引用本文： 海茹麗妮薩·亞森, 于子翔, 劉芬, 楊毅寧, 李曉梅, 馬依彤. 2 型糖尿病合并射血分數中間值心力衰竭的內皮功能及預后研究. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(5): 539-545. doi: 10.7507/1672-2531.202011060 復制
2016 年歐洲心臟病學協會頒布的急、慢性心力衰竭診療指南[1]根據左心室射血分數值（left ventricular ejection fraction，LVEF）將心力衰竭分成 3 種類型：射血分數降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF，LVEF<40%）、射血分數中間值的心力衰竭（heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF，LVEF 40%～49%）和射血分數保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF，LVEF≥50%），確立 HFmrEF 為一種獨立的心力衰竭表型。2018 年中國心力衰竭指南[2]亦引入 HFmrEF 亞型的描述。
最近研究顯示，HFmrEF 患者占全部心力衰竭患者 10%～24%[3-6]，其病死率和不良預后與其他類型心力衰竭相同[6]。目前 HFmrEF 患者的病理生理學機制、治療及預后主要是依據 HFpEF 的研究結果。但最近研究表明 HFpEF 的病理生理學機制與炎癥、血管內皮損傷及細胞外基質重組有關[7,8]，而有限證據表明 HFmrEF 患者上調的生物學通路與炎癥和心臟擴張相關[9]。
HFmrEF 患者常合并 2 型糖尿病、高血壓、冠心病和心房顫動等[10,11]，2 型糖尿病是心力衰竭發生的獨立危險因素之一[2]。目前針對合并 2 型糖尿病的 HFmrEF 人群存在臨床關注度不足，對其病理生理、治療及預后無相關研究的問題。因此本文通過比較 HFmrEF 合并糖尿病和未合并糖尿病患者炎癥和內皮功能的相關指標，分析氧化應激和血管內皮功能障礙與 HFmrEF 患者合并糖尿病及遠期預后的關系。
1 資料與方法
1.1 一般資料
連續納入 2018 年 12 月至 2020 年 1 月于新疆醫科大學第一附屬醫院心臟中心住院治療的 HFmrEF 患者 185 例，根據有無合并 2 型糖尿病分為合并糖尿病組 87 例和未合并糖尿病組 98 例。以同期因胸悶、心慌等不適癥狀入院，但經相關檢查確認為健康人群 70 例為對照組。HFmrEF 的診斷標準采用 2016 年歐洲心臟病協會頒布的急、慢性心力衰竭診療指南[1]：① 心力衰竭的癥狀和（或）體征；② LVEF 40%～49%；③ 利鈉肽水平升高，腦鈉肽（brain natriuretic petide，BNP）>35 pg/mL 和/或 N-末端 B 型利鈉肽（N-terminal brain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平>125 pg/mL；④ 存在心臟結構及功能受損的客觀依據：左心房擴大和/或左心室肥厚；⑤ 存在舒張功能不全的證據：舒張早期二尖瓣血流速度與舒張早期二尖瓣環心肌運動速度之比（E/e’）≥13 或平均 e’<9 cm/s。其中①②③ 為診斷必須條目，④⑤ 至少符合其中一條。2 型糖尿病的診斷標準采用中國 2 型糖尿病防治指南（2017 年版）[12]。本研究已通過新疆醫科大學第一附屬醫院醫學倫理委員會審批（倫理審批號：20170518-02）。
1.2 資料采集
