引用本文： 李宗陽, 倪敬年, 魏明清, 李婷, 時晶, 田金洲. 阿爾茨海默病和血管性癡呆患者外周炎癥因子差異性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(5): 578-585. doi: 10.7507/1672-2531.202010132 復制
阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）和血管性癡呆（vascular dementia，VaD）是臨床上發病率最高的 2 種老年癡呆，均可能造成認知功能的嚴重損害，影響患者的生活能力，給家庭和社會帶來巨大的經濟和照料負擔。研究發現，炎癥伴隨著 AD 和 VaD 發生發展的各個階段。神經炎癥的炎性組分，如白細胞介素（interleukin，IL）、轉化細胞生長因子、腫瘤壞死因子（tumour necrosis factor，TNF）、補體系統、趨化因子等，存在于 AD 患者的腦脊液及血液中[1]，其中 IL-1、IL-6、TNF-α 等炎性因子與 AD 關系密切[2]。VaD 患者腦內亦發現 TNF-α、IL-6 等炎性細胞因子的表達上調[3, 4]。由此可見，免疫和炎癥反應與老年期癡呆的發病密切相關，炎性因子有望成為潛在的生物標志物。
基于血液檢查的生物標志物檢查具有快速、非侵入性和成本低廉等優勢。探究 AD、VaD 患者外周炎癥因子譜的差異性，有助于更深入了解兩者之間的關系，也可以輔助臨床對于 AD 和 VaD 的鑒別診斷，指導針對性治療。近年來許多研究試圖尋找 AD 患者和 VaD 患者外周炎癥因子的差異，但這些研究結果往往不一致甚至相互矛盾。故本文對近年來國內外相關文獻進行系統評價，研究外周炎癥因子水平在 AD/VaD 患者中的差異性。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
關于 AD、VaD 患者外周血炎性因子差異性表達的橫斷面研究。
1.1.2 研究對象
診斷為 AD 和 VaD 的患者，其種族、國籍、病程不限。
1.1.3 結局指標
外周血炎癥因子（IL-1β、IL-6、TNF-α、CRP）的濃度。
1.1.4 排除標準
① 非中、英文文獻；② 患有其他影響認知功能的疾病；③ 綜述、會議記錄、動物實驗類型的文獻；④ 體外實驗/尸檢文獻；⑤ 重復報告文獻；⑥ 數據不完整且無法聯系作者獲得的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，搜集關于 AD、VaD 患者外周血炎性因子差異性相關的研究，檢索時限均從建庫至 2020 年 7 月 15 日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：Alzheimer disease、vascular dementia、inflammation/inflammatory/cytokine/chemokine；中文檢索詞包括：阿爾茨海默、血管性癡呆、炎性因子/炎癥因子/細胞因子。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
圖1
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表時間、地區等；② 研究對象的基線特征，包括采用的診斷依據、各組的樣本數、患者的年齡、性別等；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 具體的檢測因子及其濃度（均數±標準差）等，并將各文獻炎性因子濃度所采用的計量單位進行換算統一。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用美國衛生保健質量和研究機構（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推薦的 11 條標準進行評價。
1.5 統計分析
