引用本文： 林姍姍, 王賢良, 楊穎, 劉春香, 葛昭, 張俊華, 毛靜遠. 心脈隆注射液治療不同類型射血分數心力衰竭的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(4): 423-430. doi: 10.7507/1672-2531.202008145 復制
心力衰竭是由多種原因引起心臟結構和/或功能發生異常改變，導致心室收縮和/或舒張功能發生障礙，以呼吸困難、疲乏、液體潴留等為主要表現的一組臨床綜合征[1]。心力衰竭是各種心臟疾病的終末期階段，其病情復雜，致死率高[1, 2]。近年來，心力衰竭發病率及死亡總數呈現上升趨勢，我國心力衰竭住院患者死亡率達 4.1%[3]，醫療負擔較重[4, 5]。現代醫學對于心力衰竭的治療手段不斷完善[6]，但仍未取得滿意療效。有研究證據表明中醫治療慢性心力衰竭具有一定優勢，中西醫結合已成為我國心力衰竭治療的基本模式之一。
心脈隆注射液屬于國家中藥二類新藥，其有效成分來源于傳統中藥材“蜚蠊（美洲大蠊）”。目前已有研究[7, 8]報道其臨床有效性，但尚存不足：①射血分數降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）和射血分數保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）在病理生理進程存在明顯差異[9]，而已有臨床研究并未對以上兩種人群進行區分；② 單個研究的樣本量較小，相關證據質量較低。因此，本研究系統評價心脈隆注射液治療 HFrEF 和 HFpEF 患者的有效性和安全性，以期為臨床決策提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
慢性心力衰竭患者，符合《2007 年中國慢性心力衰竭診斷治療指南》[10]、《2009 年美國成人心力衰竭指南的診斷標準》[11]、《中國心力衰竭診斷和治療指南 2014》[12]、《2016 年歐洲心臟病學會急慢性心力衰竭診斷與治療指南》[13]、《中國心力衰竭診斷與治療指南 2018》[1]、《慢性收縮性心力衰竭治療建議》[14]等關于 HFrEF 或 HFpEF 的診斷標準之一。HFrEF 患者：左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）<50%，HFpEF 患者：LVEF≥45%。患者年齡、性別、種族、病程等不限。
1.1.3 干預措施
對照組：使用常規療法或常規療法聯合安慰劑；試驗組：在對照組基礎上聯合使用心脈隆注射液。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：① 美國紐約心臟病協會（NYHA）分級有效率；② 臨床綜合療效：判定標準參照《中藥新藥用于慢性心力衰竭臨床研究技術指導原則》[15]；③ 主要不良心血管事件（包括再發心力衰竭住院、惡性心律失常、急性心肌梗死、心源性猝死等）發生率。次要結局指標：① 生活質量評分（明尼蘇達心力衰竭量表評分）；② LVEF；③ B 型利鈉肽（B-type natriuretic peptide，BNP）或 N 末端 B 型利鈉肽原（N-terminal pro-B natriuretic peptide，NT-proBNP）；④ 6 分鐘步行距離；⑤ 不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
① 納入文獻未明確對研究人群的射血分數類型進行區分；② 合并惡性心律失常、惡性腫瘤、嚴重肝腎功能不全、嚴重感染等疾病者；③ 孕婦及哺乳期婦女；④ 精神障礙及智力發育不全者；⑤ 對重復發表的文獻，綜合分析后納入最完整的數據；⑥ 無法獲取全文、研究數據不完整或有誤的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 CNKI、WanFang Data、VIP、CBM、PubMed、EMbase 和 The Cochrane Library 數據庫，搜集有關心脈隆注射液治療不同類型射血分數心力衰竭的 RCT，檢索時限均為建庫至 2020 年 8 月 5 日。檢索策略采用主題詞與自由詞相結合的方式。此外，補充檢索相關文獻的參考文獻以免遺漏。中文檢索詞包括：心脈隆、心脈龍、心力衰竭、心衰、心功能不全等；英文檢索詞包括：Xinmailong、Xin Mai Long、heart failure、cardiac failure、heart decompensation、myocardial failure、myocardiac dysfunction、cardiomyopathy 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