收集所有研究對象住院時的一般臨床資料：性別、年齡、身高、體質量指數（body mass index，BMI）、紐約心功能分級（New York Heart Association，NYHA）、收縮壓、舒張壓、心率、既往史及近期服藥情況等。實驗室檢查：血常規、生化（肝腎功能、血脂）、BNP 或 NT-proBNP、糖化血紅蛋白、空腹血糖、急診炎癥因子等。
1.3 測量指標
所有研究對象均于入院后次日清晨（空腹禁食 8 小時以上）采集肘靜脈血，檢測 E-選擇素、內皮型一氧化氮合酶（endothetial nitrio oxide synthase，eNOS）、血管性血友病因子（von willebrand factor，vWF）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平。采用心臟超聲心動圖測量研究對象左房內徑、左心室舒張末內徑、左心室收縮末內徑、右房內徑、舒張早期二尖瓣流速（early diastolic tranmitral flow velocity，MV-E）、舒張晚期二尖瓣流速（late diastolic velocity of mitral valve，MV-A）、LVEF、E/e’、二尖瓣口舒張早期和舒張晚期血流峰值比（early diastolic tranmitral flow velocity /late diastolic velocity of mitral valve，MV-E/A）等。
1.4 隨訪方法
所有研究對象均通過電話或門診復查方式進行隨訪，隨訪時間為出院 1 年期內。隨訪主要終點事件為全因死亡、心力衰竭加重再住院或心力衰竭加重；次要終點事件為非致死性心肌梗死、穩定和不穩定性心絞痛、中風。發生一次或一個事件記一次事件。
1.5 統計分析
采用 SPSS 22.0 軟件進行統計分析。計量資料服從正態分布或近似正態分布的以均數±標準差（
±s）表示，不符合正態分布的采用中位數（下四分位數，上四分位數）［M（P25，P75）］表示，分類資料以百分比（%）表示。計量資料的三組均數比較采用單因素方差分析，如有統計學意義采用 LSD 檢驗進行多重比較，當方差不齊時采用非參數檢驗（三組間用 Kruskal-Wallis 檢驗）。計數資料比較用χ2檢驗。采用多元線性回歸分析檢測生物標志物的影響因素，線性回歸分析用標準化系數β表示。先進行單因素 Cox 回歸分析，選擇有統計學意義（P<0.05）的自變量進行多變量 Cox 回歸分析。設定雙側檢驗P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 納入研究對象的基本特征
三組在性別、體重指數、舒張壓、心率、血肌酐等方面的差異無統計學意義（P>0.05）。HFmrEF 合并糖尿病組和未合并糖尿病組在年齡、BMI、收縮壓、心率、血肌酐、LVEF 值方面差異無統計學意義（P>0.05）。HFmrEF 合并糖尿病組血漿 BNP 水平高于未合并糖尿病組（P<0.001）。HFmrEF 合并糖尿病組合并高血壓、冠心病比例較未合并糖尿病組高（P<0.05），合并心房顫動比例兩組間無統計學意義（P>0.05）。HFmrEF 合并糖尿病組的 ACEI/ARB 類藥物使用率、拜阿司匹林使用率較未合并糖尿病組高，差異有統計學意義（P<0.05），而β受體阻滯劑、氯吡格雷和他汀類藥物使用率方面的差異無統計學意義（P>0.05）。結果見表 1。
表1
納入研究對象的基本特征和血清指標
2.2 各組血清 TNF-α、IL-6、vWF、eNOs、E-選擇素水平
