引用本文： 馬晶, 曹文珮, 王梅, 譙小偉, 李娟生, 任曉衛, 劉小寧. 中國 2008～2018 年孕產婦丙型肝炎病毒抗體陽性率的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(4): 394-400. doi: 10.7507/1672-2531.202011063 復制
丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）仍然是威脅人類健康的全球性公共衛生問題之一，也是慢性肝炎、肝硬化和肝細胞癌的一個主要病因[1]。全球 HCV 患病率約為 2.8%，超過 1.85 億人患有慢性 HCV 感染，70 萬人死于 HCV 相關并發癥[2,3]。我國分別在 1992 年和 2006 年開展了 2 次全國 1～59 歲人群 HCV 血清流行病學調查，結果顯示人群 HCV 抗體陽性率分別為 3.2% 和 0.43%[4,5]，但并無針對全國范圍孕產婦人群的 HCV 血清流行病學調查。王嵐等[6]報告的 2009～2012 年中國艾滋病哨點監測的 8 類人群中，孕產婦 HCV 抗體總陽性率各年度均為 0.2%，穩定在較低水平，但該調查僅納入艾滋病哨點監測點的孕產婦。另外，母嬰傳播現已成為 HCV 感染的一個重要途徑[7,8]，所以了解中國人群中孕產婦人群 HCV 感染和免疫狀況尤為重要。本文系統評價我國大陸孕產婦人群 HCV 抗體陽性率，以期為 HCV 母嬰傳播阻斷策略及為該人群 HCV 防治策略的制定提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
可提取 HCV 抗體陽性率的橫斷面研究。
1.1.2 研究對象
中國大陸地區孕產婦。
1.1.3 納入標準
① 研究地區為中國大陸；② 以 HCV 抗體陽性作為 HCV 檢測指標的研究；③ 提供研究對象的調查人數及 HCV 抗體陽性人數；④ 研究時間（2008 年 1 月 1 日～2018 年 12 月 31 日）及研究地點報告清楚。
1.1.4 結局指標
HCV 抗體陽性率。
1.1.5 排除標準
① 研究樣本量小于 500 人；② 不同作者針對同一人群的重復報道；③ 研究數據質量較差或數據不完整；④ 針對其他特殊群體的研究，如肝移植、透析治療患者和輸血患者等；⑤ 綜述、評論或講座。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、Web of Science、SinoMed、CNKI、VIP 和 WanFang Data 數據庫，搜集有關中國大陸孕產婦人群 HCV 抗體陽性率的橫斷面研究，檢索時限均為建庫至 2020 年 8 月 30 日。此外，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式，英文檢索詞包括：hepatitis C、HCV、hepatitis C antibodies、prevalence、epidemiology、pregnant women、China、Chinese 等；中文檢索詞包括：丙肝、丙型肝炎、HCV 抗體、陽性率、孕產婦等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
圖1
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表時間、研究地區、調查時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、檢測方法、陽性人數等；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
按照美國衛生保健質量和研究機構（agency for healthcare research and quality，AHRQ）推薦的評價標準進行橫斷面研究的偏倚風險評價，分別是用“是（1 分）”、“否（0 分）”及“不清楚（0 分）”作答并進行質量評分，滿分為 11 分，其中≥8 分為高質量，6～7 分為中等質量，≤5 分為低質量[9]。
1.5 統計分析