圖1
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：①納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具[16]。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）或標準化均數差（standardized mean difference，SMD）為效應分析統計量，二分類變量采用相對危險度（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。采用 Stata 15.0 軟件分析發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 1 240 篇，經逐層篩選，最終納入 25 個 RCT[17-41]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：CNKI（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 NYHA 分級有效率
共 6 個 RCT[23, 25, 26, 32-34]報告了 NYHA 分級有效率，包括 434 例 HFrEF 患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，常規療法聯合心脈隆注射液可提高 HFrEF 患者的 NYHA 分級有效率［RR=1.32，95%CI（1.04，1.69），P=0.02］（表 3）。
表3
Meta 分析結果匯總表
2.3.2 臨床綜合療效
共 11 個 RCT[17, 18, 27, 28, 30, 35-37, 39-41]報告了臨床綜合療效，療效判定標準均參照《中藥新藥臨床研究指導原則》。其中 7 個 RCT[17, 18, 27, 28, 30, 35, 36]納入 650 例 HFrEF 患者，4 個 RCT[37, 39-41]納入 701 例 HFpEF 患者，固定效應模型 Meta 分析結果顯示：常規療法聯合心脈隆注射液治療 HfrEF 和 HFpEF 患者的臨床綜合療效更好［HFrEF：RR=1.24，95%CI（1.15，1.34），P<0.000 01；HFpEF：RR=1.22，95%CI（1.15，1.30），P<0.000 01］（表 3）。
2.3.3 生活質量評分
共 4 個 RCT[19, 25, 29, 31]使用明尼蘇達心力衰竭量表對 288 例 HFrEF 患者進行生活質量評分。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：常規療法聯合心脈隆注射液可提高患者生活質量［MD=?7.08，95%CI（?9.34，?4.82），P<0.000 01］（表 3）。另 1 個 RCT[25] 使用 Lee 氏心力衰竭計分評價 100 例 HFrEF 患者，結果相當（P<0.05）。
2.3.4 LVEF
19 個 RCT[17-21, 23-36]、1 個 RCT[38]分別報告 1 617 例 HFrEF 患者和 47 例 HFpEF 患者的 LVEF。Meta 分析結果顯示：常規療法聯合心脈隆注射液可提高患者 LVEF［HFrEF：MD=4.99，95%CI（3.18，6.80），P<0.000 01；HFpEF：MD=5.10，95%CI（0.62，9.58），P=0.03］（表 3）。
2.3.5 BNP
9 個 RCT[17, 20, 22, 27, 29-31, 33, 34]、5 個 RCT[37-41]分別報告 775 例 HFrEF 患者和 748 例 HFpEF 患者的 BNP。Meta 分析結果顯示：常規療法聯合心脈隆注射液可降低患者 BNP 水平［HFrEF：SMD=?0.96，95%CI（?1.36，?0.56），P<0.000 01；HFpEF：SMD=?1.83，95%CI（?2.35，?1.31），P<0.000 01］（表 3）。
2.3.6 NT-proBNP
7 個 RCT[18, 23, 24, 26, 28, 32, 36]報告了 548 例 HFrEF 患者的 NT-proBNP。Meta 分析結果顯示，常規療法聯合心脈隆注射液可降低患者 NT-proBNP 水平［SMD=?2.98，95%CI（?4.45，?1.51），P<0.000 1］（表 3）。