HFmrEF 患者血清 TNF-α、IL-6、vWF、E-選擇素水平高于對照組，HFmrEF 合并糖尿病組血清 TNF-α、IL-6、vWF、E-選擇素水平高于未合并糖尿病組，差異有統計學意義（P<0.05）。對照組血清 eNOs 水平高于所有 HFmrEF 患者，而 HFmrEF 合并糖尿病組和未合并糖尿病組之間沒有統計學差異（P>0.05）。結果見表 1。
2.3 超聲心動圖結果
HFmrEF 合并糖尿病組和未合并糖尿病組右房內徑、左室舒張末內徑、左室舒張末內徑、左房內徑、A 峰、E 峰、E/A、E/e’、LVEF 等無明顯差異，但與對照組的差異有統計學意義（P<0.05）。結果見表 2。
表2
三組研究對象的超聲心動圖結果
2.4 HFmrEF 患者血清指標水平的預測因素
多元線性回歸分析表明，HFmrEF 患者中 E-選擇素水平的升高與糖化血紅蛋白（P=0.001）和空腹血糖（P=0.002）相關。IL-6 水平的升高與糖化血紅蛋白（P=0.03）有關。TNF-α與 vWF 之間存在相關性（P=0.001），與糖代謝指標無關（P>0.05）。vWF 水平的升高與糖化血紅蛋白（P=0.016）相關。eNOs 與糖化血紅蛋白負相關（P=0.001）。結果見表 3。
表3
HFmrEF 患者檢測指標及代謝指標的相關性［β 值（P 值）］
2.5 影響 HFmrEF 患者終點事件的 Cox 單因素和多因素分析
隨訪結束時對照組均未出現終點事件，所以結果部分的終點事件只討論合并糖尿病組和未合并糖尿病組。1 年隨訪中，6 例（3.4%）HFmrEF 患者出現主要終點事件，其中 1 例（0.6%）因心力衰竭加重再入院，5 例（2.8%）出現全因死亡。79 例（42.7%）HFmrEF 患者出現次要終點事件，其中 5 例（2.8%）中風或短暫性腦缺血發作，4 例（2.3%）發生非致死性心肌梗死，76 例（41.08%）心絞痛反復發作。Cox 回歸單因素分析顯示對 HFmrEF 患者終點事件的發生有統計學意義（P<0.05）的因素為：2 型糖尿病、冠心病、糖化血紅蛋白、空腹血糖、BNP、TNF-α、IL-6、vWF、eNOs 和 E-選擇素水平。將以上因素進行多因素 Cox 回歸分析。結果見表 4。
表4
與 HFmrEF 患者終點事件相關的危險因素結果
多因素 Cox 回歸分析顯示，BNP（HR=1.001，P=0.036），eNOs（HR=1.04，P<0.001），IL-6（HR=1.002，P<0.001）與 HFmrEF 患者的主要終點事件相關。糖化血紅蛋（HR=1.37，P=0.046）、E-選擇素（HR=1.01，P=0.003）、vWF（HR=1.02，P=0.017）、IL-6（HR=1.006，P=0.005）與 HFmrEF 患者次要終點事件有關。結果見表 4。
對次要終點事件進行亞組分析顯示，E-選擇素（HR=1.014，P=0.012）和 IL-6（HR=1.008，P=0.007）與 HFmrEF 合并糖尿病組的次要終點事件有關，與 HFmrEF 未合并糖尿病組的次要終點事件無關（P>0.05）。結果見表 5。
表5
HFmrEF 患者次要終點事件的亞組分析
3 討論
本研究納入 HFmrEF 患者平均年齡大于對照組，而隨著年齡的升高，心血管疾病的發病率升高。在心力衰竭的合并癥方面，糖尿病組合并高血壓、冠心病的比例較非糖尿病組高，與既往研究結果一致[10]。心臟超聲結果顯示，HFmrEF 合并糖尿病組和未合并糖尿病組 LVEF、E/A 值降低。與以往研究結果相似[13]。