計算 HCV 抗體陽性率（計算公式為：接受檢查者中 HCV 抗體陽性人數/接受檢查的人數×100%），使用近似正態分布模型計算每項納入研究的孕產婦 HCV 陽性率的 95% 可信區間（confidence interval，95%CI），使用雙重反正弦轉換樣本原始率（使經過雙重反正弦平方根轉換后的數據權重向 50% 靠攏，使某些研究中包含患病率為 0 的數據也能納入 Meta 分析中進行合并[10,11]）。在 Meta 分析之后，研究者可以使用 Sin 函數將匯總估計和 CI 邊界轉換回原比例[12]。采用 Stata 15.0 軟件進行率的 Meta 分析。納入研究的異質性通過 Q 檢驗和I2 進行判斷，若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行合并分析；反之，則采用隨機效應模型進行合并分析。組間差異采用 χ2 檢驗進行比較，P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 1 128 篇。經逐層篩選后，最終納入 108 個研究[13-120]，總樣本量 657 765 例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果
納入 108 個研究的研究時間為 2008 年 1 月至 2018 年 12 月，研究地點覆蓋了中國大陸 25 個省（市、自治區），最大樣本量為 54 521 例，最小為 560 例。調查對象來源以艾滋病哨點監測點和醫院病例報告為主，所有研究均采用酶聯免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）進行 HCV 抗體檢測。納入研究的偏倚風險評價平均得分為 5（4～7）分，其中中等質量研究 86 個（79.6%），低質量研究 22 個（20.4%）（納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果可與通訊作者聯系獲取）。
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 孕產婦 HCV 抗體陽性率
隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：在 2008～2018 年期間中國大陸孕產婦人群 HCV 抗體陽性合并率為 0.235%［95%CI（0.189%，0.286%）］。
2.3.2 不同地區孕產婦 HCV 抗體陽性率
將納入研究按照中國四大經濟分區劃分為東北、東部、中部及西部 4 個區域，以地區作為分組因素進行亞組分析。Meta 分析結果顯示：不同地區孕產婦 HCV 抗體陽性率之間存在差異（χ2=91.497，P<0.001），西部地區孕產婦人群 HCV 抗體陽性率最高為 0.291%［95%CI（0.221%，0.378%）］，其次為東北地區 0.240%［95%CI（0.099%，0.442%）］和中部地區 0.235%［95%CI（0.016%，0.319%）］，東部地區相比較最低 0.193%［95%CI（0.119%，0.281%）］（表 1 和表 2）。
表1
中國大陸孕產婦丙肝病毒感染的流行情況
表2
中國大陸孕產婦人群 HCV 抗體陽性率的亞組分析
2.3.3 不同樣本來源孕產婦 HCV 抗體陽性率
將納入研究按照調查對象來源進行亞組分析。Meta 分析結果顯示：醫院病例報告來源的孕產婦的 HCV 抗體陽性率 0.291%［95%CI（0.221%，0.372%）］高于艾滋病哨點監測點 0.164%［95%CI（0.122%，0.207%）］（表 2）。
3 討論
本 Meta 分析共納入了 108 個研究，包括 657 765 例研究對象，結果發現中國大陸孕產婦人群 2008～2018 年 HCV 抗體總體陽性合并率為 0.235%［95%CI（0.189%，0.286%）］，與 2006 年全國 HCV 血清流行病學調查中報道的女性 HCV 抗體陽性調查率 0.40%［95%CI（0.27%～0.54%）］[4]相比較低。有研究發現，在與高生活質量的一般人群比較，孕產婦作為特殊人群，其 HCV 抗體陽性率要低的多[121]；據中國國家統計局《2010 年第六次全國人口普查主要數據公報（第 1 號）》顯示，全國總人口數為 1 370 536 875 人，其中大陸人口數為 1 339 724 852 人，按照本次 Meta 分析得到的孕產婦 HCV 抗體陽性率 0.235% 估計，我國大陸丙肝攜帶者約 3 148 353 人。雖然孕產婦人群 HCV 抗體陽性率較低，但其 HCV 抗體陽性者的絕對數量依然龐大，需進一步加強孕產婦人群 HCV 的防控措施。
