痛風是最常見的炎性關節炎，其特征是尿酸鹽增高和單鈉尿酸鹽（MSU）晶體沉積在組織中，引起關節炎、軟組織腫塊（即痛風石）、腎結石和尿酸鹽腎病，對患者健康相關生活質量有重大影響。美國風濕病學會（ACR）于 2020 年 6 月發布了《痛風管理指南》。該指南提出了 42 條建議（包括 16 條強推薦建議），闡述了降尿酸治療（ULT）的適應癥、啟動方法、持續管理、痛風發作、痛風患者和無癥狀高尿酸血癥患者的生活方式和其他藥物治療策略。本文對其進行解讀，以期為臨床實踐提供參考。
引用本文： 李秀, 張姬慧, 聶英坤. 2020 年美國風濕病學會《痛風管理指南》解讀. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(4): 376-382. doi: 10.7507/1672-2531.202011118 復制
痛風是最常見的炎性關節炎，在美國約有 920 萬成人患病（患病率 3.9%）[1]，在我國患病率約為 1%～3%[2]。痛風的病因清楚，2012 年美國風濕病學會（American College of Rheumatology，ACR）痛風管理指南[3, 4]和其他國際專業協會指南[5]都推薦降尿酸治療（urate-lowering therapy，ULT）的目標治療策略。然而，當前患者對 ULT 的依從性，在 7 種常見慢性疾病治療中最低。2012 年 ACR《痛風管理指南》發布以來，已有多個臨床試驗提供了新的治療證據，故 ACR 于 2020 年 6 月發布了新的《痛風管理指南》[6]。該指南共提出 42 條建議（包括 16 條強推薦建議），筆者對該指南的重點內容進行整理并解讀，以期為中國痛風患者治療和管理提供指南證據。
1 指南制訂
該指南遵循 ACR 指南制訂流程應用 GRADE（Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation）方法對證據質量和推薦意見確定性進行評級，并制訂建議[7, 8]。核心團隊、專家小組和投票小組（由風濕科醫師、1 名普通內科醫師、1 名腎臟科醫師、1 名醫師助理和 1 名患者代表組成）提出了 57 個人群、藥物干預措施、對照干預和診療效果（population，intervention，comparator and outcomes，PICO）問題，以解決以下問題：ULT 的適應癥（5 個）、啟動 ULT 的方法（7 個）、持續 ULT 的管理（18 個）、痛風發作（10 個）、痛風患者（9 個）和無癥狀高尿酸血癥患者（8 個）的生活方式和其他藥物治療策略。核心團隊針對每個問題的相關文獻進行系統評價后，采用 GRADE 方法評價證據質量，將證據質量分為高、中、低、極低，經小組討論并最終投票決定推薦意見強度（強或弱）。每條建議至少需要投票小組 70% 一致同意（贊成或反對）才能成為該指南中的建議。
2 建議
2.1 藥物 ULT 的適應癥
2.1.1 強推薦以下情況的痛風患者啟動 ULT：皮下痛風石≥1 個；痛風引起的影像學損傷（任何形式）*；或痛風頻繁發作，頻率定義為每年≥2 次（證據質量：高；*中）
有高質量的證據表明 ULT 具有降低發作頻率、痛風石和血尿酸（serum urate，SU）濃度的療效[9-11]。患者小組的許多參與者聲稱盡管最初他們對使用 ULT 猶豫不決，但在經歷了炎癥癥狀和痛風石的良好控制后，他們成為了早期研究機構的有力擁護者。
2.1.2 弱推薦既往發作>1 次但非頻繁發作（<2 次/年）的患者啟動 ULT（證據質量：中）
對于發作頻率較低且無痛風石的患者，ULT 的潛在臨床益處低于較重的痛風患者。在一個單獨的研究中，既往發作≤2 次（且前一年痛風發作不超過 1 次）的患者隨機接受非布司他（與安慰劑相比）治療后再次發作的可能性較小（30% vs. 41%；P<0.05）[12]。
2.1.3 弱反對初次發作的痛風患者啟動 ULT（證據質量：中）
2.1.4 弱推薦伴有中重度慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）（≥3 期）、SU 濃度>9 mg/dL 或存在尿石癥初次發作的患者啟動 ULT（證據質量：極低）
對于中重度 CKD（≥3 期）的患者，更易痛風進展和出現痛風石；且 ULT 對預防腎臟疾病的進展可能有額外的益處。SU 濃度顯著升高（>9 mg/dL）的患者更有可能發生痛風進展。對于有尿石癥病史的患者，別嘌呤醇和非布司他降低 24 小時尿的尿酸排泄量都優于安慰劑；在草酸鈣結石和高尿酸血癥患者中，別嘌呤醇（300 毫克/天）在降低 3 年結石相關事件發生率方面優于安慰劑。
2.1.5 弱反對無癥狀高尿酸血癥患者啟動 ULT（證據質量：高）