2.3.7 6 分鐘步行距離
13 個 RCT[17, 21-24, 26, 28, 30, 32, 33, 35]報告了 1 054 例 HFrEF 患者 6 分鐘步行距離。Meta 分析結果顯示：常規療法聯合心脈隆注射液可增加患者 6 分鐘步行距離［HFrEF：MD=52.56，95%CI（34.22，70.90），P<0.000 01］（表 3）。另 2 個納入 HFpEF 患者的 RCT[38, 40]由于療程不同未進行合并分析，其結果均提示常規療法聯合心脈隆注射液可增加患者 6 分鐘步行距離。
2.3.8 主要不良心血管事件發生率
2 個 RCT[22, 36]報告了主要不良心血管事件發生率。馮玉平[22]研究結果顯示：隨訪 1 個月時，試驗組主要不良心血管事件發生率為 9.52%（2 例復發心力衰竭再入院）低于對照組的 23.81%（3 例復發心力衰竭再住院及 2 例惡性心律失常），但差異無統計學意義（P>0.05）；隨訪 3 個月時，試驗組主要不良心血管事件發生率為 14.29%（3 例復發心力衰竭再入院）低于對照組的 42.86%（5 例復發心力衰竭再住院、3 例惡性心律失常及 1 例心源性死亡），差異具有統計學意義（P<0.05）。席銀娟[36]研究結果顯示：隨訪 1 年時，試驗組死亡率為 4.17%（死亡 2 例），對照組死亡率為 10.42%（死亡 5 例）。
2.3.9 不良反應發生率
共 7 個 RCT[18, 20, 27, 29, 30, 33, 35]關注了不良反應，但由于種類復雜，各研究間缺乏統一的判定標準，只能進行描述性分析。其中 3 個 RCT[20, 30, 33]未見明顯不良反應，另外 4 個 RCT[18, 27, 29, 35]出現不良反應事件，包括心動過速（試驗組 1 例、對照組 1 例）、心悸（試驗組 3 例、對照組 1 例）、惡心（試驗組 8 例、對照組 0 例）、皮膚發紅瘙癢（試驗組 4 例、對照組 5 例）、頭痛（試驗組 4 例、對照組 4 例）、頭暈（試驗組 0 例、對照組 1 例）及低血壓（試驗組 1 例、對照組 0 例）。4 個研究兩組總不良反應發生率的差異均無統計學意義（P>0.05）。
2.4 亞組分析
按照不同療程進行亞組分析，組內異質性降低，合并結果未發生方向性改變（表 3）。
2.5 敏感性分析
采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果顯示剔除前與剔除后結果無明顯改變，表明 Meta 分析結果較穩定。
2.6 發表偏倚
針對 LVEF 和 6 分鐘步行距離這兩個結局指標進行發表偏倚檢驗。Egger 檢驗結果表明：存在發表偏倚的可能性較小（LVEF：P=0.895；6 分鐘步行距離：P=0.218）。
3 討論
慢性心力衰竭屬中醫學現代研究“心衰病”范疇，其基本中醫證候特征為本虛標實：本虛以氣虛為主，常兼有陰虛、陽虛；標實以血瘀為主，常兼痰、飲等[42]，而心脈隆注射液的藥用來源為蜚蠊（美洲大蠊），具有益氣、活血、利水之效，且其藥源豐富、價格低廉，具有較高的研究價值和廣闊的應用前景。
現代醫學對于 HFrEF 的研究較為成熟，認為神經內分泌系統激活導致心肌重構是其發生發展的主要因素。而 HFpEF 的病理生理機制目前還在不斷探索中，臨床上主要針對 HFpEF 患者的癥狀、心血管基礎疾病、合并癥及心血管疾病相關危險因素進行綜合性治療[1]。由于 HFrEF 和 HFpEF 的病理生理進程不完全相同，針對 HFrEF 有效的治療方案對于 HFpEF 患者獲益并不明顯。現有系統評價并未區分以上兩類人群的藥物治療效果，故本研究分別針對不同類型射血分數的心力衰竭患者的治療進行評價。
現代藥理學研究表明，心脈隆注射液主要活性成分包括腺苷、肌苷、原兒茶酸和焦谷氨酸二肽等[43]，可通過抑制氧化應激及炎癥反應[44]、調節細胞自噬[45]、調控多種細胞因子的表達[46]等多途徑、多靶點作用機制發揮保護心肌細胞、維持心臟正常功能的作用，從而有效地干預和治療心血管疾病[47]。本研究證實，心脈隆注射液對各種射血分數的慢性心力衰竭均具有較好療效，可作為一種探索不同類型射血分數患者病理生理學機制的有效途徑。
本研究的局限性：① 納入的大多數研究未描述具體的隨機方法、分配隱藏和盲法，可能存在選擇、實施、測量等偏倚風險；② 納入研究的結局指標主要選用替代結果，只能間接反應藥物對患者的效果，而對于直接反應患者受益的終點結局指標如死亡率、嚴重心血管事件等的報道數量有限，改善遠期預后的證據尚不充分；③ 本研究排除了合并其他嚴重疾病的心力衰竭患者，藥物的臨床推廣性可能受到一定限制。
