引用本文： 司蕓芳, 魏明清, 倪敬年, 李婷, 時晶, 梁新政, 田金洲. 癡呆患者睡眠障礙非藥物干預的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(4): 415-422. doi: 10.7507/1672-2531.202010058 復制
癡呆是一種以認知功能損害為特征的綜合征，最常見的病因是阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）。癡呆已經成為一個全球公共衛生難題，隨著人口老齡化進程加快，全世界癡呆患者的數量正在迅速增長[1]。在美國，AD 被官方列為第六大死因，是 65 歲及以上人群的第五大死因[2]。在中國，65 歲及以上人群癡呆患病率是 5.6%[3]。癡呆患者人均醫療成本和占全國 GDP 的比例超過了全球平均水平[4]。睡眠障礙是癡呆病程中常見的非認知癥狀，它會增加照顧者負擔，提高長期護理難度，同時也是癡呆患者是否進入護理機構的一個促進因素，有研究發現住療養院的癡呆患者的睡眠障礙患病率為 20%～38%[5]。夜間睡眠時間減少、睡眠碎片化、夜間漫步和日間困倦是 AD 癡呆常見的睡眠相關臨床表現。AD 患者的睡眠結構有一些變化，包括快速眼動（rapid eye movement，REM）睡眠潛伏期延長，慢波睡眠（slow wave sleep，SWS）時間減少和 REM 睡眠百分比降低[6]。而慢波睡眠的中斷與β淀粉樣蛋白水平升高有關，β淀粉樣蛋白是導致 AD 神經退變過程中的主要異常蛋白質。它的積累可能會損害慢波睡眠，而慢波睡眠減少反過來又會損害依賴海馬的記憶功能[7,8]。有研究表明睡眠質量差和 AD 的風險增加有關[9]。因此，睡眠障礙的治療可能對癡呆患者有益。
臨床上常用藥物或非藥物的手段進行癡呆患者睡眠障礙的干預。常用的藥物治療包括鎮靜催眠類藥物、非典型抗精神病藥物、抗抑郁藥物和褪黑素及褪黑激素受體激動劑等[10-14]。癡呆患者睡眠障礙的非藥物干預措施通常是多方面的，包括對環境的調整（增加自然光的接觸、減少夜間噪音和光線）、改變常規的護理方法（減少白天臥床時間、增加白天的體力勞動、規律的作息時間）、或其他睡眠衛生措施（避免喝含咖啡因的飲料）等。非藥物干預使用不同的機制來改善癡呆患者睡眠障礙，例如，環境干預的目的是通過提供允許生理睡眠的條件來改善睡眠，而感官干預的目標是改善癡呆患者晝夜節律紊亂。有研究顯示定制光照干預改善了 AD 睡眠障礙患者的睡眠質量、抑郁和躁動行為的測量結果[15]。而且光照干預被普遍接受，無嚴重不良反應的報道。有橫斷面研究顯示，癡呆患者中，那些定期參加體力活動的人比那些體力活動水平較低的人睡眠抱怨更少[16]。另一項研究表明，與非親屬相比，與親屬散步和每周步行更多小時與 AD 癡呆的日落綜合癥減少和睡眠質量改善有關[17]。與藥物干預相比，非藥物療法依從性往往更好，不良事件更少，且治療效果可能持續更長時間。因此，本研究對非藥物干預癡呆患者睡眠障礙的隨機對照試驗進行系統評價，為臨床醫生和護理人員提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究對象
在醫院、社區或者療養院確診的癡呆患者，阿爾茨海默病、血管性癡呆、額顳葉癡呆或混合型癡呆等；患者入組時有任何主觀或客觀測量的睡眠問題（不包括睡眠呼吸暫停）。
1.1.2 干預措施
試驗組采用非藥物干預。包括光照、運動、睡眠衛生管理、認知行為療法、音樂、針灸等，不包括含有藥物治療的研究（單獨或者結合非藥物治療）。對照組采用常規護理或空白對照。兩組均不包含藥物治療。
1.1.3 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.4 結局指標
療效指標包括睡眠效率、夜間睡眠時間、夜間清醒次數、日間睡眠時間、匹茲堡睡眠質量指數量表、愛普沃斯嗜睡量表、簡易精神狀態檢查等。
