方法；② 各實驗組基線特征分配情況闡述不完整，多數研究未提及結局指標基線情況，疾病誘導在隨機分配之后，疾病誘導時間不隨機，且未提及施盲；③ 分配隱藏不充分；④ 對實驗動物安置是否隨機未作說明；⑤ 未表明是否對研究者和結果評價者施盲；⑥ 未表明結果評價中動物是否經過隨機選擇；⑦ 部分研究數據報告不完整，且未說明原因或估算缺失數據。

本研究局限性：① 對納入實驗研究結果進行異質性檢驗，發現多數結局指標結果的異質性較高，原因可能是研究間動物種屬、造模時間、指標檢測時間等因素的差異，但由于納入研究數量有限，未進行亞組分析；② 部分研究未能提供在不同條件（觀察時間窗、劑量-效應關系等）下觀察到的結局指標信息，另有部分研究因無法提取數據而未納入分析，影響最終合并的樣本量；③ 本研究納入文獻全部為中文文獻，結果可能存在發表偏倚。

綜上所述，四妙勇安湯干預動脈粥樣硬化模型動物實驗證據目前存在著數量較少和研究質量較低的缺點。為使動物實驗的證據得以被科學地利用，今后的動物實驗研究設計應更科學全面，注重在實驗分組時的隨機分配方法，對研究中缺失的數據以及陰性結果均應進行報道，并將產生其他偏倚的可能性控制到最小，還可以通過不斷將新的動物實驗證據納入到系統評價中并定期更新，形成動態系統評價，以產出更高質量的動物實驗研究，促進動物實驗向臨床研究的價值轉化，更好地指導臨床研究設計和實施。