所有 HFmrEF 患者血清 TNF-α、IL-6、vWF、E-選擇素水平顯著升高，且 HFmrEF 合并糖尿病組高于未合并糖尿病組，提示炎癥和血管內皮功能的損傷可能參與 HFmrEF 的病理生理學機制。有研究[14]顯示，與 HFrEF 相比，HFmrEF 患者有著更明顯的炎癥反應，與 2 型糖尿病患者體內炎癥信號途徑激活相關。HFmrEF 患者伴有多種慢性疾病，機體處于炎癥狀態，血清 TNF- ɑ、IL-6 水平增高，損傷血管內皮功能并導致血清中 vWF、E-選擇素水平升高。這種炎癥及血管內皮功能的損傷在 HFmrEF 合并糖尿病組更為顯著，提示 2 型糖尿病的存在加重了 HFmrEF 患者的氧化應激和血管內皮功能損傷。有研究[15]表明，與對照組相比，糖尿病患者血清 C 反應蛋白、TNF-α、IL-6、vWF、E-選擇素水平均更高。相關研究[16]顯示，心血管疾病患者體內存在炎性反應時，E-選擇素水平會出現高水平表達，其血清濃度可以有效地反應出心功能惡化和心肌損傷程度。vWF 是血管內皮細胞合成和分泌的糖蛋白，當血管內皮損傷時 vWF 釋放增加，促進下游 IL-6 或者 TNF-α等對于冠狀動脈血管內皮的浸潤，是公認的血管內皮損傷標志物之一。本研究中 HFmrEF 患者 eNOs 水平低于對照組，HFmrEF 合并糖尿病組血清 eNOs 水平低于未合并糖尿病組，與王進紅等[17]的研究結果一致。eNOs 是血管內皮細胞內 NO 合成的關鍵酶，eNOs 解偶聯、eNOs 基因多態性在 HFpEF 發病機制中起到的作用越來越受關注[18]。多項研究[19,20]發現 2 型糖尿病影響 eNOs 的表達水平，高糖環境能誘導 eNOs 解偶聯、抑制 eNOs 活性，降低 NO 產生和生物利用度。
多元線性回歸分析顯示，HFmrEF 患者血清 E-選擇素水平與糖化血紅蛋白、空腹血糖等代謝指標相關，與既往研究結果[21-23]基本一致。HFmrEF 患者血清 vWF 水平與糖化血紅蛋白相關，與 Jax 等[24]的研究一致。而 HFmrEF 患者 eNOs 水平與糖化血紅蛋負相關，與王金紅等[17]的研究結果相似。多因素 Cox 回歸分析表明，BNP、eNOs、IL-6 與 HFmrEF 患者的主要終點事件發生風險有關。研究顯示 BNP 作為 HFmrEF 患者最強預測風險發生的標志物，每增加一個標準差，HFmrEF 的終點事件的危險性增加 1.5 倍[3,25]。我們研究中 IL-6 對 HFmrEF 患者的主要和次要終點事件均相關，與既往研究結果基本一致。相關研究[26,27]表明，IL-6 是心力衰竭較強的獨立預測因子。然而目前暫無針對 IL-6 與 HFmrEF 預后相關的研究。亞組分析結果顯示，IL-6 與 E-選擇素與 HFmrEF 合并糖尿病患者的次要終點事件發生風險相關。E-選擇素水平與糖尿病組的次要終點事件有關，但對非糖尿病患者預后無關，這種聯系不能用 E-選擇素和葡萄糖代謝之間的聯系來解釋。因此，血清 E-選擇素是 HFmrEF 合并糖尿病組次要終點事件的預測因子，與空腹血糖和糖化血紅蛋白無關。Caroline 等[28]的研究顯示 E-選擇素是 2 型糖尿病合并充血性心力衰竭患者心血管事件的預測因子。本研究中 vWF 因子與所有 HFmrEF 患者的次要終點事件相關，亞組分析中 vWF 因子的預測價值明顯降低。vWF 作為心血管事件的預測因子目前存在爭議。Caroline 等[29]的研究中，vWF 與合并或不合并糖尿病的慢性心力衰竭患者的預后無關。而 Marcus 等[7]的研究證實 vWF 是 HFpEF 患者死亡率的獨立預測因子。
本研究的局限性：① 僅納入本院病例，且樣本量較小，影響結果的準確性和外推性；② 病例入組方式為連續納入，實施、測量等偏倚無法避免；③ 受樣本限制，患者入組時間、隨訪時間有一定差異，可能對結果有一定影響。