將本研究納入人群來源分為來自醫院病例報告和來自艾滋病哨點監測點兩個途徑進行比較，結果顯示數據來源不同的孕產婦 HCV 抗體陽性率有顯著差異。來自艾滋病哨點檢測點的孕產婦 HCV 抗體陽性率低于醫院病例報告來源的孕產婦，這可能與哨點監測中 HCV 檢測策略有關。哨點監測中使用兩次 ELISA（不同廠家或原理的酶免試劑）試劑，當兩次均呈陽性時，才判定 HCV 抗體陽性。但本研究中來自艾滋病哨點監測點的合并 HCV 抗體陽性率高于 2017 年《中國丙型肝炎感染現狀及防治對策研究報告》中報告的孕產婦人群 HCV 抗體血清陽性合并率 0.04%，低于 2009～2012 年中國艾滋病哨點監測孕產婦丙型肝炎病毒感染狀況的研究調查結果（0.2%）[6]，這可能與納入研究文獻的個數、地區分布的差異性有關。
將本研究納入的研究按照中國四大經濟分區劃分為東北、東部、中部和西部 4 個區域分別進行 Meta 分析，其結果顯示，我國大陸不同地區孕產婦 HCV 抗體陽性率大不相同，具體表現為西部地區>東北地區>中部地區>東部地區。國內有研究對全國 31 個省份 HCV 發病率的地域性分布規律進行分析，也發現全國 HCV 發病有明顯的區域不均一性[122]。本研究結果與中國大陸地區一般人群 HCV 發病的熱點聚集區域分布報告一致，均顯示 HCV 發病的熱點聚集區域主要分布在經濟欠發達地區，尤其是西北經濟欠發達省份，如甘肅、新疆和寧夏[123,124]。這可能與東部地區經濟比較發達，具備相對較完善的圍生期保健系統，可以更好地開展健康教育有關。此外，也有人提出[124]，國家防控丙型肝炎的衛生資源應多傾向于西北，如甘肅、青海、新疆和寧夏等地區，說明不論在一般人群還是孕產婦低風險人群中，西部地區的 HCV 防控工作仍然面臨嚴峻挑戰。
本研究存在一定的局限性：① 本文僅納入涵蓋了我國 25 個省份，結果可能不足以反映中國大陸全體孕產婦人群 HCV 的血清陽性率；② 納入文獻只報告了 HCV 抗體結果，未報告 HCV-RNA 相關內容；③ 受限于單組率 Meta 分析的特點，組間異質性較高；④ 納入的多篇文獻并未提供詳細的基線特征，如年齡、職業、文化程度等，導致很難進行更詳細的亞組分析來確定異質性來源；⑤ 各地區報道數量有差別，調查結果差異大，故對全國性孕產婦人群 HCV 感染的調查仍需完善。
綜上所述，中國大陸孕產婦人群 HCV 抗體總體陽性合并率為 0.235%，是 HCV 感染的低風險人群，但不同地域與監測數據來源的孕產婦 HCV 抗體流行情況存在差異。為提高孕產婦人群生活質量與健康水平，應重視孕產婦人群 HCV 感染的狀況并積極采取適當干預措施預防。
丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）仍然是威脅人類健康的全球性公共衛生問題之一，也是慢性肝炎、肝硬化和肝細胞癌的一個主要病因[1]。全球 HCV 患病率約為 2.8%，超過 1.85 億人患有慢性 HCV 感染，70 萬人死于 HCV 相關并發癥[2,3]。我國分別在 1992 年和 2006 年開展了 2 次全國 1～59 歲人群 HCV 血清流行病學調查，結果顯示人群 HCV 抗體陽性率分別為 3.2% 和 0.43%[4,5]，但并無針對全國范圍孕產婦人群的 HCV 血清流行病學調查。王嵐等[6]報告的 2009～2012 年中國艾滋病哨點監測的 8 類人群中，孕產婦 HCV 抗體總陽性率各年度均為 0.2%，穩定在較低水平，但該調查僅納入艾滋病哨點監測點的孕產婦。另外，母嬰傳播現已成為 HCV 感染的一個重要途徑[7,8]，所以了解中國人群中孕產婦人群 HCV 感染和免疫狀況尤為重要。本文系統評價我國大陸孕產婦人群 HCV 抗體陽性率，以期為 HCV 母嬰傳播阻斷策略及為該人群 HCV 防治策略的制定提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
可提取 HCV 抗體陽性率的橫斷面研究。
1.1.2 研究對象
中國大陸地區孕產婦。
1.1.3 納入標準
① 研究地區為中國大陸；② 以 HCV 抗體陽性作為 HCV 檢測指標的研究；③ 提供研究對象的調查人數及 HCV 抗體陽性人數；④ 研究時間（2008 年 1 月 1 日～2018 年 12 月 31 日）及研究地點報告清楚。
1.1.4 結局指標
HCV 抗體陽性率。
1.1.5 排除標準