1.1.5 排除標準
① 重復發表文獻；② 實驗室檢測研究；③ 影像學研究；④ 非中英文文獻；⑤ 結局指標無法和其他同類研究合并的研究；⑥ 分析數據不全或缺失，聯系原作者也無法獲取的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 CNKI、WanFang Data、VIP、PubMed、EMbase 和 The Cochrane Library 數據庫，搜集關于治療癡呆患者睡眠障礙的隨機對照試驗，檢索時限均從建庫至 2020 年 5 月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：癡呆、睡眠、治療；英文檢索詞包括：dementia、sleep 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
圖1
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者及時間等；② 研究對象的基線特征；③ 干預措施的具體細節、療程等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價員按照 Cochrane 手冊針對 RCT 的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
使用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計量資料采用均數差（MD）為效應指標，計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標，各效應指標均給出其點估計值和 95%置信區間。采用χ2 檢驗評估各研究結果間的統計學異質性（檢驗水準為α=0.05），同時結合I2 定量判斷異質性的大小。若各研究間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。若各研究結果存在明顯的臨床異質性，則采用亞組分析或敏感性分析等方法處理。或只行描述性分析。Meta 分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 1 346 篇，經逐層篩選后，最終納入 9 個 RCT[18-26]，共 720 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1。納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 不同非藥物干預對癡呆患者睡眠障礙的療效
2.3.1 睡眠效率
共 6 個 RCT[18-23]報告了非藥物干預對癡呆患者睡眠效率（實際睡眠時間/夜間臥床時間）的作用。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：特定光照優于普通室內光照［MD=2.21，95%CI（1.09，3.33）P=0.0001］，睡眠教育計劃優于一般常規護理［MD=6.19，95%CI（5.22，7.16），P<0.00001］。（表 3）。
表3
不同非藥物干預對癡呆患者睡眠障礙的 Meta 分析結果
2.3.2 夜間睡眠時間
共 5 個 RCT[18,20-22,24]報告了非藥物干預對癡呆患者夜間睡眠時間的作用。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：特定光照優于普通光照［MD=14.27，95%CI（5.01，23.53），P=0.003］，個性化活動優于一般常規護理［MD=29.74，95%CI（20.44，39.04），P<0.00001］，睡眠教育計劃優于一般常規護理［MD=33.95，95%CI（25.40，42.50），P<0.00001］。
2.3.3 夜間清醒時間