綜上所述，本研究結果顯示氧化應激和血管內皮功能損傷可能參與 2 型糖尿病合并 HFmrEF 的發病機制。血清 IL-6 和 E-選擇素水平與 2 型糖尿病合并 HFmrEF 患者的預后相關。
2016 年歐洲心臟病學協會頒布的急、慢性心力衰竭診療指南[1]根據左心室射血分數值（left ventricular ejection fraction，LVEF）將心力衰竭分成 3 種類型：射血分數降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF，LVEF<40%）、射血分數中間值的心力衰竭（heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF，LVEF 40%～49%）和射血分數保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF，LVEF≥50%），確立 HFmrEF 為一種獨立的心力衰竭表型。2018 年中國心力衰竭指南[2]亦引入 HFmrEF 亞型的描述。
最近研究顯示，HFmrEF 患者占全部心力衰竭患者 10%～24%[3-6]，其病死率和不良預后與其他類型心力衰竭相同[6]。目前 HFmrEF 患者的病理生理學機制、治療及預后主要是依據 HFpEF 的研究結果。但最近研究表明 HFpEF 的病理生理學機制與炎癥、血管內皮損傷及細胞外基質重組有關[7,8]，而有限證據表明 HFmrEF 患者上調的生物學通路與炎癥和心臟擴張相關[9]。
HFmrEF 患者常合并 2 型糖尿病、高血壓、冠心病和心房顫動等[10,11]，2 型糖尿病是心力衰竭發生的獨立危險因素之一[2]。目前針對合并 2 型糖尿病的 HFmrEF 人群存在臨床關注度不足，對其病理生理、治療及預后無相關研究的問題。因此本文通過比較 HFmrEF 合并糖尿病和未合并糖尿病患者炎癥和內皮功能的相關指標，分析氧化應激和血管內皮功能障礙與 HFmrEF 患者合并糖尿病及遠期預后的關系。
1 資料與方法
1.1 一般資料
連續納入 2018 年 12 月至 2020 年 1 月于新疆醫科大學第一附屬醫院心臟中心住院治療的 HFmrEF 患者 185 例，根據有無合并 2 型糖尿病分為合并糖尿病組 87 例和未合并糖尿病組 98 例。以同期因胸悶、心慌等不適癥狀入院，但經相關檢查確認為健康人群 70 例為對照組。HFmrEF 的診斷標準采用 2016 年歐洲心臟病協會頒布的急、慢性心力衰竭診療指南[1]：① 心力衰竭的癥狀和（或）體征；② LVEF 40%～49%；③ 利鈉肽水平升高，腦鈉肽（brain natriuretic petide，BNP）>35 pg/mL 和/或 N-末端 B 型利鈉肽（N-terminal brain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平>125 pg/mL；④ 存在心臟結構及功能受損的客觀依據：左心房擴大和/或左心室肥厚；⑤ 存在舒張功能不全的證據：舒張早期二尖瓣血流速度與舒張早期二尖瓣環心肌運動速度之比（E/e’）≥13 或平均 e’<9 cm/s。其中①②③ 為診斷必須條目，④⑤ 至少符合其中一條。2 型糖尿病的診斷標準采用中國 2 型糖尿病防治指南（2017 年版）[12]。本研究已通過新疆醫科大學第一附屬醫院醫學倫理委員會審批（倫理審批號：20170518-02）。
1.2 資料采集
收集所有研究對象住院時的一般臨床資料：性別、年齡、身高、體質量指數（body mass index，BMI）、紐約心功能分級（New York Heart Association，NYHA）、收縮壓、舒張壓、心率、既往史及近期服藥情況等。實驗室檢查：血常規、生化（肝腎功能、血脂）、BNP 或 NT-proBNP、糖化血紅蛋白、空腹血糖、急診炎癥因子等。