一個旨在研究心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的隨機對照試驗（randomized clinical trials，RCT）結果顯示，對于無癥狀高尿酸血癥患者，3 年內痛風發作明顯減少；且 ULT 組和安慰劑組痛風發病率均較低（<1% vs. 5%）[13]。從觀察研究來看，在 SU 濃度>9 mg/dL 的無癥狀高尿酸血癥患者中，在 5 年內只有 20% 發展成痛風。總之，對于大多數無癥狀高尿酸血癥患者（包括合并有 CKD、CVD、尿石癥或高血壓），不太可能發展為痛風，故 ULT 的益處不會超過潛在的治療成本或風險。這也適用于超聲或雙能 CT 掃描有單鈉尿酸鹽（monosodium urate，MSU）晶體沉積的無癥狀高尿酸血癥患者。
2.2 痛風患者選擇啟動 ULT 的建議
2.2.1 強推薦所有患者，包括中重度 CKD（≥3 期）患者，以別嘌呤醇作為首選的一線藥物（證據質量：中）
別嘌呤醇作為首選的一線藥物是因為其劑量適當（通常所需劑量>300 mg/天至 FDA 批準的最大劑量 800 mg/天）、耐受性、安全性和較低的成本，較低的起始劑量可減輕其特有的別嘌呤醇過敏綜合征（allopurinol hypersensitivity syndrome，AHS）的安全問題[14]。
2.2.2 強推薦中重度 CKD（≥3 期）患者選擇別嘌呤醇或非布司他而不是丙磺舒（證據質量：中）
2.2.3 強反對選擇普瑞凱希作為一線治療藥物（證據質量：中）
2.2.4 強推薦從低劑量別嘌呤醇［≤100 mg/天，對于 CKD（≥3 期）劑量更低］和非布司他（≤40 mg/天）開始治療，然后進行劑量滴定而不是用較高劑量開始治療（證據質量：中）
2.2.5 弱推薦從低劑量丙磺舒（500 毫克，每天 1 次至 2 次）開始治療，然后進行劑量滴定而不是用較高劑量開始治療（證據質量：中）
任何 ULT 采用低起始劑量可降低引起發作的風險[15]。CKD 患者應考慮別嘌呤醇初始劑量更低（如≤50 mg/d）。雖然較高的起始劑量和 CKD 與 AHS 的風險相關，但 CKD 患者仍可能需要劑量滴定超過 300 mg/天才能 SU 達標[16]。一個人群藥代動力學-藥效學研究表明，較大的體型和使用利尿劑意味著需要更高劑量別嘌呤醇來實現尿酸鹽進一步降低。腎功能惡化僅對尿酸鹽降低有一定的負面影響[17]。其他研究表明在這類人群中別嘌呤醇劑量增加是安全的[14, 18]。
2.2.6 強推薦同時進行抗炎性預防治療［如秋水仙堿、非甾體抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）、強的松/強的松龍］而不是非抗炎性預防治療（證據質量：中）
2.2.7 強推薦持續 3～6 個月的聯合抗炎預防治療而不是<3 個月，如果患者持續痛風發作，持續評估并根據需要繼續預防（證據質量：中）
根據 8 個 RCT[15, 19-25]和 2 個觀察性研究[26, 27]，中等強度證據支持在開始 ULT 時強建議抗炎性預防治療。由于停止預防后的發作與持續時間較短相關，故建議在 ULT 開始后至少持續預防 3～6 個月。停藥后，建議監測發作的活動性，如果患者繼續出現發作，則應根據需要繼續抗炎治療。
2.3 ULT 啟動時間
2.3.1 弱推薦當決定 ULT 患者痛風正發作時，在痛風發作期間啟動 ULT，而不是在痛風發作緩解后啟動 ULT（證據質量：中）
兩個 RCT[28, 29]和一個觀察性研究[30]顯示在發作期間啟動 ULT 不會顯著延長發作持續時間或嚴重程度。
2.3.2 強推薦所有接受 ULT 治療的患者采用達標管理策略，包括通過連續 SU 測量指導 ULT 劑量滴定和隨后的劑量調整，來達到目標 SU；而不是一個固定劑量的 ULT 策略（證據質量：中）
2.3.3 強推薦所有接受 ULT 治療的患者達到并維持 SU 目標<6 mg/dL，而不是無目標（證據質量：高）
該建議采用“治療達標”的管理策略，即達到并維持 SU 目標<6 mg/dL，而不是采用固定劑量的策略。有中和高質量證據支持這兩條建議[14, 16, 31, 32]。為防止“治療惰性”，最終滴定應在合理的時間范圍內進行（幾周到幾個月而不是幾年）。與 2012 年 ACR 痛風管理指南相比，由于缺乏額外專門時間范圍的支持證據，我們沒有為需要強化 ULT 的患者進一步定義時間范圍。
2.3.4 弱推薦由非醫師護理人員為所有接受 ULT 治療的患者提供權威的 ULT 劑量管理，包括患者教育、共享決策和達標協議，來優化達標治療策略（證據質量：中）
根據最近護士[16]和藥劑師主導[31, 32]的干預措施，投票小組支持通過實施“達標”方案而非常規護理在患者教育和共同決策上加強護理的益處。然而，專家組認識到這些資源可能并不適用于所有的醫療機構，關鍵在于治療提供者（可能是治療醫生）教育患者并實施“達標”方案。
2.4 ULT 持續時間
2.4.1 弱推薦無限期地繼續 ULT 而不是停止 ULT（證據質量：極低）
對于接受 ULT 治療的臨床緩解期患者（例如沒有發作≥1 年且無痛風石[33]），投票小組考慮停止 ULT 或逐漸減少。如果治療的耐受性好且沒有負擔，患者小組表示傾向繼續治療。