采用 Stata 15.1SE 軟件進行 Meta 分析。計量資料采用標準化均數差（SMD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若異質性 I2<50%，采用固定效應模型，使用逆方差法進行計算；若異質性 I2>50% 則采用隨機效應模型，使用 DS-L 法進行計算，估計均差的 95% 置信區間。無法進行合成分析時給出了研究結果的描述性說明。計算結果后對有顯著異質性的合并結果進一步行敏感性分析、亞組分析及 Meta 回歸以幫助判斷異質性來源。對納入文獻數大于 10 篇的結局指標進行發表偏倚檢測。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 2 721 篇，經逐層篩選后，最終納入 30 篇文獻[5-35]，共 2 282 例患者，包括 AD 組 1 118 例，VaD 組 1 164 例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果見表 1。
表1
納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 血清 IL-1β
9 個研究[5-6, 8-9, 26, 28, 30-31, 33]評估了血清 IL-1β 濃度在 AD 患者與 VaD 患者中的差異，納入 AD 組患者 392 例，VaD 組患者 362 例。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：AD 組和 VaD 組患者血清 IL-1β 濃度未見明顯差異［SMD=?0.034，95%CI（?0.325，0.257），P=0.818］，但研究間存在較大異質性（表 2）。使用 Stata 軟件，采用逐一剔除文獻觀察合并效應量變化的方式進行敏感性分析，未發現改變合并結果方向的文獻。將納入文獻按照發表地區進行亞組分析，歐洲組異質性仍較大［SMD=?0.519，95%CI（?1.373，0.335），P=0.243］，亞洲組異質性降低［SMD=0.115，95%CI（?0.051，0.281），P=0.173］，兩組差異均不具有統計學意義。該指標比較由于納入文獻數較少，未進行 Meta 回歸分析及發表偏倚檢測。
表2
Meta 分析結果匯總表
2.3.2 血清 IL-6
18 個研究[6-7, 9, 12, 15-17, 20, 23-31, 33-34]評估了血清 IL-6 濃度在 AD 患者與 VaD 患者間的差異，納入 AD 患者 675 例，VaD 組患者 680 例。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：VaD 組患者血清 IL-6 濃度高于 AD 組［SMD=?0.477，95%CI（?0.944，?0.009），P=0.046］，但研究間存在較大異質性（表 2）。逐一剔除文獻對結果進一步進行敏感性分析，未發現對結果有較大影響的文獻，統計結果較為可靠。按照發表地區進行亞組分析，歐洲組［SMD=?1.488，95%CI（?3.140，?0.164），P=0.078］，亞洲組［SMD=?0.332，95%CI（?0.760，0.096），P=0.129］未明顯降低各組內異質性。對結果進行單因素 Meta 回歸分析，顯示文章發表年份（P=0.854）、平均年齡（P=0.127）、性別比（P=0.153）、MMSE 評分（P=0.615）對異質性均無顯著影響，使用 Egger’s 法檢測發表偏倚，結果未發現明顯發表偏倚（P=0.091）。
2.3.3 血清 TNF-α
14 個研究[5-7, 9, 11-12, 15-16, 20, 23, 26, 28, 31-31, 33]評估了血清 TNF-α 濃度在 AD 患者、VaD 患者兩組之間的差異，納入 AD 患者 538 例，VaD 組患者 540 例。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：AD 組和 VaD 組患者血清 TNF-α 濃度未見明顯差異［SMD=0.409，95%CI（?0.152，0.970），P=0.153］，研究間存在較大異質性（表 2）。逐一剔除納入文獻對結果進行敏感性分析，未發現對結果有較大影響的研究，統計結果較為穩健。將文獻按照發表地區分為歐洲組和亞洲組進行亞組分析，歐洲組［SMD=?1.264，95%CI（?2.606，?0.078），P=0.065］和亞洲組［SMD=0.684，95%CI（0.256，1.112），P=0.002］組內異質性未見明顯降低，但值得注意的是，亞洲組 AD 患者外周 TNF-α 濃度顯著高于 VaD 患者，差異出現統計學意義。對結果進行單因素 Meta 回歸分析，文章發表年份（P=0.232）、平均年齡（P=0.145）、性別比（P=0.216）、MMSE 評分（P=0.616）對異質性均無顯著影響，使用 Egger’s 法檢測發表偏倚，結果未發現明顯發表偏倚（P=0.270）。