1.3 測量指標
所有研究對象均于入院后次日清晨（空腹禁食 8 小時以上）采集肘靜脈血，檢測 E-選擇素、內皮型一氧化氮合酶（endothetial nitrio oxide synthase，eNOS）、血管性血友病因子（von willebrand factor，vWF）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平。采用心臟超聲心動圖測量研究對象左房內徑、左心室舒張末內徑、左心室收縮末內徑、右房內徑、舒張早期二尖瓣流速（early diastolic tranmitral flow velocity，MV-E）、舒張晚期二尖瓣流速（late diastolic velocity of mitral valve，MV-A）、LVEF、E/e’、二尖瓣口舒張早期和舒張晚期血流峰值比（early diastolic tranmitral flow velocity /late diastolic velocity of mitral valve，MV-E/A）等。
1.4 隨訪方法
所有研究對象均通過電話或門診復查方式進行隨訪，隨訪時間為出院 1 年期內。隨訪主要終點事件為全因死亡、心力衰竭加重再住院或心力衰竭加重；次要終點事件為非致死性心肌梗死、穩定和不穩定性心絞痛、中風。發生一次或一個事件記一次事件。
1.5 統計分析
采用 SPSS 22.0 軟件進行統計分析。計量資料服從正態分布或近似正態分布的以均數±標準差（±s）表示，不符合正態分布的采用中位數（下四分位數，上四分位數）［M（P25，P75）］表示，分類資料以百分比（%）表示。計量資料的三組均數比較采用單因素方差分析，如有統計學意義采用 LSD 檢驗進行多重比較，當方差不齊時采用非參數檢驗（三組間用 Kruskal-Wallis 檢驗）。計數資料比較用χ2檢驗。采用多元線性回歸分析檢測生物標志物的影響因素，線性回歸分析用標準化系數β表示。先進行單因素 Cox 回歸分析，選擇有統計學意義（P<0.05）的自變量進行多變量 Cox 回歸分析。設定雙側檢驗P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 納入研究對象的基本特征
三組在性別、體重指數、舒張壓、心率、血肌酐等方面的差異無統計學意義（P>0.05）。HFmrEF 合并糖尿病組和未合并糖尿病組在年齡、BMI、收縮壓、心率、血肌酐、LVEF 值方面差異無統計學意義（P>0.05）。HFmrEF 合并糖尿病組血漿 BNP 水平高于未合并糖尿病組（P<0.001）。HFmrEF 合并糖尿病組合并高血壓、冠心病比例較未合并糖尿病組高（P<0.05），合并心房顫動比例兩組間無統計學意義（P>0.05）。HFmrEF 合并糖尿病組的 ACEI/ARB 類藥物使用率、拜阿司匹林使用率較未合并糖尿病組高，差異有統計學意義（P<0.05），而β受體阻滯劑、氯吡格雷和他汀類藥物使用率方面的差異無統計學意義（P>0.05）。結果見表 1。
表1
納入研究對象的基本特征和血清指標
2.2 各組血清 TNF-α、IL-6、vWF、eNOs、E-選擇素水平
HFmrEF 患者血清 TNF-α、IL-6、vWF、E-選擇素水平高于對照組，HFmrEF 合并糖尿病組血清 TNF-α、IL-6、vWF、E-選擇素水平高于未合并糖尿病組，差異有統計學意義（P<0.05）。對照組血清 eNOs 水平高于所有 HFmrEF 患者，而 HFmrEF 合并糖尿病組和未合并糖尿病組之間沒有統計學差異（P>0.05）。結果見表 1。