共 5 個 RCT[18-19,21-22,24]報告了非藥物干預對癡呆患者夜間清醒時間的作用。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：與對照組相比，光照、個性化活動和睡眠教育計劃的夜間清醒時間差異均無統計學意義。
2.3.4 其他睡眠指標
由于納入文章偏少，無法對夜間清醒次數、日間睡眠時間進行亞組分析，而是將幾種非藥物干預合并分析。結果顯示試驗組與對照組相比，夜間清醒次數[19,21,23]［MD=?0.97，95%CI（?3.80，1.86），P=0.50］和日間睡眠時間[18,22,24]［MD=?13.25，95%CI（?51.78，25.27），P=0.50］差異無統計學意義。
2.3.5 睡眠質量和日間困倦
光照時間不同[25,26]，對 AD 癡呆的睡眠影響也有所不同。和每天上午 30 min 光照相比，120 min 或 60 min 的光照治療 4 周，對日間困倦和睡眠質量的改善更明顯，但是光照 120 min 會引起明顯的不良反應（表 3），如眼干、頭痛、惡心、眼脹、易怒等，但無嚴重不良反應。光照 120 min 和 30 min 相比，AD 神經精神問卷結果具有統計學差異［MD=?2.93，95%CI（?3.91，?1.96），P<0.001］；但是認知功能結果無統計學差異［MD=?0.19，95%CI（?0.77，1.15），P=0.69］。
3 討論
非藥物干預成本低，副作用小，被認為是有可能替代藥物治療癡呆患者睡眠障礙的有前途的方法。本研究結果表明，光照和睡眠教育計劃改善了癡呆患者的睡眠效率和夜間睡眠時間，個性化活動增加了癡呆患者的夜間睡眠時間，光照 120 min 或 60 min 在改善日間困倦和睡眠質量方面優于 30 min，而且光照時間延長對 AD 患者的精神行為癥狀也有改善的趨勢。
van Maanen 等[27]的研究結果表明光療對一般睡眠問題是有效的，特別是對晝夜節律睡眠障礙、失眠、AD 或癡呆相關的睡眠問題。相比之下，Cochrane 協作網上發表的 1 篇研究表明沒有足夠的證據證明在癡呆患者中使用強光療法是合理的[28]。我們分析后發現，研究方法、受試者納入標準和光照方案的不同是導致不同研究結果不同的主要原因。有 RCT 表明，光暴露推遲了癡呆的活動節律峰期，鞏固了夜間睡眠，這支持了光暴露作為干預的潛在用處[29]；全天候定制光照干預對癡呆患者睡眠質量較基線和對照干預均有顯著改善[15]。有研究顯示[30]，有氧活動、力量訓練、平衡和柔韌性訓練相結合，可以減少癡呆患者的行為問題，包括睡眠障礙，同時在治療組中觀察到抗精神病藥和催眠藥的使用顯著減少，這支持了本研究的結論。睡眠教育計劃是側重于照顧者在管理癡呆睡眠障礙方面的作用，包括光照、鍛煉、睡眠衛生和行為活動管理等技能的培訓。近年來，這種干預模式在專業護理機構和社區都取得了初步成功[18,20,22]。雖然納入研究的樣本量小且可能存在發表偏倚，但是結果顯示出了這種干預的潛力，值得進一步研究。
癡呆患者睡眠障礙的確切發病機制尚不清楚，其主要機制包括參與睡眠-覺醒產生的下丘腦或尾側腦干神經元的丟失或形態改變，這會改變睡眠和覺醒之間的平衡，導致晝夜節律紊亂、失眠、睡眠碎片化或者嗜睡[31]；其次要機制包括睡眠衛生差、環境因素、精神疾病共發病、藥物副作用、睡眠相關的呼吸障礙、缺乏運動或夜尿頻率增加，從而導致睡眠維持性失眠、疲勞、易怒和日間嗜睡[32]。此外，有研究顯示慢波睡眠的減少與β-淀粉樣蛋白的清除有關，β-淀粉樣蛋白可能促進老年人海馬依賴性認知功能下降[7]。還有研究發現認知正常受試者慢波睡眠與 AD 病理呈反比關系，尤其是 tau 蛋白[33]。因此，非藥物干預措施是否可通過改善慢波睡眠來影響 AD 患者的認知功能和睡眠相關臨床表現，仍需要更多的研究去探索。