2.5 接受 ULT 藥物的建議
2.5.1 別嘌呤醇
2.5.1.1
弱推薦在開始別嘌呤醇治療之前對東南亞裔（如中國漢族人、韓國人、泰國人）和非裔美國人患者進行 HLA–B*5801 等位基因的檢測（證據質量：極低）
2.5.1.2
弱反對在開始別嘌呤醇治療前對其他種族背景的患者普遍檢測 HLA-B*5801 等位基因（證據質量：極低）
2.5.1.3
強推薦開始每天服用別嘌呤醇≤100 毫克（CKD 患者服用更低劑量），而不是從較高劑量開始服用（證據質量：中）
HLA–B*5801 等位基因與 AHS 的風險顯著升高有關。HLA-B*5801 在漢族、朝鮮族和泰國裔人群中的陽性率最高（7.4%），非裔美國人略低（3.8%），白人和西班牙裔更低（各 0.7%）[34]。據報道在亞洲人和非裔美國人患者中檢測這種等位基因具有成本效益（增加成本效益比<109 000 美元/質量調整壽命年）[35]。服用別嘌呤醇的亞非裔美國患者與服用別嘌呤醇的白人患者相比，AHS 的風險都增加了 3 倍[36]。
2.5.1.4
弱推薦既往別嘌呤醇過敏且不能用其他口服 ULT 藥物的患者進行別嘌呤醇脫敏（證據質量：極低）
支持這條建議的證據水平極低。投票小組承認，脫敏方案并不常用，目前大多數風濕科醫生在這些方案中的經驗有限。
2.5.2 非布司他
2.5.2.1
弱推薦正在服用非布司他伴有 CVD 史或新的 CVD 相關事件的患者，換用一種符合本指南中的其他建議的口服 ULT 藥物（證據質量：中）
在投票小組會議上，對 FDA 關于非布司他黑框警告的建議，投票小組考慮了來自 CARES RCT[37]和 2 個觀察研究[38, 39]數據。在 FDA 授權的 CARES RCT中，非布司他與別嘌呤醇[37]比較，兩組在主要復合 CVD 終點上沒有差異。然而，非布司他與 CVD 相關死亡和全因死亡率的風險更高，但與其他 3 個繼發性 CVD 結局（非致命性心肌梗死、非致命性卒中或不穩定心絞痛緊急血管重建術）無相關性。一個大型觀察性研究并未顯示與別嘌呤醇相比非布司他增加了 CVD 或相關的全因死亡率[38]。另一個使用管理式護理數據庫的研究顯示，非布司他引發任何重大 CVD 事件的風險都低于別嘌呤醇[39]。因此，當考慮非布司他用于心血管病高危患者時，提供者和患者應參與共同決策。
2.5.3 促尿酸排泄藥
2.5.3.1
弱反對考慮或接受促尿酸排泄藥治療的患者檢查尿尿酸（證據質量：極低）
2.5.3.2
弱反對接受促尿酸排泄藥治療的患者堿化尿液（證據質量：極低）
對于腎結石或中重度 CKD（階段>3）的患者不應使用促尿酸排泄藥治療；沒有證據支持接受促尿酸排泄藥治療或堿化尿液的患者檢查尿尿酸水平。對于使用促尿酸排泄藥治療的患者，患者應接受充分補水的建議，但缺乏需處方堿性藥物的有效性證據。該指南仍同意 2012 年 ACR 痛風管理指南，即部分反應性黃嘌呤氧化酶抑制劑（xanthine oxidase inhibitor，XOI）治療的附加療法可以改善 SU 控制[10, 11, 40]。
2.6 何時考慮改變 ULT 策略
2.6.1 弱推薦首次服用 XOI，盡管應用最大耐受劑量或 FDA 指示的 XOI 劑量，但持續高 SU 濃度（>6 mg/dL）和/或持續頻繁的痛風發作（>2 次/年）或皮下痛風石不溶解的患者，考慮將其轉換為另一種 XOI，而不是添加促尿酸排泄藥（證據質量：極低）
幾個雷西納德（lesinurad）的研究表明在 XOI 治療中添加促尿酸排泄藥物有好處[11, 40]。然而，沒有發現任何研究直接解決上述 PICO 問題中的選擇，故弱推薦在第一次 XOI 失敗后轉換為第二個 XOI。
2.6.2 強推薦經 XOI 治療、促尿酸排泄藥和其他干預措施治療后 SU 未能達標的，且持續性痛風發作（≥2 次/年）或皮下痛風石不溶解的痛風患者改用普瑞凱希而不是持續的 ULT 治療（證據質量：中）
2.6.3 強反對經 XOI 治療、促尿酸排泄藥和其他干預措施治療后 SU 未能達標的，但痛風發作次數很少（<2 次/年）且無痛風石的痛風患者改用普瑞凱希，建議繼續目前的 ULT 治療（證據質量：中）
對于這些有頻繁痛風發作或皮下痛風石不溶解的患者，盡管有臨床試驗表明，在接受普瑞凱希治療的患者中，SU 濃度降低，發作頻率降低，痛風石降低，生活質量提高。然而，這些改善伴隨著高昂的費用、每月兩次的輸液以及潛在嚴重過敏反應的可能性。
2.7 痛風發作管理
2.7.1 強推薦秋水仙堿、非甾體抗炎藥或糖皮質激素（口服、關節內或肌肉內）作為治療痛風發作的一線藥物，而不是 IL-1 抑制劑或促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）（證據質量：高）
2.7.2 強推薦當選擇秋水仙堿時，考慮到相似的療效和較低的不良反應風險，應低劑量秋水仙堿而不是高劑量秋水仙堿（證據質量：高）
2.7.3 弱推薦痛風發作的患者使用局部冰敷作為輔助治療（證據質量：低）