2.3 超聲心動圖結果
HFmrEF 合并糖尿病組和未合并糖尿病組右房內徑、左室舒張末內徑、左室舒張末內徑、左房內徑、A 峰、E 峰、E/A、E/e’、LVEF 等無明顯差異，但與對照組的差異有統計學意義（P<0.05）。結果見表 2。
表2
三組研究對象的超聲心動圖結果
2.4 HFmrEF 患者血清指標水平的預測因素
多元線性回歸分析表明，HFmrEF 患者中 E-選擇素水平的升高與糖化血紅蛋白（P=0.001）和空腹血糖（P=0.002）相關。IL-6 水平的升高與糖化血紅蛋白（P=0.03）有關。TNF-α與 vWF 之間存在相關性（P=0.001），與糖代謝指標無關（P>0.05）。vWF 水平的升高與糖化血紅蛋白（P=0.016）相關。eNOs 與糖化血紅蛋白負相關（P=0.001）。結果見表 3。
表3
HFmrEF 患者檢測指標及代謝指標的相關性［β 值（P 值）］
2.5 影響 HFmrEF 患者終點事件的 Cox 單因素和多因素分析
隨訪結束時對照組均未出現終點事件，所以結果部分的終點事件只討論合并糖尿病組和未合并糖尿病組。1 年隨訪中，6 例（3.4%）HFmrEF 患者出現主要終點事件，其中 1 例（0.6%）因心力衰竭加重再入院，5 例（2.8%）出現全因死亡。79 例（42.7%）HFmrEF 患者出現次要終點事件，其中 5 例（2.8%）中風或短暫性腦缺血發作，4 例（2.3%）發生非致死性心肌梗死，76 例（41.08%）心絞痛反復發作。Cox 回歸單因素分析顯示對 HFmrEF 患者終點事件的發生有統計學意義（P<0.05）的因素為：2 型糖尿病、冠心病、糖化血紅蛋白、空腹血糖、BNP、TNF-α、IL-6、vWF、eNOs 和 E-選擇素水平。將以上因素進行多因素 Cox 回歸分析。結果見表 4。
表4
與 HFmrEF 患者終點事件相關的危險因素結果
多因素 Cox 回歸分析顯示，BNP（HR=1.001，P=0.036），eNOs（HR=1.04，P<0.001），IL-6（HR=1.002，P<0.001）與 HFmrEF 患者的主要終點事件相關。糖化血紅蛋（HR=1.37，P=0.046）、E-選擇素（HR=1.01，P=0.003）、vWF（HR=1.02，P=0.017）、IL-6（HR=1.006，P=0.005）與 HFmrEF 患者次要終點事件有關。結果見表 4。
對次要終點事件進行亞組分析顯示，E-選擇素（HR=1.014，P=0.012）和 IL-6（HR=1.008，P=0.007）與 HFmrEF 合并糖尿病組的次要終點事件有關，與 HFmrEF 未合并糖尿病組的次要終點事件無關（P>0.05）。結果見表 5。
表5
HFmrEF 患者次要終點事件的亞組分析
3 討論
本研究納入 HFmrEF 患者平均年齡大于對照組，而隨著年齡的升高，心血管疾病的發病率升高。在心力衰竭的合并癥方面，糖尿病組合并高血壓、冠心病的比例較非糖尿病組高，與既往研究結果一致[10]。心臟超聲結果顯示，HFmrEF 合并糖尿病組和未合并糖尿病組 LVEF、E/A 值降低。與以往研究結果相似[13]。