光照是調節晝夜節律最強的授時因子之一[34]。光對晝夜節律系統的影響是由視網膜下丘腦束介導的，環境的明暗周期是負責將睡眠-覺醒節律帶到 24 小時的主要同步器[35]。視交叉上核作為生理節律調節中樞，可整合內源性節律系統和外界周期的變化信號。白天光信號刺激視交叉上核，抑制松果體分泌褪黑素，從而維持覺醒狀態；夜間失去光照刺激時刺激褪黑素分泌，褪黑素作用于視交叉上核，使神經細胞活性受到抑制，從而促進睡眠。有研究表明，AD 患者的視網膜神經節細胞和視神經存在不同程度的退行性改變，而且 AD 癡呆患者視交叉上核區域有大量 Aβ 和 tau 蛋白沉積[36]。這表明，AD 癡呆患者視交叉上核控制晝夜節律能力可能受損。另一方面癡呆患者戶外活動減少等因素，暴露在足夠明亮的光線下的機會減少，導致晝夜節律紊亂[37,38]。因此，根據癡呆患者生活環境定制光照干預可以通過影響視交叉上核，參與褪黑素分泌，從而促進晝夜節律與環境明暗周期的同步。
體力活動和鍛煉導致循環系統和組織中兒茶酚胺[39]、內啡肽[40]和神經營養因子（如腦源性神經營養因子）濃度[41]升高，改善了細胞代謝和線粒體活性，減少炎癥介質[42]和氧化應激誘導的神經損傷[43]，增強了記憶和認知。適度的運動可增加海馬區的神經生長，從而增強記憶和學習能力。另有研究顯示體力活動與癡呆睡眠改善有關[44]，但機制尚不清楚。基于運動對健康人群睡眠的益處，人們提出了幾種潛在機制，包括運動誘導的炎癥反應減輕，核心體溫的改變，對睡眠調節重要的神經遞質的改變，生長激素和腦源性神經營養因子的增加，以及心率變異性和自主神經功能的改變[45-49]。癡呆、睡眠和運動是否會相互影響，兩者與運動的形式、頻率、強度和持續時間之間的關系仍需要更多的研究去探索。
本研究存在一定的局限性。納入的原始研究中樣本量小，可能存在發表偏倚；非藥物干預常常需要照顧者的配合，因此無法對實施者和受試者施行盲法，但大多數研究做到了對結局評價者的盲法；納入的文獻對照組均采用一般常規對照，無安慰劑對照。
綜上所述，光照、個性化活動和睡眠教育計劃等非藥物干預對癡呆患者睡眠有益。未來的研究需要對社區居住的癡呆患者的非藥物具體干預模式進行更多的探索，開展大樣本、長療程、多結局的高質量隨機對照臨床研究。
癡呆是一種以認知功能損害為特征的綜合征，最常見的病因是阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）。癡呆已經成為一個全球公共衛生難題，隨著人口老齡化進程加快，全世界癡呆患者的數量正在迅速增長[1]。在美國，AD 被官方列為第六大死因，是 65 歲及以上人群的第五大死因[2]。在中國，65 歲及以上人群癡呆患病率是 5.6%[3]。癡呆患者人均醫療成本和占全國 GDP 的比例超過了全球平均水平[4]。睡眠障礙是癡呆病程中常見的非認知癥狀，它會增加照顧者負擔，提高長期護理難度，同時也是癡呆患者是否進入護理機構的一個促進因素，有研究發現住療養院的癡呆患者的睡眠障礙患病率為 20%～38%[5]。夜間睡眠時間減少、睡眠碎片化、夜間漫步和日間困倦是 AD 癡呆常見的睡眠相關臨床表現。AD 患者的睡眠結構有一些變化，包括快速眼動（rapid eye movement，REM）睡眠潛伏期延長，慢波睡眠（slow wave sleep，SWS）時間減少和 REM 睡眠百分比降低[6]。而慢波睡眠的中斷與β淀粉樣蛋白水平升高有關，β淀粉樣蛋白是導致 AD 神經退變過程中的主要異常蛋白質。它的積累可能會損害慢波睡眠，而慢波睡眠減少反過來又會損害依賴海馬的記憶功能[7,8]。有研究表明睡眠質量差和 AD 的風險增加有關[9]。因此，睡眠障礙的治療可能對癡呆患者有益。