2.7.4 弱推薦痛風發作的患者，如果上述抗炎治療無效、耐受性差或有禁忌癥，使用 IL-1 抑制劑（除了給予支持/鎮痛治療外）（證據質量：中）
2.7.5 強推薦不能口服藥物的患者使用糖皮質激素（肌肉內、靜脈內或關節內）治療，而不是 IL-1 抑制劑或 ACTH 治療（證據質量：高）
基于大量試驗數據，投票小組推薦將秋水仙堿、非甾體抗炎藥或糖皮質激素作為首選的一線治療方法。這是因為在痛風發作時，尤其是在癥狀出現后早期服用秋水仙堿、非甾體抗炎藥或糖皮質激素，這些藥物的療效較好、相對較低的成本（與 IL-1 抑制劑和 ACTH 相比）及藥物耐受性較好。
2.8 生活方式管理
盡管飲食改變可能只會導致 SU 濃度的微小變化，但飲食因素可能是引起發作的誘因，且患者經常尋求飲食管理方面的建議。
2.8.1 弱推薦痛風患者無論疾病是否活動都要限制酒精攝入量（證據質量：低）
與不飲酒的患者相比，限制或戒酒的患者的 SU 水平降低了 1.6 mg/dL。最近的飲食和遺傳學 Meta 分析結果表明，飲食或個別食物對 SU 濃度的影響很小。例如，每單位啤酒可使 SU 濃度提高 0.16 mg/dL[41]。有研究發現在 24 小時內飲用超過 1～2 份酒精飲料與未飲酒的患者相比，痛風發作的風險高出 40%，且與劑量相關；還有研究表明，即使接受了 ULT 治療，過量飲酒者（每周飲酒量≥30 單位）更易繼續出現痛風發作。
2.8.2 弱推薦痛風患者無論疾病是否活動都要限制嘌呤攝入量（證據質量：低）
有研究發現痛風發作風險與嘌呤攝入增加存在劑量相關關系。盡管患者的飲食知識有了顯著提高，然而在試驗開始時均接受以低嘌呤攝入量為目標的 ULT 所有受試者并沒有顯示出與正常飲食相比較低的 SU 濃度。
2.8.3 弱推薦痛風患者無論疾病是否活動都要限制高果糖玉米糖漿的攝入量（證據質量：極低）
每公斤體質量攝入 1 克果糖可在攝入后 2 小時內使 SU 濃度增加 1～2 mg/dL；飲用人工增甜碳酸飲料與較高的 SU 水平有關；大量食用高果糖玉米糖漿與痛風發病風險更高相關。
2.8.4 弱推薦超重/肥胖的痛風患者無論疾病是否在活動期都要減重（證據質量：極低）
在一個大型隊列研究中，肥胖與發生痛風高度相關，但與痛風復發的發作無關。然而，隨著時間的推移，體質量指數（body mass index，BMI）的變化與痛風復發的風險相關。與體質量沒有變化的患者相比（?3.5%≤BMI≤3.5%），BMI 增加>5% 與 60% 的高復發率相關，而 BMI 降低>5% 與 40% 的低復發率相關[42]。盡管接受減肥手術的患者可能會暫時增加發作的風險，但平均 SU 降低了 2.0 mg/dL。同樣，痛風患者通過減肥手術或飲食減肥時，痛風發作頻率降低。
2.8.5 弱反對痛風患者無論疾病是否活動補充維生素 C（證據質量：低）
由于服用維生素 C 的痛風患者 SU 濃度在臨床上無顯著變化，故投票小組達成共識，關于維生素 C 使用的數據不足以支持其在痛風患者中持續使用。
2.9 合并用藥管理
2.9.1 弱推薦痛風患者無論疾病是否活動在可行的情況下將氫氯噻嗪轉換為另一種降壓藥物（證據質量：極低）
2.9.2 弱推薦痛風患者無論疾病是否活動在可行的情況下優先選擇氯沙坦作為降壓藥物（證據質量：極低）
2.9.3 弱推薦痛風患者無論疾病是否活動在可行的情況下優先選擇氯沙坦作為降壓藥物（證據質量：極低）
2.9.4 弱反對痛風患者無論疾病是否活動加用或降膽固醇藥物轉換為非諾貝特（證據質量：極低）
只有當潛在的 SU 濃度/痛風益處超過藥物改變的潛在風險或危害時，才應考慮切換、停止或添加藥物。投票小組特別建議，不應增加或更換膽固醇調節劑（如他汀類、膽汁酸螯合劑、煙酸制劑等）為非諾貝特，盡管其具有降低尿酸鹽的作用[43]，但其風險（包括藥物的副作用）超過了潛在的益處。對大多數患者而言，從血管緊張素轉換酶抑制劑轉為氯沙坦的風險足夠低，雖然其可能僅產生輕微的降尿酸作用，在可行的情況下仍值得進行這種改變。
3 展望
該指南通過檢索更新的文獻和 GRADE 分級方法，完善了許多 2012 年 ACR 關于痛風管理的建議，包括納入患者偏好和成本的考慮。投票小組共批準了 42 條建議，包括 16 條強推薦：重點關注 ULT 管理（適應癥 3 條、啟動 6 條、滴定和達標治療法 2 條、ULT 失敗后的方法 2 條，以及發作時管理 3 條）。該指南中的建議適用于痛風患者，但關于無癥狀高尿酸血癥患者使用 ULT 的這一建議除外，其定義為 SU 濃度≥6.8 mg/dL，且既往無痛風發作或皮下痛風石。如果患者既往沒有痛風發作或皮下痛風石，在高級影像學上有 MSU 沉積的證據，仍可以認為是無癥狀的。然而，相關指南內容并沒有直接涉及痛風或高尿酸血癥對其他共病的影響，如 CVD、高血壓、尿石癥或 CKD。雖然指南強調 ULT 從低劑量開始和滴定來達到 SU 目標的策略，每次劑量滴定后應檢查 SU 濃度[44]，但仍需要進一步的研究來確定長期和強化治療相關的低尿酸血癥（如 SU≤3 mg/dL）的安全性。因為流行病學研究表明 SU 濃度與某些神經退行性疾病發病呈負相關[45]，所以這是一個重要的知識空白。盡管 SU 與高血壓、CVD 和 CKD 等其他共病疾病有關[46]，但在沒有痛風的情況下，ULT 的益處（或風險）尚未確定[47]。隨著支持最佳管理實踐的數據不斷涌現，這些建議的實施將更理想地提高痛風患者的護理質量。