① 研究樣本量小于 500 人；② 不同作者針對同一人群的重復報道；③ 研究數據質量較差或數據不完整；④ 針對其他特殊群體的研究，如肝移植、透析治療患者和輸血患者等；⑤ 綜述、評論或講座。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、Web of Science、SinoMed、CNKI、VIP 和 WanFang Data 數據庫，搜集有關中國大陸孕產婦人群 HCV 抗體陽性率的橫斷面研究，檢索時限均為建庫至 2020 年 8 月 30 日。此外，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式，英文檢索詞包括：hepatitis C、HCV、hepatitis C antibodies、prevalence、epidemiology、pregnant women、China、Chinese 等；中文檢索詞包括：丙肝、丙型肝炎、HCV 抗體、陽性率、孕產婦等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
圖1
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表時間、研究地區、調查時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、檢測方法、陽性人數等；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
按照美國衛生保健質量和研究機構（agency for healthcare research and quality，AHRQ）推薦的評價標準進行橫斷面研究的偏倚風險評價，分別是用“是（1 分）”、“否（0 分）”及“不清楚（0 分）”作答并進行質量評分，滿分為 11 分，其中≥8 分為高質量，6～7 分為中等質量，≤5 分為低質量[9]。
1.5 統計分析
計算 HCV 抗體陽性率（計算公式為：接受檢查者中 HCV 抗體陽性人數/接受檢查的人數×100%），使用近似正態分布模型計算每項納入研究的孕產婦 HCV 陽性率的 95% 可信區間（confidence interval，95%CI），使用雙重反正弦轉換樣本原始率（使經過雙重反正弦平方根轉換后的數據權重向 50% 靠攏，使某些研究中包含患病率為 0 的數據也能納入 Meta 分析中進行合并[10,11]）。在 Meta 分析之后，研究者可以使用 Sin 函數將匯總估計和 CI 邊界轉換回原比例[12]。采用 Stata 15.0 軟件進行率的 Meta 分析。納入研究的異質性通過 Q 檢驗和I2 進行判斷，若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行合并分析；反之，則采用隨機效應模型進行合并分析。組間差異采用 χ2 檢驗進行比較，P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 1 128 篇。經逐層篩選后，最終納入 108 個研究[13-120]，總樣本量 657 765 例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果
納入 108 個研究的研究時間為 2008 年 1 月至 2018 年 12 月，研究地點覆蓋了中國大陸 25 個省（市、自治區），最大樣本量為 54 521 例，最小為 560 例。調查對象來源以艾滋病哨點監測點和醫院病例報告為主，所有研究均采用酶聯免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）進行 HCV 抗體檢測。納入研究的偏倚風險評價平均得分為 5（4～7）分，其中中等質量研究 86 個（79.6%），低質量研究 22 個（20.4%）（納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果可與通訊作者聯系獲取）。
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 孕產婦 HCV 抗體陽性率
隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：在 2008～2018 年期間中國大陸孕產婦人群 HCV 抗體陽性合并率為 0.235%［95%CI（0.189%，0.286%）］。
2.3.2 不同地區孕產婦 HCV 抗體陽性率