臨床上常用藥物或非藥物的手段進行癡呆患者睡眠障礙的干預。常用的藥物治療包括鎮靜催眠類藥物、非典型抗精神病藥物、抗抑郁藥物和褪黑素及褪黑激素受體激動劑等[10-14]。癡呆患者睡眠障礙的非藥物干預措施通常是多方面的，包括對環境的調整（增加自然光的接觸、減少夜間噪音和光線）、改變常規的護理方法（減少白天臥床時間、增加白天的體力勞動、規律的作息時間）、或其他睡眠衛生措施（避免喝含咖啡因的飲料）等。非藥物干預使用不同的機制來改善癡呆患者睡眠障礙，例如，環境干預的目的是通過提供允許生理睡眠的條件來改善睡眠，而感官干預的目標是改善癡呆患者晝夜節律紊亂。有研究顯示定制光照干預改善了 AD 睡眠障礙患者的睡眠質量、抑郁和躁動行為的測量結果[15]。而且光照干預被普遍接受，無嚴重不良反應的報道。有橫斷面研究顯示，癡呆患者中，那些定期參加體力活動的人比那些體力活動水平較低的人睡眠抱怨更少[16]。另一項研究表明，與非親屬相比，與親屬散步和每周步行更多小時與 AD 癡呆的日落綜合癥減少和睡眠質量改善有關[17]。與藥物干預相比，非藥物療法依從性往往更好，不良事件更少，且治療效果可能持續更長時間。因此，本研究對非藥物干預癡呆患者睡眠障礙的隨機對照試驗進行系統評價，為臨床醫生和護理人員提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究對象
在醫院、社區或者療養院確診的癡呆患者，阿爾茨海默病、血管性癡呆、額顳葉癡呆或混合型癡呆等；患者入組時有任何主觀或客觀測量的睡眠問題（不包括睡眠呼吸暫停）。
1.1.2 干預措施
試驗組采用非藥物干預。包括光照、運動、睡眠衛生管理、認知行為療法、音樂、針灸等，不包括含有藥物治療的研究（單獨或者結合非藥物治療）。對照組采用常規護理或空白對照。兩組均不包含藥物治療。
1.1.3 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.4 結局指標
療效指標包括睡眠效率、夜間睡眠時間、夜間清醒次數、日間睡眠時間、匹茲堡睡眠質量指數量表、愛普沃斯嗜睡量表、簡易精神狀態檢查等。
1.1.5 排除標準
① 重復發表文獻；② 實驗室檢測研究；③ 影像學研究；④ 非中英文文獻；⑤ 結局指標無法和其他同類研究合并的研究；⑥ 分析數據不全或缺失，聯系原作者也無法獲取的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 CNKI、WanFang Data、VIP、PubMed、EMbase 和 The Cochrane Library 數據庫，搜集關于治療癡呆患者睡眠障礙的隨機對照試驗，檢索時限均從建庫至 2020 年 5 月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：癡呆、睡眠、治療；英文檢索詞包括：dementia、sleep 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
圖1
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者及時間等；② 研究對象的基線特征；③ 干預措施的具體細節、療程等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價員按照 Cochrane 手冊針對 RCT 的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
使用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計量資料采用均數差（MD）為效應指標，計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標，各效應指標均給出其點估計值和 95%置信區間。采用χ2 檢驗評估各研究結果間的統計學異質性（檢驗水準為α=0.05），同時結合I2 定量判斷異質性的大小。若各研究間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。若各研究結果存在明顯的臨床異質性，則采用亞組分析或敏感性分析等方法處理。或只行描述性分析。Meta 分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 1 346 篇，經逐層篩選后，最終納入 9 個 RCT[18-26]，共 720 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1。納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 不同非藥物干預對癡呆患者睡眠障礙的療效