痛風是最常見的炎性關節炎，在美國約有 920 萬成人患病（患病率 3.9%）[1]，在我國患病率約為 1%～3%[2]。痛風的病因清楚，2012 年美國風濕病學會（American College of Rheumatology，ACR）痛風管理指南[3, 4]和其他國際專業協會指南[5]都推薦降尿酸治療（urate-lowering therapy，ULT）的目標治療策略。然而，當前患者對 ULT 的依從性，在 7 種常見慢性疾病治療中最低。2012 年 ACR《痛風管理指南》發布以來，已有多個臨床試驗提供了新的治療證據，故 ACR 于 2020 年 6 月發布了新的《痛風管理指南》[6]。該指南共提出 42 條建議（包括 16 條強推薦建議），筆者對該指南的重點內容進行整理并解讀，以期為中國痛風患者治療和管理提供指南證據。
1 指南制訂
該指南遵循 ACR 指南制訂流程應用 GRADE（Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation）方法對證據質量和推薦意見確定性進行評級，并制訂建議[7, 8]。核心團隊、專家小組和投票小組（由風濕科醫師、1 名普通內科醫師、1 名腎臟科醫師、1 名醫師助理和 1 名患者代表組成）提出了 57 個人群、藥物干預措施、對照干預和診療效果（population，intervention，comparator and outcomes，PICO）問題，以解決以下問題：ULT 的適應癥（5 個）、啟動 ULT 的方法（7 個）、持續 ULT 的管理（18 個）、痛風發作（10 個）、痛風患者（9 個）和無癥狀高尿酸血癥患者（8 個）的生活方式和其他藥物治療策略。核心團隊針對每個問題的相關文獻進行系統評價后，采用 GRADE 方法評價證據質量，將證據質量分為高、中、低、極低，經小組討論并最終投票決定推薦意見強度（強或弱）。每條建議至少需要投票小組 70% 一致同意（贊成或反對）才能成為該指南中的建議。
2 建議
2.1 藥物 ULT 的適應癥
2.1.1 強推薦以下情況的痛風患者啟動 ULT：皮下痛風石≥1 個；痛風引起的影像學損傷（任何形式）*；或痛風頻繁發作，頻率定義為每年≥2 次（證據質量：高；*中）
有高質量的證據表明 ULT 具有降低發作頻率、痛風石和血尿酸（serum urate，SU）濃度的療效[9-11]。患者小組的許多參與者聲稱盡管最初他們對使用 ULT 猶豫不決，但在經歷了炎癥癥狀和痛風石的良好控制后，他們成為了早期研究機構的有力擁護者。
2.1.2 弱推薦既往發作>1 次但非頻繁發作（<2 次/年）的患者啟動 ULT（證據質量：中）
對于發作頻率較低且無痛風石的患者，ULT 的潛在臨床益處低于較重的痛風患者。在一個單獨的研究中，既往發作≤2 次（且前一年痛風發作不超過 1 次）的患者隨機接受非布司他（與安慰劑相比）治療后再次發作的可能性較小（30% vs. 41%；P<0.05）[12]。
2.1.3 弱反對初次發作的痛風患者啟動 ULT（證據質量：中）
2.1.4 弱推薦伴有中重度慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）（≥3 期）、SU 濃度>9 mg/dL 或存在尿石癥初次發作的患者啟動 ULT（證據質量：極低）
對于中重度 CKD（≥3 期）的患者，更易痛風進展和出現痛風石；且 ULT 對預防腎臟疾病的進展可能有額外的益處。SU 濃度顯著升高（>9 mg/dL）的患者更有可能發生痛風進展。對于有尿石癥病史的患者，別嘌呤醇和非布司他降低 24 小時尿的尿酸排泄量都優于安慰劑；在草酸鈣結石和高尿酸血癥患者中，別嘌呤醇（300 毫克/天）在降低 3 年結石相關事件發生率方面優于安慰劑。
2.1.5 弱反對無癥狀高尿酸血癥患者啟動 ULT（證據質量：高）
一個旨在研究心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的隨機對照試驗（randomized clinical trials，RCT）結果顯示，對于無癥狀高尿酸血癥患者，3 年內痛風發作明顯減少；且 ULT 組和安慰劑組痛風發病率均較低（<1% vs. 5%）[13]。從觀察研究來看，在 SU 濃度>9 mg/dL 的無癥狀高尿酸血癥患者中，在 5 年內只有 20% 發展成痛風。總之，對于大多數無癥狀高尿酸血癥患者（包括合并有 CKD、CVD、尿石癥或高血壓），不太可能發展為痛風，故 ULT 的益處不會超過潛在的治療成本或風險。這也適用于超聲或雙能 CT 掃描有單鈉尿酸鹽（monosodium urate，MSU）晶體沉積的無癥狀高尿酸血癥患者。