綜上所述，當前證據表明，心脈隆注射液聯合常規療法治療不同類型射血分數心力衰竭具有較好的療效和安全性。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
心力衰竭是由多種原因引起心臟結構和/或功能發生異常改變，導致心室收縮和/或舒張功能發生障礙，以呼吸困難、疲乏、液體潴留等為主要表現的一組臨床綜合征[1]。心力衰竭是各種心臟疾病的終末期階段，其病情復雜，致死率高[1, 2]。近年來，心力衰竭發病率及死亡總數呈現上升趨勢，我國心力衰竭住院患者死亡率達 4.1%[3]，醫療負擔較重[4, 5]。現代醫學對于心力衰竭的治療手段不斷完善[6]，但仍未取得滿意療效。有研究證據表明中醫治療慢性心力衰竭具有一定優勢，中西醫結合已成為我國心力衰竭治療的基本模式之一。
心脈隆注射液屬于國家中藥二類新藥，其有效成分來源于傳統中藥材“蜚蠊（美洲大蠊）”。目前已有研究[7, 8]報道其臨床有效性，但尚存不足：①射血分數降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）和射血分數保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）在病理生理進程存在明顯差異[9]，而已有臨床研究并未對以上兩種人群進行區分；② 單個研究的樣本量較小，相關證據質量較低。因此，本研究系統評價心脈隆注射液治療 HFrEF 和 HFpEF 患者的有效性和安全性，以期為臨床決策提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
慢性心力衰竭患者，符合《2007 年中國慢性心力衰竭診斷治療指南》[10]、《2009 年美國成人心力衰竭指南的診斷標準》[11]、《中國心力衰竭診斷和治療指南 2014》[12]、《2016 年歐洲心臟病學會急慢性心力衰竭診斷與治療指南》[13]、《中國心力衰竭診斷與治療指南 2018》[1]、《慢性收縮性心力衰竭治療建議》[14]等關于 HFrEF 或 HFpEF 的診斷標準之一。HFrEF 患者：左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）<50%，HFpEF 患者：LVEF≥45%。患者年齡、性別、種族、病程等不限。
1.1.3 干預措施
對照組：使用常規療法或常規療法聯合安慰劑；試驗組：在對照組基礎上聯合使用心脈隆注射液。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：① 美國紐約心臟病協會（NYHA）分級有效率；② 臨床綜合療效：判定標準參照《中藥新藥用于慢性心力衰竭臨床研究技術指導原則》[15]；③ 主要不良心血管事件（包括再發心力衰竭住院、惡性心律失常、急性心肌梗死、心源性猝死等）發生率。次要結局指標：① 生活質量評分（明尼蘇達心力衰竭量表評分）；② LVEF；③ B 型利鈉肽（B-type natriuretic peptide，BNP）或 N 末端 B 型利鈉肽原（N-terminal pro-B natriuretic peptide，NT-proBNP）；④ 6 分鐘步行距離；⑤ 不良反應發生率。
1.1.5 排除標準
① 納入文獻未明確對研究人群的射血分數類型進行區分；② 合并惡性心律失常、惡性腫瘤、嚴重肝腎功能不全、嚴重感染等疾病者；③ 孕婦及哺乳期婦女；④ 精神障礙及智力發育不全者；⑤ 對重復發表的文獻，綜合分析后納入最完整的數據；⑥ 無法獲取全文、研究數據不完整或有誤的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 CNKI、WanFang Data、VIP、CBM、PubMed、EMbase 和 The Cochrane Library 數據庫，搜集有關心脈隆注射液治療不同類型射血分數心力衰竭的 RCT，檢索時限均為建庫至 2020 年 8 月 5 日。檢索策略采用主題詞與自由詞相結合的方式。此外，補充檢索相關文獻的參考文獻以免遺漏。中文檢索詞包括：心脈隆、心脈龍、心力衰竭、心衰、心功能不全等；英文檢索詞包括：Xinmailong、Xin Mai Long、heart failure、cardiac failure、heart decompensation、myocardial failure、myocardiac dysfunction、cardiomyopathy 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
圖1