2.3.1 睡眠效率
共 6 個 RCT[18-23]報告了非藥物干預對癡呆患者睡眠效率（實際睡眠時間/夜間臥床時間）的作用。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：特定光照優于普通室內光照［MD=2.21，95%CI（1.09，3.33）P=0.0001］，睡眠教育計劃優于一般常規護理［MD=6.19，95%CI（5.22，7.16），P<0.00001］。（表 3）。
表3
不同非藥物干預對癡呆患者睡眠障礙的 Meta 分析結果
2.3.2 夜間睡眠時間
共 5 個 RCT[18,20-22,24]報告了非藥物干預對癡呆患者夜間睡眠時間的作用。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：特定光照優于普通光照［MD=14.27，95%CI（5.01，23.53），P=0.003］，個性化活動優于一般常規護理［MD=29.74，95%CI（20.44，39.04），P<0.00001］，睡眠教育計劃優于一般常規護理［MD=33.95，95%CI（25.40，42.50），P<0.00001］。
2.3.3 夜間清醒時間
共 5 個 RCT[18-19,21-22,24]報告了非藥物干預對癡呆患者夜間清醒時間的作用。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：與對照組相比，光照、個性化活動和睡眠教育計劃的夜間清醒時間差異均無統計學意義。
2.3.4 其他睡眠指標
由于納入文章偏少，無法對夜間清醒次數、日間睡眠時間進行亞組分析，而是將幾種非藥物干預合并分析。結果顯示試驗組與對照組相比，夜間清醒次數[19,21,23]［MD=?0.97，95%CI（?3.80，1.86），P=0.50］和日間睡眠時間[18,22,24]［MD=?13.25，95%CI（?51.78，25.27），P=0.50］差異無統計學意義。
2.3.5 睡眠質量和日間困倦
光照時間不同[25,26]，對 AD 癡呆的睡眠影響也有所不同。和每天上午 30 min 光照相比，120 min 或 60 min 的光照治療 4 周，對日間困倦和睡眠質量的改善更明顯，但是光照 120 min 會引起明顯的不良反應（表 3），如眼干、頭痛、惡心、眼脹、易怒等，但無嚴重不良反應。光照 120 min 和 30 min 相比，AD 神經精神問卷結果具有統計學差異［MD=?2.93，95%CI（?3.91，?1.96），P<0.001］；但是認知功能結果無統計學差異［MD=?0.19，95%CI（?0.77，1.15），P=0.69］。
3 討論
非藥物干預成本低，副作用小，被認為是有可能替代藥物治療癡呆患者睡眠障礙的有前途的方法。本研究結果表明，光照和睡眠教育計劃改善了癡呆患者的睡眠效率和夜間睡眠時間，個性化活動增加了癡呆患者的夜間睡眠時間，光照 120 min 或 60 min 在改善日間困倦和睡眠質量方面優于 30 min，而且光照時間延長對 AD 患者的精神行為癥狀也有改善的趨勢。