2.2 痛風患者選擇啟動 ULT 的建議
2.2.1 強推薦所有患者，包括中重度 CKD（≥3 期）患者，以別嘌呤醇作為首選的一線藥物（證據質量：中）
別嘌呤醇作為首選的一線藥物是因為其劑量適當（通常所需劑量>300 mg/天至 FDA 批準的最大劑量 800 mg/天）、耐受性、安全性和較低的成本，較低的起始劑量可減輕其特有的別嘌呤醇過敏綜合征（allopurinol hypersensitivity syndrome，AHS）的安全問題[14]。
2.2.2 強推薦中重度 CKD（≥3 期）患者選擇別嘌呤醇或非布司他而不是丙磺舒（證據質量：中）
2.2.3 強反對選擇普瑞凱希作為一線治療藥物（證據質量：中）
2.2.4 強推薦從低劑量別嘌呤醇［≤100 mg/天，對于 CKD（≥3 期）劑量更低］和非布司他（≤40 mg/天）開始治療，然后進行劑量滴定而不是用較高劑量開始治療（證據質量：中）
2.2.5 弱推薦從低劑量丙磺舒（500 毫克，每天 1 次至 2 次）開始治療，然后進行劑量滴定而不是用較高劑量開始治療（證據質量：中）
任何 ULT 采用低起始劑量可降低引起發作的風險[15]。CKD 患者應考慮別嘌呤醇初始劑量更低（如≤50 mg/d）。雖然較高的起始劑量和 CKD 與 AHS 的風險相關，但 CKD 患者仍可能需要劑量滴定超過 300 mg/天才能 SU 達標[16]。一個人群藥代動力學-藥效學研究表明，較大的體型和使用利尿劑意味著需要更高劑量別嘌呤醇來實現尿酸鹽進一步降低。腎功能惡化僅對尿酸鹽降低有一定的負面影響[17]。其他研究表明在這類人群中別嘌呤醇劑量增加是安全的[14, 18]。
2.2.6 強推薦同時進行抗炎性預防治療［如秋水仙堿、非甾體抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）、強的松/強的松龍］而不是非抗炎性預防治療（證據質量：中）
2.2.7 強推薦持續 3～6 個月的聯合抗炎預防治療而不是<3 個月，如果患者持續痛風發作，持續評估并根據需要繼續預防（證據質量：中）
根據 8 個 RCT[15, 19-25]和 2 個觀察性研究[26, 27]，中等強度證據支持在開始 ULT 時強建議抗炎性預防治療。由于停止預防后的發作與持續時間較短相關，故建議在 ULT 開始后至少持續預防 3～6 個月。停藥后，建議監測發作的活動性，如果患者繼續出現發作，則應根據需要繼續抗炎治療。
2.3 ULT 啟動時間
2.3.1 弱推薦當決定 ULT 患者痛風正發作時，在痛風發作期間啟動 ULT，而不是在痛風發作緩解后啟動 ULT（證據質量：中）
兩個 RCT[28, 29]和一個觀察性研究[30]顯示在發作期間啟動 ULT 不會顯著延長發作持續時間或嚴重程度。
2.3.2 強推薦所有接受 ULT 治療的患者采用達標管理策略，包括通過連續 SU 測量指導 ULT 劑量滴定和隨后的劑量調整，來達到目標 SU；而不是一個固定劑量的 ULT 策略（證據質量：中）
2.3.3 強推薦所有接受 ULT 治療的患者達到并維持 SU 目標<6 mg/dL，而不是無目標（證據質量：高）
該建議采用“治療達標”的管理策略，即達到并維持 SU 目標<6 mg/dL，而不是采用固定劑量的策略。有中和高質量證據支持這兩條建議[14, 16, 31, 32]。為防止“治療惰性”，最終滴定應在合理的時間范圍內進行（幾周到幾個月而不是幾年）。與 2012 年 ACR 痛風管理指南相比，由于缺乏額外專門時間范圍的支持證據，我們沒有為需要強化 ULT 的患者進一步定義時間范圍。
2.3.4 弱推薦由非醫師護理人員為所有接受 ULT 治療的患者提供權威的 ULT 劑量管理，包括患者教育、共享決策和達標協議，來優化達標治療策略（證據質量：中）
根據最近護士[16]和藥劑師主導[31, 32]的干預措施，投票小組支持通過實施“達標”方案而非常規護理在患者教育和共同決策上加強護理的益處。然而，專家組認識到這些資源可能并不適用于所有的醫療機構，關鍵在于治療提供者（可能是治療醫生）教育患者并實施“達標”方案。
2.4 ULT 持續時間
2.4.1 弱推薦無限期地繼續 ULT 而不是停止 ULT（證據質量：極低）
對于接受 ULT 治療的臨床緩解期患者（例如沒有發作≥1 年且無痛風石[33]），投票小組考慮停止 ULT 或逐漸減少。如果治療的耐受性好且沒有負擔，患者小組表示傾向繼續治療。
2.5 接受 ULT 藥物的建議
2.5.1 別嘌呤醇
2.5.1.1
弱推薦在開始別嘌呤醇治療之前對東南亞裔（如中國漢族人、韓國人、泰國人）和非裔美國人患者進行 HLA–B*5801 等位基因的檢測（證據質量：極低）
2.5.1.2
弱反對在開始別嘌呤醇治療前對其他種族背景的患者普遍檢測 HLA-B*5801 等位基因（證據質量：極低）