2.3.4 血清 CRP
19 個研究[10, 12-19, 21-25, 27, 29, 31-33, 35]評估了 AD 患者、VaD 患者兩組之間血清 CRP 濃度的差異，納入 AD 患者 789 例，VaD 組患者 817 例。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：AD、VaD 兩組間血清 CRP 濃度無明顯差異［SMD=0.277，95%CI（?0.228，0.782），P=0.282］，研究間異質性較大（表 2）。逐一剔除文獻進行敏感性分析，未發現對結果有較大影響的研究。對統計結果進行單因素 Meta 回歸分析，文章發表年份（P=0.805）、平均年齡（P=0.118）、性別比（P=0.599）、MMSE 評分（P=0.678）對異質性均無顯著影響，使用 Egger’s 法檢測發表偏倚，結果未發現明顯發表偏倚（P=0.063）。
3 討論
AD 臨床癥狀主要表現為認知功能的進行性惡化，病理學研究發現 AD 患者在大腦皮層和內側顳葉出現老年斑和神經纖維纏結，大腦皮層萎縮，神經元丟失。當前的研究尚不能完全解釋 AD 的發病機制，AD 似乎是一種致病原因復雜、涉及多種病理機制并出現多種病理表現的“多因異質性疾病”。
VaD 是繼發于各種腦血管病變的獲得性智能損害綜合征，主要為腦組織血液供應改變、腦組織損傷而引起的腦功能障礙。VaD 發病機制復雜，可能涉及多種腦血管疾病，其臨床表現和血管病變的部位、范圍均有關系。
本研究對至今發表的探究 AD/VaD 患者血清炎癥因子差異的研究進行了系統評價，篩選出 30 篇文獻，并進一步分析了外周血 IL-β、IL-6、TNF-α、CRP 四種炎癥因子在 AD 患者和 VaD 患者之間的差異。本 Meta 分析發現 VaD 患者外周血 IL-6 水平高于 AD 患者，但外周血 IL-1β、TNF-α、CRP 水平在 AD 和 VaD 患者中沒有明顯差異。這說明 IL-6 在 AD/VaD 的鑒別診斷中可能具有潛在的輔助診斷價值。炎癥反應在兩種癡呆中廣泛存在，外周炎癥反應在老年期癡呆的發生及發展過程中起到了一定的作用。
有研究顯示，炎癥反應在 AD 和 VaD 兩種疾病中均扮演了重要的角色，其作用方式可能是通過炎癥因子增強中樞神經系統的淀粉樣變性及蛋白質損傷等病理改變，或激活免疫反應起到神經保護作用。與對照組相比，AD/VaD 患者的多種炎癥因子不僅在顱內，在外周血也可出現水平異常增高，國內外大量臨床試驗均證實了這一結論。如 Lai 等[36]在一個納入 175 個研究的系統評價中發現 AD 患者外周血 IL-1β、IL-2、IL-6、IL-18、hsCRP 等炎癥因子升高。Janelidze 等[37-38]發現，在多梗死灶型 VaD 患者的外周血中包含 IL-6 等多種細胞因子含量及分泌異常。也有研究者發現 VaD 患者外周血 IL-2、IL-6、IL-8 及 IL-18 的水平異常，血清 IL-6 水平增高程度可以反映腦缺血后的炎癥病理損傷程度[39-40]。
本 Meta 分析發現，VaD 患者外周 IL-6 水平明顯高于 AD 患者，由此我們猜測，盡管在 AD 和 VaD 兩種疾病中觀察到的全身炎癥模式相似，但并不完全相同。有國外研究者指出，IL-6 是與血管病變較為密切的炎癥因子，參與動脈粥樣硬化的發生發展，其水平能在一定程度上反應心腦血管事件的風險[41]。有大量研究探討了 IL-6 與以動脈粥樣硬化為基礎的疾病之間的關系，如心血管疾病[42]及相關死亡率[43]、無癥狀性腦梗死[44]、中風預后[45]等，但研究 IL-6 與 VaD 相關性的文獻的確較為少見。從病理學角度解釋，一方面 IL-6 可以通過加速脂質的沉積、促進單核細胞在血管內皮下聚集、促進血管平滑肌細胞增生等途徑促進動脈粥樣硬化斑塊的形成[46]，使得腦動脈病變不斷惡化。另一方面，IL-6 可誘導肝細胞產生血漿纖溶酶原激活物抑制物和急性期反應蛋白，促進血栓形成，激活一系列下游反應促使動脈斑塊的產生[47]。體內的高 IL-6 水平與動脈粥樣硬化之間的關系可能是雙向的：輕度的全身性炎癥反應可能是動脈粥樣硬化病變繼發所致，反映了粥樣硬化病變的擴散和不穩定性，而動脈粥樣硬化也可造成慢性全身性炎癥反應。因此，IL-6 被認為可能是與血管性疾病有密切聯系的非特異性標志物和動脈粥樣硬化危險因素，VaD 患者體內 IL-6 的異常增高除了有腦內免疫和炎癥反應不適當激活這一誘因，還可能有動脈粥樣硬化因素的參與，這可能是其水平高于 AD 患者的原因。