將納入研究按照中國四大經濟分區劃分為東北、東部、中部及西部 4 個區域，以地區作為分組因素進行亞組分析。Meta 分析結果顯示：不同地區孕產婦 HCV 抗體陽性率之間存在差異（χ2=91.497，P<0.001），西部地區孕產婦人群 HCV 抗體陽性率最高為 0.291%［95%CI（0.221%，0.378%）］，其次為東北地區 0.240%［95%CI（0.099%，0.442%）］和中部地區 0.235%［95%CI（0.016%，0.319%）］，東部地區相比較最低 0.193%［95%CI（0.119%，0.281%）］（表 1 和表 2）。
表1
中國大陸孕產婦丙肝病毒感染的流行情況
表2
中國大陸孕產婦人群 HCV 抗體陽性率的亞組分析
2.3.3 不同樣本來源孕產婦 HCV 抗體陽性率
將納入研究按照調查對象來源進行亞組分析。Meta 分析結果顯示：醫院病例報告來源的孕產婦的 HCV 抗體陽性率 0.291%［95%CI（0.221%，0.372%）］高于艾滋病哨點監測點 0.164%［95%CI（0.122%，0.207%）］（表 2）。
3 討論
本 Meta 分析共納入了 108 個研究，包括 657 765 例研究對象，結果發現中國大陸孕產婦人群 2008～2018 年 HCV 抗體總體陽性合并率為 0.235%［95%CI（0.189%，0.286%）］，與 2006 年全國 HCV 血清流行病學調查中報道的女性 HCV 抗體陽性調查率 0.40%［95%CI（0.27%～0.54%）］[4]相比較低。有研究發現，在與高生活質量的一般人群比較，孕產婦作為特殊人群，其 HCV 抗體陽性率要低的多[121]；據中國國家統計局《2010 年第六次全國人口普查主要數據公報（第 1 號）》顯示，全國總人口數為 1 370 536 875 人，其中大陸人口數為 1 339 724 852 人，按照本次 Meta 分析得到的孕產婦 HCV 抗體陽性率 0.235% 估計，我國大陸丙肝攜帶者約 3 148 353 人。雖然孕產婦人群 HCV 抗體陽性率較低，但其 HCV 抗體陽性者的絕對數量依然龐大，需進一步加強孕產婦人群 HCV 的防控措施。
將本研究納入人群來源分為來自醫院病例報告和來自艾滋病哨點監測點兩個途徑進行比較，結果顯示數據來源不同的孕產婦 HCV 抗體陽性率有顯著差異。來自艾滋病哨點檢測點的孕產婦 HCV 抗體陽性率低于醫院病例報告來源的孕產婦，這可能與哨點監測中 HCV 檢測策略有關。哨點監測中使用兩次 ELISA（不同廠家或原理的酶免試劑）試劑，當兩次均呈陽性時，才判定 HCV 抗體陽性。但本研究中來自艾滋病哨點監測點的合并 HCV 抗體陽性率高于 2017 年《中國丙型肝炎感染現狀及防治對策研究報告》中報告的孕產婦人群 HCV 抗體血清陽性合并率 0.04%，低于 2009～2012 年中國艾滋病哨點監測孕產婦丙型肝炎病毒感染狀況的研究調查結果（0.2%）[6]，這可能與納入研究文獻的個數、地區分布的差異性有關。
將本研究納入的研究按照中國四大經濟分區劃分為東北、東部、中部和西部 4 個區域分別進行 Meta 分析，其結果顯示，我國大陸不同地區孕產婦 HCV 抗體陽性率大不相同，具體表現為西部地區>東北地區>中部地區>東部地區。國內有研究對全國 31 個省份 HCV 發病率的地域性分布規律進行分析，也發現全國 HCV 發病有明顯的區域不均一性[122]。本研究結果與中國大陸地區一般人群 HCV 發病的熱點聚集區域分布報告一致，均顯示 HCV 發病的熱點聚集區域主要分布在經濟欠發達地區，尤其是西北經濟欠發達省份，如甘肅、新疆和寧夏[123,124]。這可能與東部地區經濟比較發達，具備相對較完善的圍生期保健系統，可以更好地開展健康教育有關。此外，也有人提出[124]，國家防控丙型肝炎的衛生資源應多傾向于西北，如甘肅、青海、新疆和寧夏等地區，說明不論在一般人群還是孕產婦低風險人群中，西部地區的 HCV 防控工作仍然面臨嚴峻挑戰。
本研究存在一定的局限性：① 本文僅納入涵蓋了我國 25 個省份，結果可能不足以反映中國大陸全體孕產婦人群 HCV 的血清陽性率；② 納入文獻只報告了 HCV 抗體結果，未報告 HCV-RNA 相關內容；③ 受限于單組率 Meta 分析的特點，組間異質性較高；④ 納入的多篇文獻并未提供詳細的基線特征，如年齡、職業、文化程度等，導致很難進行更詳細的亞組分析來確定異質性來源；⑤ 各地區報道數量有差別，調查結果差異大，故對全國性孕產婦人群 HCV 感染的調查仍需完善。
綜上所述，中國大陸孕產婦人群 HCV 抗體總體陽性合并率為 0.235%，是 HCV 感染的低風險人群，但不同地域與監測數據來源的孕產婦 HCV 抗體流行情況存在差異。為提高孕產婦人群生活質量與健康水平，應重視孕產婦人群 HCV 感染的狀況并積極采取適當干預措施預防。