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：①納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具[16]。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）或標準化均數差（standardized mean difference，SMD）為效應分析統計量，二分類變量采用相對危險度（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。采用 Stata 15.0 軟件分析發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 1 240 篇，經逐層篩選，最終納入 25 個 RCT[17-41]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：CNKI（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 NYHA 分級有效率
共 6 個 RCT[23, 25, 26, 32-34]報告了 NYHA 分級有效率，包括 434 例 HFrEF 患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，常規療法聯合心脈隆注射液可提高 HFrEF 患者的 NYHA 分級有效率［RR=1.32，95%CI（1.04，1.69），P=0.02］（表 3）。
表3
Meta 分析結果匯總表
2.3.2 臨床綜合療效
共 11 個 RCT[17, 18, 27, 28, 30, 35-37, 39-41]報告了臨床綜合療效，療效判定標準均參照《中藥新藥臨床研究指導原則》。其中 7 個 RCT[17, 18, 27, 28, 30, 35, 36]納入 650 例 HFrEF 患者，4 個 RCT[37, 39-41]納入 701 例 HFpEF 患者，固定效應模型 Meta 分析結果顯示：常規療法聯合心脈隆注射液治療 HfrEF 和 HFpEF 患者的臨床綜合療效更好［HFrEF：RR=1.24，95%CI（1.15，1.34），P<0.000 01；HFpEF：RR=1.22，95%CI（1.15，1.30），P<0.000 01］（表 3）。
2.3.3 生活質量評分
共 4 個 RCT[19, 25, 29, 31]使用明尼蘇達心力衰竭量表對 288 例 HFrEF 患者進行生活質量評分。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：常規療法聯合心脈隆注射液可提高患者生活質量［MD=?7.08，95%CI（?9.34，?4.82），P<0.000 01］（表 3）。另 1 個 RCT[25] 使用 Lee 氏心力衰竭計分評價 100 例 HFrEF 患者，結果相當（P<0.05）。
2.3.4 LVEF
19 個 RCT[17-21, 23-36]、1 個 RCT[38]分別報告 1 617 例 HFrEF 患者和 47 例 HFpEF 患者的 LVEF。Meta 分析結果顯示：常規療法聯合心脈隆注射液可提高患者 LVEF［HFrEF：MD=4.99，95%CI（3.18，6.80），P<0.000 01；HFpEF：MD=5.10，95%CI（0.62，9.58），P=0.03］（表 3）。
2.3.5 BNP
9 個 RCT[17, 20, 22, 27, 29-31, 33, 34]、5 個 RCT[37-41]分別報告 775 例 HFrEF 患者和 748 例 HFpEF 患者的 BNP。Meta 分析結果顯示：常規療法聯合心脈隆注射液可降低患者 BNP 水平［HFrEF：SMD=?0.96，95%CI（?1.36，?0.56），P<0.000 01；HFpEF：SMD=?1.83，95%CI（?2.35，?1.31），P<0.000 01］（表 3）。
2.3.6 NT-proBNP
7 個 RCT[18, 23, 24, 26, 28, 32, 36]報告了 548 例 HFrEF 患者的 NT-proBNP。Meta 分析結果顯示，常規療法聯合心脈隆注射液可降低患者 NT-proBNP 水平［SMD=?2.98，95%CI（?4.45，?1.51），P<0.000 1］（表 3）。
2.3.7 6 分鐘步行距離