此外，大量研究發現腦脊液神經炎性標志物（如 TNF-α、IL-1β 和 IL-6）與 AD 患者的淀粉樣蛋白和神經纖維纏結之間存在關聯[48-49]。在 VaD 患者中也發現腦脊液炎癥因子濃度和認知功能損害程度相關[50]。未來研究需要進一步評估這些外周標志物與腦脊液炎癥標志物的相關性。
AD 和 VaD 患者外周炎癥標志物的臨床意義尚不清楚，因為升高的外周炎癥標志物濃度可能不能完全代表中樞神經系統內的炎癥活動情況。然而，考慮到中樞神經系統分子破壞血腦屏障并進入外周的能力，對外周炎癥因子的研究可能為進一步了解 AD、VaD 的病理過程提供有用的生物標志物。
本系統評價存在一定的局限性：① 雖然對 Meta 分析結果進行了敏感性分析、Meta 回歸和亞組分析，但對于大多數炎性因子水平來說，不同研究間存在顯著異質性，且所提供的資料不能系統評估異質性的來源。例如，并非所有的研究均評估了納入患者癡呆的嚴重程度及認知功能評分，而既往研究中發現，重度 AD 患者體內 TNF-α 水平往往高于輕至中度 AD 患者[51-53]。某些慢性疾病如炎癥性腸病、類風濕性疾病或癌癥，也已知與炎癥標志物濃度的升高有關[51]。② 納入的一部分文獻未明確排除可能存在急性感染的患者，可能會影響 CRP 的測定。患者服用的藥物包括非甾體抗炎藥和皮質類固醇，這些藥物也參與了神經炎癥的調節[54-56]，但在文獻中沒有一致的報道。③ 納入文獻質量普遍不高，也可能導致結果存在較大的偏倚。④ 系統評價所納入的炎癥因子多樣性受到了限制，有許多炎癥因子如 CXCL-10、TACE、IL-3、IL-12、IL-1α、IL-10、CCL-3 等相關研究文獻僅檢索到 1～2 篇，無法進行數據合并。⑤ 由于納入研究是橫斷面研究，只能就相關性和差異性進行評估，不能評價這些炎癥因子對疾病的預后價值，未來可進一步開展縱向研究進行分析。
綜上所述，本系統評價發現，VaD 患者外周血 IL-6 水平高于 AD 患者，IL-6 可能是鑒別二者較為敏感的標志物，外周血 IL-1β、TNF-α、CRP 水平在 AD 和 VaD 患者中沒有明顯差異。這些炎癥標志物在 AD 及 VaD 的診斷、鑒別診斷、預測、治療和管理中的臨床應用還需要進一步的研究。
阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）和血管性癡呆（vascular dementia，VaD）是臨床上發病率最高的 2 種老年癡呆，均可能造成認知功能的嚴重損害，影響患者的生活能力，給家庭和社會帶來巨大的經濟和照料負擔。研究發現，炎癥伴隨著 AD 和 VaD 發生發展的各個階段。神經炎癥的炎性組分，如白細胞介素（interleukin，IL）、轉化細胞生長因子、腫瘤壞死因子（tumour necrosis factor，TNF）、補體系統、趨化因子等，存在于 AD 患者的腦脊液及血液中[1]，其中 IL-1、IL-6、TNF-α 等炎性因子與 AD 關系密切[2]。VaD 患者腦內亦發現 TNF-α、IL-6 等炎性細胞因子的表達上調[3, 4]。由此可見，免疫和炎癥反應與老年期癡呆的發病密切相關，炎性因子有望成為潛在的生物標志物。
基于血液檢查的生物標志物檢查具有快速、非侵入性和成本低廉等優勢。探究 AD、VaD 患者外周炎癥因子譜的差異性，有助于更深入了解兩者之間的關系，也可以輔助臨床對于 AD 和 VaD 的鑒別診斷，指導針對性治療。近年來許多研究試圖尋找 AD 患者和 VaD 患者外周炎癥因子的差異，但這些研究結果往往不一致甚至相互矛盾。故本文對近年來國內外相關文獻進行系統評價，研究外周炎癥因子水平在 AD/VaD 患者中的差異性。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
關于 AD、VaD 患者外周血炎性因子差異性表達的橫斷面研究。
1.1.2 研究對象
診斷為 AD 和 VaD 的患者，其種族、國籍、病程不限。
1.1.3 結局指標
外周血炎癥因子（IL-1β、IL-6、TNF-α、CRP）的濃度。
1.1.4 排除標準