van Maanen 等[27]的研究結果表明光療對一般睡眠問題是有效的，特別是對晝夜節律睡眠障礙、失眠、AD 或癡呆相關的睡眠問題。相比之下，Cochrane 協作網上發表的 1 篇研究表明沒有足夠的證據證明在癡呆患者中使用強光療法是合理的[28]。我們分析后發現，研究方法、受試者納入標準和光照方案的不同是導致不同研究結果不同的主要原因。有 RCT 表明，光暴露推遲了癡呆的活動節律峰期，鞏固了夜間睡眠，這支持了光暴露作為干預的潛在用處[29]；全天候定制光照干預對癡呆患者睡眠質量較基線和對照干預均有顯著改善[15]。有研究顯示[30]，有氧活動、力量訓練、平衡和柔韌性訓練相結合，可以減少癡呆患者的行為問題，包括睡眠障礙，同時在治療組中觀察到抗精神病藥和催眠藥的使用顯著減少，這支持了本研究的結論。睡眠教育計劃是側重于照顧者在管理癡呆睡眠障礙方面的作用，包括光照、鍛煉、睡眠衛生和行為活動管理等技能的培訓。近年來，這種干預模式在專業護理機構和社區都取得了初步成功[18,20,22]。雖然納入研究的樣本量小且可能存在發表偏倚，但是結果顯示出了這種干預的潛力，值得進一步研究。
癡呆患者睡眠障礙的確切發病機制尚不清楚，其主要機制包括參與睡眠-覺醒產生的下丘腦或尾側腦干神經元的丟失或形態改變，這會改變睡眠和覺醒之間的平衡，導致晝夜節律紊亂、失眠、睡眠碎片化或者嗜睡[31]；其次要機制包括睡眠衛生差、環境因素、精神疾病共發病、藥物副作用、睡眠相關的呼吸障礙、缺乏運動或夜尿頻率增加，從而導致睡眠維持性失眠、疲勞、易怒和日間嗜睡[32]。此外，有研究顯示慢波睡眠的減少與β-淀粉樣蛋白的清除有關，β-淀粉樣蛋白可能促進老年人海馬依賴性認知功能下降[7]。還有研究發現認知正常受試者慢波睡眠與 AD 病理呈反比關系，尤其是 tau 蛋白[33]。因此，非藥物干預措施是否可通過改善慢波睡眠來影響 AD 患者的認知功能和睡眠相關臨床表現，仍需要更多的研究去探索。
光照是調節晝夜節律最強的授時因子之一[34]。光對晝夜節律系統的影響是由視網膜下丘腦束介導的，環境的明暗周期是負責將睡眠-覺醒節律帶到 24 小時的主要同步器[35]。視交叉上核作為生理節律調節中樞，可整合內源性節律系統和外界周期的變化信號。白天光信號刺激視交叉上核，抑制松果體分泌褪黑素，從而維持覺醒狀態；夜間失去光照刺激時刺激褪黑素分泌，褪黑素作用于視交叉上核，使神經細胞活性受到抑制，從而促進睡眠。有研究表明，AD 患者的視網膜神經節細胞和視神經存在不同程度的退行性改變，而且 AD 癡呆患者視交叉上核區域有大量 Aβ 和 tau 蛋白沉積[36]。這表明，AD 癡呆患者視交叉上核控制晝夜節律能力可能受損。另一方面癡呆患者戶外活動減少等因素，暴露在足夠明亮的光線下的機會減少，導致晝夜節律紊亂[37,38]。因此，根據癡呆患者生活環境定制光照干預可以通過影響視交叉上核，參與褪黑素分泌，從而促進晝夜節律與環境明暗周期的同步。
體力活動和鍛煉導致循環系統和組織中兒茶酚胺[39]、內啡肽[40]和神經營養因子（如腦源性神經營養因子）濃度[41]升高，改善了細胞代謝和線粒體活性，減少炎癥介質[42]和氧化應激誘導的神經損傷[43]，增強了記憶和認知。適度的運動可增加海馬區的神經生長，從而增強記憶和學習能力。另有研究顯示體力活動與癡呆睡眠改善有關[44]，但機制尚不清楚。基于運動對健康人群睡眠的益處，人們提出了幾種潛在機制，包括運動誘導的炎癥反應減輕，核心體溫的改變，對睡眠調節重要的神經遞質的改變，生長激素和腦源性神經營養因子的增加，以及心率變異性和自主神經功能的改變[45-49]。癡呆、睡眠和運動是否會相互影響，兩者與運動的形式、頻率、強度和持續時間之間的關系仍需要更多的研究去探索。
本研究存在一定的局限性。納入的原始研究中樣本量小，可能存在發表偏倚；非藥物干預常常需要照顧者的配合，因此無法對實施者和受試者施行盲法，但大多數研究做到了對結局評價者的盲法；納入的文獻對照組均采用一般常規對照，無安慰劑對照。
綜上所述，光照、個性化活動和睡眠教育計劃等非藥物干預對癡呆患者睡眠有益。未來的研究需要對社區居住的癡呆患者的非藥物具體干預模式進行更多的探索，開展大樣本、長療程、多結局的高質量隨機對照臨床研究。