所有 HFmrEF 患者血清 TNF-α、IL-6、vWF、E-選擇素水平顯著升高，且 HFmrEF 合并糖尿病組高于未合并糖尿病組，提示炎癥和血管內皮功能的損傷可能參與 HFmrEF 的病理生理學機制。有研究[14]顯示，與 HFrEF 相比，HFmrEF 患者有著更明顯的炎癥反應，與 2 型糖尿病患者體內炎癥信號途徑激活相關。HFmrEF 患者伴有多種慢性疾病，機體處于炎癥狀態，血清 TNF- ɑ、IL-6 水平增高，損傷血管內皮功能并導致血清中 vWF、E-選擇素水平升高。這種炎癥及血管內皮功能的損傷在 HFmrEF 合并糖尿病組更為顯著，提示 2 型糖尿病的存在加重了 HFmrEF 患者的氧化應激和血管內皮功能損傷。有研究[15]表明，與對照組相比，糖尿病患者血清 C 反應蛋白、TNF-α、IL-6、vWF、E-選擇素水平均更高。相關研究[16]顯示，心血管疾病患者體內存在炎性反應時，E-選擇素水平會出現高水平表達，其血清濃度可以有效地反應出心功能惡化和心肌損傷程度。vWF 是血管內皮細胞合成和分泌的糖蛋白，當血管內皮損傷時 vWF 釋放增加，促進下游 IL-6 或者 TNF-α等對于冠狀動脈血管內皮的浸潤，是公認的血管內皮損傷標志物之一。本研究中 HFmrEF 患者 eNOs 水平低于對照組，HFmrEF 合并糖尿病組血清 eNOs 水平低于未合并糖尿病組，與王進紅等[17]的研究結果一致。eNOs 是血管內皮細胞內 NO 合成的關鍵酶，eNOs 解偶聯、eNOs 基因多態性在 HFpEF 發病機制中起到的作用越來越受關注[18]。多項研究[19,20]發現 2 型糖尿病影響 eNOs 的表達水平，高糖環境能誘導 eNOs 解偶聯、抑制 eNOs 活性，降低 NO 產生和生物利用度。
多元線性回歸分析顯示，HFmrEF 患者血清 E-選擇素水平與糖化血紅蛋白、空腹血糖等代謝指標相關，與既往研究結果[21-23]基本一致。HFmrEF 患者血清 vWF 水平與糖化血紅蛋白相關，與 Jax 等[24]的研究一致。而 HFmrEF 患者 eNOs 水平與糖化血紅蛋負相關，與王金紅等[17]的研究結果相似。多因素 Cox 回歸分析表明，BNP、eNOs、IL-6 與 HFmrEF 患者的主要終點事件發生風險有關。研究顯示 BNP 作為 HFmrEF 患者最強預測風險發生的標志物，每增加一個標準差，HFmrEF 的終點事件的危險性增加 1.5 倍[3,25]。我們研究中 IL-6 對 HFmrEF 患者的主要和次要終點事件均相關，與既往研究結果基本一致。相關研究[26,27]表明，IL-6 是心力衰竭較強的獨立預測因子。然而目前暫無針對 IL-6 與 HFmrEF 預后相關的研究。亞組分析結果顯示，IL-6 與 E-選擇素與 HFmrEF 合并糖尿病患者的次要終點事件發生風險相關。E-選擇素水平與糖尿病組的次要終點事件有關，但對非糖尿病患者預后無關，這種聯系不能用 E-選擇素和葡萄糖代謝之間的聯系來解釋。因此，血清 E-選擇素是 HFmrEF 合并糖尿病組次要終點事件的預測因子，與空腹血糖和糖化血紅蛋白無關。Caroline 等[28]的研究顯示 E-選擇素是 2 型糖尿病合并充血性心力衰竭患者心血管事件的預測因子。本研究中 vWF 因子與所有 HFmrEF 患者的次要終點事件相關，亞組分析中 vWF 因子的預測價值明顯降低。vWF 作為心血管事件的預測因子目前存在爭議。Caroline 等[29]的研究中，vWF 與合并或不合并糖尿病的慢性心力衰竭患者的預后無關。而 Marcus 等[7]的研究證實 vWF 是 HFpEF 患者死亡率的獨立預測因子。
本研究的局限性：① 僅納入本院病例，且樣本量較小，影響結果的準確性和外推性；② 病例入組方式為連續納入，實施、測量等偏倚無法避免；③ 受樣本限制，患者入組時間、隨訪時間有一定差異，可能對結果有一定影響。
綜上所述，本研究結果顯示氧化應激和血管內皮功能損傷可能參與 2 型糖尿病合并 HFmrEF 的發病機制。血清 IL-6 和 E-選擇素水平與 2 型糖尿病合并 HFmrEF 患者的預后相關。