① 非中、英文文獻；② 患有其他影響認知功能的疾病；③ 綜述、會議記錄、動物實驗類型的文獻；④ 體外實驗/尸檢文獻；⑤ 重復報告文獻；⑥ 數據不完整且無法聯系作者獲得的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，搜集關于 AD、VaD 患者外周血炎性因子差異性相關的研究，檢索時限均從建庫至 2020 年 7 月 15 日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：Alzheimer disease、vascular dementia、inflammation/inflammatory/cytokine/chemokine；中文檢索詞包括：阿爾茨海默、血管性癡呆、炎性因子/炎癥因子/細胞因子。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
圖1
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表時間、地區等；② 研究對象的基線特征，包括采用的診斷依據、各組的樣本數、患者的年齡、性別等；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 具體的檢測因子及其濃度（均數±標準差）等，并將各文獻炎性因子濃度所采用的計量單位進行換算統一。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用美國衛生保健質量和研究機構（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推薦的 11 條標準進行評價。
1.5 統計分析
采用 Stata 15.1SE 軟件進行 Meta 分析。計量資料采用標準化均數差（SMD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若異質性 I2<50%，采用固定效應模型，使用逆方差法進行計算；若異質性 I2>50% 則采用隨機效應模型，使用 DS-L 法進行計算，估計均差的 95% 置信區間。無法進行合成分析時給出了研究結果的描述性說明。計算結果后對有顯著異質性的合并結果進一步行敏感性分析、亞組分析及 Meta 回歸以幫助判斷異質性來源。對納入文獻數大于 10 篇的結局指標進行發表偏倚檢測。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 2 721 篇，經逐層篩選后，最終納入 30 篇文獻[5-35]，共 2 282 例患者，包括 AD 組 1 118 例，VaD 組 1 164 例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果見表 1。
表1
納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 血清 IL-1β
9 個研究[5-6, 8-9, 26, 28, 30-31, 33]評估了血清 IL-1β 濃度在 AD 患者與 VaD 患者中的差異，納入 AD 組患者 392 例，VaD 組患者 362 例。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：AD 組和 VaD 組患者血清 IL-1β 濃度未見明顯差異［SMD=?0.034，95%CI（?0.325，0.257），P=0.818］，但研究間存在較大異質性（表 2）。使用 Stata 軟件，采用逐一剔除文獻觀察合并效應量變化的方式進行敏感性分析，未發現改變合并結果方向的文獻。將納入文獻按照發表地區進行亞組分析，歐洲組異質性仍較大［SMD=?0.519，95%CI（?1.373，0.335），P=0.243］，亞洲組異質性降低［SMD=0.115，95%CI（?0.051，0.281），P=0.173］，兩組差異均不具有統計學意義。該指標比較由于納入文獻數較少，未進行 Meta 回歸分析及發表偏倚檢測。
表2
Meta 分析結果匯總表
2.3.2 血清 IL-6