13 個 RCT[17, 21-24, 26, 28, 30, 32, 33, 35]報告了 1 054 例 HFrEF 患者 6 分鐘步行距離。Meta 分析結果顯示：常規療法聯合心脈隆注射液可增加患者 6 分鐘步行距離［HFrEF：MD=52.56，95%CI（34.22，70.90），P<0.000 01］（表 3）。另 2 個納入 HFpEF 患者的 RCT[38, 40]由于療程不同未進行合并分析，其結果均提示常規療法聯合心脈隆注射液可增加患者 6 分鐘步行距離。
2.3.8 主要不良心血管事件發生率
2 個 RCT[22, 36]報告了主要不良心血管事件發生率。馮玉平[22]研究結果顯示：隨訪 1 個月時，試驗組主要不良心血管事件發生率為 9.52%（2 例復發心力衰竭再入院）低于對照組的 23.81%（3 例復發心力衰竭再住院及 2 例惡性心律失常），但差異無統計學意義（P>0.05）；隨訪 3 個月時，試驗組主要不良心血管事件發生率為 14.29%（3 例復發心力衰竭再入院）低于對照組的 42.86%（5 例復發心力衰竭再住院、3 例惡性心律失常及 1 例心源性死亡），差異具有統計學意義（P<0.05）。席銀娟[36]研究結果顯示：隨訪 1 年時，試驗組死亡率為 4.17%（死亡 2 例），對照組死亡率為 10.42%（死亡 5 例）。
2.3.9 不良反應發生率
共 7 個 RCT[18, 20, 27, 29, 30, 33, 35]關注了不良反應，但由于種類復雜，各研究間缺乏統一的判定標準，只能進行描述性分析。其中 3 個 RCT[20, 30, 33]未見明顯不良反應，另外 4 個 RCT[18, 27, 29, 35]出現不良反應事件，包括心動過速（試驗組 1 例、對照組 1 例）、心悸（試驗組 3 例、對照組 1 例）、惡心（試驗組 8 例、對照組 0 例）、皮膚發紅瘙癢（試驗組 4 例、對照組 5 例）、頭痛（試驗組 4 例、對照組 4 例）、頭暈（試驗組 0 例、對照組 1 例）及低血壓（試驗組 1 例、對照組 0 例）。4 個研究兩組總不良反應發生率的差異均無統計學意義（P>0.05）。
2.4 亞組分析
按照不同療程進行亞組分析，組內異質性降低，合并結果未發生方向性改變（表 3）。
2.5 敏感性分析
采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果顯示剔除前與剔除后結果無明顯改變，表明 Meta 分析結果較穩定。
2.6 發表偏倚
針對 LVEF 和 6 分鐘步行距離這兩個結局指標進行發表偏倚檢驗。Egger 檢驗結果表明：存在發表偏倚的可能性較小（LVEF：P=0.895；6 分鐘步行距離：P=0.218）。
3 討論
慢性心力衰竭屬中醫學現代研究“心衰病”范疇，其基本中醫證候特征為本虛標實：本虛以氣虛為主，常兼有陰虛、陽虛；標實以血瘀為主，常兼痰、飲等[42]，而心脈隆注射液的藥用來源為蜚蠊（美洲大蠊），具有益氣、活血、利水之效，且其藥源豐富、價格低廉，具有較高的研究價值和廣闊的應用前景。
現代醫學對于 HFrEF 的研究較為成熟，認為神經內分泌系統激活導致心肌重構是其發生發展的主要因素。而 HFpEF 的病理生理機制目前還在不斷探索中，臨床上主要針對 HFpEF 患者的癥狀、心血管基礎疾病、合并癥及心血管疾病相關危險因素進行綜合性治療[1]。由于 HFrEF 和 HFpEF 的病理生理進程不完全相同，針對 HFrEF 有效的治療方案對于 HFpEF 患者獲益并不明顯。現有系統評價并未區分以上兩類人群的藥物治療效果，故本研究分別針對不同類型射血分數的心力衰竭患者的治療進行評價。
現代藥理學研究表明，心脈隆注射液主要活性成分包括腺苷、肌苷、原兒茶酸和焦谷氨酸二肽等[43]，可通過抑制氧化應激及炎癥反應[44]、調節細胞自噬[45]、調控多種細胞因子的表達[46]等多途徑、多靶點作用機制發揮保護心肌細胞、維持心臟正常功能的作用，從而有效地干預和治療心血管疾病[47]。本研究證實，心脈隆注射液對各種射血分數的慢性心力衰竭均具有較好療效，可作為一種探索不同類型射血分數患者病理生理學機制的有效途徑。
本研究的局限性：① 納入的大多數研究未描述具體的隨機方法、分配隱藏和盲法，可能存在選擇、實施、測量等偏倚風險；② 納入研究的結局指標主要選用替代結果，只能間接反應藥物對患者的效果，而對于直接反應患者受益的終點結局指標如死亡率、嚴重心血管事件等的報道數量有限，改善遠期預后的證據尚不充分；③ 本研究排除了合并其他嚴重疾病的心力衰竭患者，藥物的臨床推廣性可能受到一定限制。
綜上所述，當前證據表明，心脈隆注射液聯合常規療法治療不同類型射血分數心力衰竭具有較好的療效和安全性。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