2.5.1.3
強推薦開始每天服用別嘌呤醇≤100 毫克（CKD 患者服用更低劑量），而不是從較高劑量開始服用（證據質量：中）
HLA–B*5801 等位基因與 AHS 的風險顯著升高有關。HLA-B*5801 在漢族、朝鮮族和泰國裔人群中的陽性率最高（7.4%），非裔美國人略低（3.8%），白人和西班牙裔更低（各 0.7%）[34]。據報道在亞洲人和非裔美國人患者中檢測這種等位基因具有成本效益（增加成本效益比<109 000 美元/質量調整壽命年）[35]。服用別嘌呤醇的亞非裔美國患者與服用別嘌呤醇的白人患者相比，AHS 的風險都增加了 3 倍[36]。
2.5.1.4
弱推薦既往別嘌呤醇過敏且不能用其他口服 ULT 藥物的患者進行別嘌呤醇脫敏（證據質量：極低）
支持這條建議的證據水平極低。投票小組承認，脫敏方案并不常用，目前大多數風濕科醫生在這些方案中的經驗有限。
2.5.2 非布司他
2.5.2.1
弱推薦正在服用非布司他伴有 CVD 史或新的 CVD 相關事件的患者，換用一種符合本指南中的其他建議的口服 ULT 藥物（證據質量：中）
在投票小組會議上，對 FDA 關于非布司他黑框警告的建議，投票小組考慮了來自 CARES RCT[37]和 2 個觀察研究[38, 39]數據。在 FDA 授權的 CARES RCT中，非布司他與別嘌呤醇[37]比較，兩組在主要復合 CVD 終點上沒有差異。然而，非布司他與 CVD 相關死亡和全因死亡率的風險更高，但與其他 3 個繼發性 CVD 結局（非致命性心肌梗死、非致命性卒中或不穩定心絞痛緊急血管重建術）無相關性。一個大型觀察性研究并未顯示與別嘌呤醇相比非布司他增加了 CVD 或相關的全因死亡率[38]。另一個使用管理式護理數據庫的研究顯示，非布司他引發任何重大 CVD 事件的風險都低于別嘌呤醇[39]。因此，當考慮非布司他用于心血管病高危患者時，提供者和患者應參與共同決策。
2.5.3 促尿酸排泄藥
2.5.3.1
弱反對考慮或接受促尿酸排泄藥治療的患者檢查尿尿酸（證據質量：極低）
2.5.3.2
弱反對接受促尿酸排泄藥治療的患者堿化尿液（證據質量：極低）
對于腎結石或中重度 CKD（階段>3）的患者不應使用促尿酸排泄藥治療；沒有證據支持接受促尿酸排泄藥治療或堿化尿液的患者檢查尿尿酸水平。對于使用促尿酸排泄藥治療的患者，患者應接受充分補水的建議，但缺乏需處方堿性藥物的有效性證據。該指南仍同意 2012 年 ACR 痛風管理指南，即部分反應性黃嘌呤氧化酶抑制劑（xanthine oxidase inhibitor，XOI）治療的附加療法可以改善 SU 控制[10, 11, 40]。
2.6 何時考慮改變 ULT 策略
2.6.1 弱推薦首次服用 XOI，盡管應用最大耐受劑量或 FDA 指示的 XOI 劑量，但持續高 SU 濃度（>6 mg/dL）和/或持續頻繁的痛風發作（>2 次/年）或皮下痛風石不溶解的患者，考慮將其轉換為另一種 XOI，而不是添加促尿酸排泄藥（證據質量：極低）
幾個雷西納德（lesinurad）的研究表明在 XOI 治療中添加促尿酸排泄藥物有好處[11, 40]。然而，沒有發現任何研究直接解決上述 PICO 問題中的選擇，故弱推薦在第一次 XOI 失敗后轉換為第二個 XOI。
2.6.2 強推薦經 XOI 治療、促尿酸排泄藥和其他干預措施治療后 SU 未能達標的，且持續性痛風發作（≥2 次/年）或皮下痛風石不溶解的痛風患者改用普瑞凱希而不是持續的 ULT 治療（證據質量：中）
2.6.3 強反對經 XOI 治療、促尿酸排泄藥和其他干預措施治療后 SU 未能達標的，但痛風發作次數很少（<2 次/年）且無痛風石的痛風患者改用普瑞凱希，建議繼續目前的 ULT 治療（證據質量：中）
對于這些有頻繁痛風發作或皮下痛風石不溶解的患者，盡管有臨床試驗表明，在接受普瑞凱希治療的患者中，SU 濃度降低，發作頻率降低，痛風石降低，生活質量提高。然而，這些改善伴隨著高昂的費用、每月兩次的輸液以及潛在嚴重過敏反應的可能性。
2.7 痛風發作管理
2.7.1 強推薦秋水仙堿、非甾體抗炎藥或糖皮質激素（口服、關節內或肌肉內）作為治療痛風發作的一線藥物，而不是 IL-1 抑制劑或促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）（證據質量：高）
2.7.2 強推薦當選擇秋水仙堿時，考慮到相似的療效和較低的不良反應風險，應低劑量秋水仙堿而不是高劑量秋水仙堿（證據質量：高）
2.7.3 弱推薦痛風發作的患者使用局部冰敷作為輔助治療（證據質量：低）
2.7.4 弱推薦痛風發作的患者，如果上述抗炎治療無效、耐受性差或有禁忌癥，使用 IL-1 抑制劑（除了給予支持/鎮痛治療外）（證據質量：中）
2.7.5 強推薦不能口服藥物的患者使用糖皮質激素（肌肉內、靜脈內或關節內）治療，而不是 IL-1 抑制劑或 ACTH 治療（證據質量：高）