18 個研究[6-7, 9, 12, 15-17, 20, 23-31, 33-34]評估了血清 IL-6 濃度在 AD 患者與 VaD 患者間的差異，納入 AD 患者 675 例，VaD 組患者 680 例。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：VaD 組患者血清 IL-6 濃度高于 AD 組［SMD=?0.477，95%CI（?0.944，?0.009），P=0.046］，但研究間存在較大異質性（表 2）。逐一剔除文獻對結果進一步進行敏感性分析，未發現對結果有較大影響的文獻，統計結果較為可靠。按照發表地區進行亞組分析，歐洲組［SMD=?1.488，95%CI（?3.140，?0.164），P=0.078］，亞洲組［SMD=?0.332，95%CI（?0.760，0.096），P=0.129］未明顯降低各組內異質性。對結果進行單因素 Meta 回歸分析，顯示文章發表年份（P=0.854）、平均年齡（P=0.127）、性別比（P=0.153）、MMSE 評分（P=0.615）對異質性均無顯著影響，使用 Egger’s 法檢測發表偏倚，結果未發現明顯發表偏倚（P=0.091）。
2.3.3 血清 TNF-α
14 個研究[5-7, 9, 11-12, 15-16, 20, 23, 26, 28, 31-31, 33]評估了血清 TNF-α 濃度在 AD 患者、VaD 患者兩組之間的差異，納入 AD 患者 538 例，VaD 組患者 540 例。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：AD 組和 VaD 組患者血清 TNF-α 濃度未見明顯差異［SMD=0.409，95%CI（?0.152，0.970），P=0.153］，研究間存在較大異質性（表 2）。逐一剔除納入文獻對結果進行敏感性分析，未發現對結果有較大影響的研究，統計結果較為穩健。將文獻按照發表地區分為歐洲組和亞洲組進行亞組分析，歐洲組［SMD=?1.264，95%CI（?2.606，?0.078），P=0.065］和亞洲組［SMD=0.684，95%CI（0.256，1.112），P=0.002］組內異質性未見明顯降低，但值得注意的是，亞洲組 AD 患者外周 TNF-α 濃度顯著高于 VaD 患者，差異出現統計學意義。對結果進行單因素 Meta 回歸分析，文章發表年份（P=0.232）、平均年齡（P=0.145）、性別比（P=0.216）、MMSE 評分（P=0.616）對異質性均無顯著影響，使用 Egger’s 法檢測發表偏倚，結果未發現明顯發表偏倚（P=0.270）。
2.3.4 血清 CRP
19 個研究[10, 12-19, 21-25, 27, 29, 31-33, 35]評估了 AD 患者、VaD 患者兩組之間血清 CRP 濃度的差異，納入 AD 患者 789 例，VaD 組患者 817 例。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：AD、VaD 兩組間血清 CRP 濃度無明顯差異［SMD=0.277，95%CI（?0.228，0.782），P=0.282］，研究間異質性較大（表 2）。逐一剔除文獻進行敏感性分析，未發現對結果有較大影響的研究。對統計結果進行單因素 Meta 回歸分析，文章發表年份（P=0.805）、平均年齡（P=0.118）、性別比（P=0.599）、MMSE 評分（P=0.678）對異質性均無顯著影響，使用 Egger’s 法檢測發表偏倚，結果未發現明顯發表偏倚（P=0.063）。
3 討論
AD 臨床癥狀主要表現為認知功能的進行性惡化，病理學研究發現 AD 患者在大腦皮層和內側顳葉出現老年斑和神經纖維纏結，大腦皮層萎縮，神經元丟失。當前的研究尚不能完全解釋 AD 的發病機制，AD 似乎是一種致病原因復雜、涉及多種病理機制并出現多種病理表現的“多因異質性疾病”。
VaD 是繼發于各種腦血管病變的獲得性智能損害綜合征，主要為腦組織血液供應改變、腦組織損傷而引起的腦功能障礙。VaD 發病機制復雜，可能涉及多種腦血管疾病，其臨床表現和血管病變的部位、范圍均有關系。
本研究對至今發表的探究 AD/VaD 患者血清炎癥因子差異的研究進行了系統評價，篩選出 30 篇文獻，并進一步分析了外周血 IL-β、IL-6、TNF-α、CRP 四種炎癥因子在 AD 患者和 VaD 患者之間的差異。本 Meta 分析發現 VaD 患者外周血 IL-6 水平高于 AD 患者，但外周血 IL-1β、TNF-α、CRP 水平在 AD 和 VaD 患者中沒有明顯差異。這說明 IL-6 在 AD/VaD 的鑒別診斷中可能具有潛在的輔助診斷價值。炎癥反應在兩種癡呆中廣泛存在，外周炎癥反應在老年期癡呆的發生及發展過程中起到了一定的作用。
有研究顯示，炎癥反應在 AD 和 VaD 兩種疾病中均扮演了重要的角色，其作用方式可能是通過炎癥因子增強中樞神經系統的淀粉樣變性及蛋白質損傷等病理改變，或激活免疫反應起到神經保護作用。與對照組相比，AD/VaD 患者的多種炎癥因子不僅在顱內，在外周血也可出現水平異常增高，國內外大量臨床試驗均證實了這一結論。如 Lai 等[36]在一個納入 175 個研究的系統評價中發現 AD 患者外周血 IL-1β、IL-2、IL-6、IL-18、hsCRP 等炎癥因子升高。Janelidze 等[37-38]發現，在多梗死灶型 VaD 患者的外周血中包含 IL-6 等多種細胞因子含量及分泌異常。也有研究者發現 VaD 患者外周血 IL-2、IL-6、IL-8 及 IL-18 的水平異常，血清 IL-6 水平增高程度可以反映腦缺血后的炎癥病理損傷程度[39-40]。
本 Meta 分析發現，VaD 患者外周 IL-6 水平明顯高于 AD 患者，由此我們猜測，盡管在 AD 和 VaD 兩種疾病中觀察到的全身炎癥模式相似，但并不完全相同。有國外研究者指出，IL-6 是與血管病變較為密切的炎癥因子，參與動脈粥樣硬化的發生發展，其水平能在一定程度上反應心腦血管事件的風險[41]。有大量研究探討了 IL-6 與以動脈粥樣硬化為基礎的疾病之間的關系，如心血管疾病[42]及相關死亡率[43]、無癥狀性腦梗死[44]、中風預后[45]等，但研究 IL-6 與 VaD 相關性的文獻的確較為少見。從病理學角度解釋，一方面 IL-6 可以通過加速脂質的沉積、促進單核細胞在血管內皮下聚集、促進血管平滑肌細胞增生等途徑促進動脈粥樣硬化斑塊的形成[46]，使得腦動脈病變不斷惡化。另一方面，IL-6 可誘導肝細胞產生血漿纖溶酶原激活物抑制物和急性期反應蛋白，促進血栓形成，激活一系列下游反應促使動脈斑塊的產生[47]。體內的高 IL-6 水平與動脈粥樣硬化之間的關系可能是雙向的：輕度的全身性炎癥反應可能是動脈粥樣硬化病變繼發所致，反映了粥樣硬化病變的擴散和不穩定性，而動脈粥樣硬化也可造成慢性全身性炎癥反應。因此，IL-6 被認為可能是與血管性疾病有密切聯系的非特異性標志物和動脈粥樣硬化危險因素，VaD 患者體內 IL-6 的異常增高除了有腦內免疫和炎癥反應不適當激活這一誘因，還可能有動脈粥樣硬化因素的參與，這可能是其水平高于 AD 患者的原因。
此外，大量研究發現腦脊液神經炎性標志物（如 TNF-α、IL-1β 和 IL-6）與 AD 患者的淀粉樣蛋白和神經纖維纏結之間存在關聯[48-49]。在 VaD 患者中也發現腦脊液炎癥因子濃度和認知功能損害程度相關[50]。未來研究需要進一步評估這些外周標志物與腦脊液炎癥標志物的相關性。
AD 和 VaD 患者外周炎癥標志物的臨床意義尚不清楚，因為升高的外周炎癥標志物濃度可能不能完全代表中樞神經系統內的炎癥活動情況。然而，考慮到中樞神經系統分子破壞血腦屏障并進入外周的能力，對外周炎癥因子的研究可能為進一步了解 AD、VaD 的病理過程提供有用的生物標志物。
本系統評價存在一定的局限性：① 雖然對 Meta 分析結果進行了敏感性分析、Meta 回歸和亞組分析，但對于大多數炎性因子水平來說，不同研究間存在顯著異質性，且所提供的資料不能系統評估異質性的來源。例如，并非所有的研究均評估了納入患者癡呆的嚴重程度及認知功能評分，而既往研究中發現，重度 AD 患者體內 TNF-α 水平往往高于輕至中度 AD 患者[51-53]。某些慢性疾病如炎癥性腸病、類風濕性疾病或癌癥，也已知與炎癥標志物濃度的升高有關[51]。② 納入的一部分文獻未明確排除可能存在急性感染的患者，可能會影響 CRP 的測定。患者服用的藥物包括非甾體抗炎藥和皮質類固醇，這些藥物也參與了神經炎癥的調節[54-56]，但在文獻中沒有一致的報道。③ 納入文獻質量普遍不高，也可能導致結果存在較大的偏倚。④ 系統評價所納入的炎癥因子多樣性受到了限制，有許多炎癥因子如 CXCL-10、TACE、IL-3、IL-12、IL-1α、IL-10、CCL-3 等相關研究文獻僅檢索到 1～2 篇，無法進行數據合并。⑤ 由于納入研究是橫斷面研究，只能就相關性和差異性進行評估，不能評價這些炎癥因子對疾病的預后價值，未來可進一步開展縱向研究進行分析。
綜上所述，本系統評價發現，VaD 患者外周血 IL-6 水平高于 AD 患者，IL-6 可能是鑒別二者較為敏感的標志物，外周血 IL-1β、TNF-α、CRP 水平在 AD 和 VaD 患者中沒有明顯差異。這些炎癥標志物在 AD 及 VaD 的診斷、鑒別診斷、預測、治療和管理中的臨床應用還需要進一步的研究。