基于大量試驗數據，投票小組推薦將秋水仙堿、非甾體抗炎藥或糖皮質激素作為首選的一線治療方法。這是因為在痛風發作時，尤其是在癥狀出現后早期服用秋水仙堿、非甾體抗炎藥或糖皮質激素，這些藥物的療效較好、相對較低的成本（與 IL-1 抑制劑和 ACTH 相比）及藥物耐受性較好。
2.8 生活方式管理
盡管飲食改變可能只會導致 SU 濃度的微小變化，但飲食因素可能是引起發作的誘因，且患者經常尋求飲食管理方面的建議。
2.8.1 弱推薦痛風患者無論疾病是否活動都要限制酒精攝入量（證據質量：低）
與不飲酒的患者相比，限制或戒酒的患者的 SU 水平降低了 1.6 mg/dL。最近的飲食和遺傳學 Meta 分析結果表明，飲食或個別食物對 SU 濃度的影響很小。例如，每單位啤酒可使 SU 濃度提高 0.16 mg/dL[41]。有研究發現在 24 小時內飲用超過 1～2 份酒精飲料與未飲酒的患者相比，痛風發作的風險高出 40%，且與劑量相關；還有研究表明，即使接受了 ULT 治療，過量飲酒者（每周飲酒量≥30 單位）更易繼續出現痛風發作。
2.8.2 弱推薦痛風患者無論疾病是否活動都要限制嘌呤攝入量（證據質量：低）
有研究發現痛風發作風險與嘌呤攝入增加存在劑量相關關系。盡管患者的飲食知識有了顯著提高，然而在試驗開始時均接受以低嘌呤攝入量為目標的 ULT 所有受試者并沒有顯示出與正常飲食相比較低的 SU 濃度。
2.8.3 弱推薦痛風患者無論疾病是否活動都要限制高果糖玉米糖漿的攝入量（證據質量：極低）
每公斤體質量攝入 1 克果糖可在攝入后 2 小時內使 SU 濃度增加 1～2 mg/dL；飲用人工增甜碳酸飲料與較高的 SU 水平有關；大量食用高果糖玉米糖漿與痛風發病風險更高相關。
2.8.4 弱推薦超重/肥胖的痛風患者無論疾病是否在活動期都要減重（證據質量：極低）
在一個大型隊列研究中，肥胖與發生痛風高度相關，但與痛風復發的發作無關。然而，隨著時間的推移，體質量指數（body mass index，BMI）的變化與痛風復發的風險相關。與體質量沒有變化的患者相比（?3.5%≤BMI≤3.5%），BMI 增加>5% 與 60% 的高復發率相關，而 BMI 降低>5% 與 40% 的低復發率相關[42]。盡管接受減肥手術的患者可能會暫時增加發作的風險，但平均 SU 降低了 2.0 mg/dL。同樣，痛風患者通過減肥手術或飲食減肥時，痛風發作頻率降低。
2.8.5 弱反對痛風患者無論疾病是否活動補充維生素 C（證據質量：低）
由于服用維生素 C 的痛風患者 SU 濃度在臨床上無顯著變化，故投票小組達成共識，關于維生素 C 使用的數據不足以支持其在痛風患者中持續使用。
2.9 合并用藥管理
2.9.1 弱推薦痛風患者無論疾病是否活動在可行的情況下將氫氯噻嗪轉換為另一種降壓藥物（證據質量：極低）
2.9.2 弱推薦痛風患者無論疾病是否活動在可行的情況下優先選擇氯沙坦作為降壓藥物（證據質量：極低）
2.9.3 弱推薦痛風患者無論疾病是否活動在可行的情況下優先選擇氯沙坦作為降壓藥物（證據質量：極低）
2.9.4 弱反對痛風患者無論疾病是否活動加用或降膽固醇藥物轉換為非諾貝特（證據質量：極低）
只有當潛在的 SU 濃度/痛風益處超過藥物改變的潛在風險或危害時，才應考慮切換、停止或添加藥物。投票小組特別建議，不應增加或更換膽固醇調節劑（如他汀類、膽汁酸螯合劑、煙酸制劑等）為非諾貝特，盡管其具有降低尿酸鹽的作用[43]，但其風險（包括藥物的副作用）超過了潛在的益處。對大多數患者而言，從血管緊張素轉換酶抑制劑轉為氯沙坦的風險足夠低，雖然其可能僅產生輕微的降尿酸作用，在可行的情況下仍值得進行這種改變。
3 展望
該指南通過檢索更新的文獻和 GRADE 分級方法，完善了許多 2012 年 ACR 關于痛風管理的建議，包括納入患者偏好和成本的考慮。投票小組共批準了 42 條建議，包括 16 條強推薦：重點關注 ULT 管理（適應癥 3 條、啟動 6 條、滴定和達標治療法 2 條、ULT 失敗后的方法 2 條，以及發作時管理 3 條）。該指南中的建議適用于痛風患者，但關于無癥狀高尿酸血癥患者使用 ULT 的這一建議除外，其定義為 SU 濃度≥6.8 mg/dL，且既往無痛風發作或皮下痛風石。如果患者既往沒有痛風發作或皮下痛風石，在高級影像學上有 MSU 沉積的證據，仍可以認為是無癥狀的。然而，相關指南內容并沒有直接涉及痛風或高尿酸血癥對其他共病的影響，如 CVD、高血壓、尿石癥或 CKD。雖然指南強調 ULT 從低劑量開始和滴定來達到 SU 目標的策略，每次劑量滴定后應檢查 SU 濃度[44]，但仍需要進一步的研究來確定長期和強化治療相關的低尿酸血癥（如 SU≤3 mg/dL）的安全性。因為流行病學研究表明 SU 濃度與某些神經退行性疾病發病呈負相關[45]，所以這是一個重要的知識空白。盡管 SU 與高血壓、CVD 和 CKD 等其他共病疾病有關[46]，但在沒有痛風的情況下，ULT 的益處（或風險）尚未確定[47]。隨著支持最佳管理實踐的數據不斷涌現，這些建議的實施將更理想地提高痛風患者的護理質量。