引用本文： 王佩華, 盧菲, 宗志勇. 預防性使用抗菌藥物預防關節鏡術后感染有效性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(12): 1397-1402. doi: 10.7507/1672-2531.202010009 復制
關節鏡手術是診斷、治療關節疾病的常用技術，美國每年門診關節鏡手術超過 100 萬人次，是骨科的常見手術[1, 2]。手術部位感染是其并發癥之一，有可能造成關節損毀、增加住院費用、延長住院時長[3]。關節鏡手術切口屬于Ⅰ類切口，術后感染發生率較低，約為 0.2%[4]。目前不推薦在無植入物的Ⅰ類切口手術中預防性使用抗菌藥物[5, 6]，但由于缺乏預防性使用抗菌藥物對手術部位感染影響的循證醫學證據及擔心出現法律訴訟，90% 以上的外科醫生仍在關節鏡手術中預防性使用抗菌藥物[7, 8]。
既往研究表明，在髖關節置換、脊柱手術、骨折切開復位內固定手術中，預防性使用抗菌藥物可有效減少手術部位感染[9, 10]。但預防性使用抗菌藥物能否降低關節鏡手術部位感染，國際上仍存爭議[11, 12]，不合理地預防性使用抗菌藥物會增加住院費用、導致抗菌藥物相關腹瀉、增加細菌耐藥風險[13, 14]。因此，本研究系統評價預防性使用抗菌藥物對關節鏡術后手術部位感染的影響，以期為臨床實踐提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究或隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
接受關節鏡手術的患者，其年齡、性別、種族不限，關節鏡手術類型不限。
1.1.3 干預措施
試驗組：術前預防性使用抗菌藥物；對照組：術前未預防性使用抗菌藥物。抗菌藥物種類不限。
1.1.4 結局指標
手術部位的感染發生率。根據醫院感染監測標準[15]，手術部位感染定義為：手術后 30 天內（無植入物）或 1 年內（有植入物）在手術切口、深部組織器官發生的感染，包括淺表切口感染、深部切口感染、器官腔隙感染。
1.1.5 排除標準
① 重復發表或數據重復的文獻；② 無法獲取全文或數據不足；③ 樣本量<10 例；④ 伴有開放骨性手術、復雜開放軟組織手術、關節鏡下植入手術（如半月板移植、膝關節前交叉韌帶重建術）、關節鏡下切開術或術前已有感染的患者。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、CBM 和 WanFang Data 數據庫，搜集關于預防性使用抗菌藥物對預防關節鏡術后感染有效性的臨床研究，檢索時間均為 1990 年 1 月至 2020 年 9 月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式，中文檢索詞包括：關節鏡、抗生素、抗菌藥物、感染等；英文檢索詞包括：arthroscopy、antibiotic prophylaxis、antimicrobial prophylaxis、surgical site infection 等。以 CBM 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表年份、地區；② 研究對象的基本特征，包括各組的樣本數、性別、年齡、手術類型等；③ 干預措施的具體細節、抗菌藥物類型；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。納入的隊列研究和 RCT 分別采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[16]和 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評價工具[17]評價偏倚風險。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。采用漏斗圖和 Begg’s 檢驗進行發表偏倚檢驗。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 904 篇，經逐層篩選，最終納入 9 個研究[18-26]，包括 1 個 RCT[25]和 8 個隊列研究[18-24, 26]，共 60 136 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1，納入隊列研究和 RCT 的偏倚風險評價結果分別見表 2 和表 3。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入隊列研究的偏倚風險評價結果（分）
表3
納入 RCT 的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 術后感染率
共納入 8 個回顧性隊列研究[18-24, 26]和 1 個 RCT[25]，包括 60 136 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，術前預防性使用與未預防性使用抗菌藥物組術后感染率的差異無統計學意義［OR=0.51，95%CI（0.25，1.04），P=0.06］（圖 2）。
圖2
關節鏡手術預防與未預防使用抗菌藥物感染率比較的 Meta 分析
2.3.2 亞組分析
2.3.2.1 膝關節手術
共納入 5 個隊列研究[18, 20, 22, 24, 26]，包括 46 696 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組患者感染率的差異無統計學意義［OR=0.89，95%CI（0.65，1.23），P=0.48］（表 4）。
表4
亞組分析結果
2.3.2.2 肩關節手術
共納入 2 個隊列研究[21, 23]，包括 12 679 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，預防性使用抗菌藥物組感染率低于未使用組［OR=0.18，95%CI（0.08，0.37），P<0.000 01］（表 4）。
2.3.3 敏感性分析
采用逐一排除單個研究的方法進行敏感性分析，結果發現在剔除 Wyatt 等[26]的研究后，Meta 分析結果發生方向性改變，提示結果不穩定，可能的原因是該研究樣本量較大，在合并分析時占較大權重；而小樣本量研究結果與大樣本量研究結果存在明顯不同所致。由于小樣本量研究可能帶來的多種偏倚風險，本文更傾向于采納大樣本量研究結果的結論。
2.4 發表偏倚分析結果
針對所有關節鏡手術感染率結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，結果顯示各研究點左右分布基本對稱（圖 3），結合 Begg’s 檢驗結果（P=0.754），提示存在發表偏倚的可能性較小。
圖3
針對所有關節鏡手術感染率的漏斗圖
3 討論
關節鏡手術于 20 世紀 80 年代初引入國內，由于其具有創口小、恢復快的優點，近幾十年來迅速普及，已成為骨科的常見手術方式。通常認為關節鏡手術是一種安全的手術方式，其總體并發癥較少，手術部位感染的發病率較低[4, 23, 27, 28]。雖然其手術部位感染事件發生率低，卻能造成關節永久性破壞[29]，考慮到這一嚴重的臨床危害，術前是否預防性使用抗菌藥物一直存在爭議。Wieck 等[25]研究結果顯示，預防性使用抗菌藥物不會降低關節鏡術后感染，而 Michelsen 等[30]則推薦在術前預防性使用抗菌藥物。依據 2015 年抗菌藥物使用指南，目前并不推薦對于清潔切口預防性使用抗菌藥物。然而，出于擔憂訴訟、手術安全等原因，臨床醫生仍在簡單的關節鏡手術前預防性使用抗菌藥物[8, 31]。因此，本研究系統評價預防性使用抗菌藥物對關節鏡術后手術部位感染的預防作用，以期為臨床實踐提供更多可參考的依據。
本次 Meta 分析結果顯示，預防性使用抗菌藥物組與未預防使用組之間手術部位感染率的差異無統計學意義。依據不同的手術部位進行亞組分析，結果顯示：對于膝關節鏡手術，預防性使用抗菌藥物組與未預防使用組之間手術部位感染率的差異無統計學意義。Lai 等[32]研究發現，若未在膝關節手術中預防性使用抗菌藥物，深部感染的發生率僅為 0.36%，但可節約 520 萬美元的醫療開支。另外，使用抗菌藥物可能導致腹瀉、艱難梭菌感染、嚴重過敏反應等，從而增加醫療花費。更令人擔憂的是，不合理使用抗菌藥物將導致細菌耐藥性的增加，過去十年耐藥菌的增長速度已經超過了新藥研發的速度[33-36]。結合本研究結果和以上因素，我們推薦在無植入物的膝關節鏡手術中不預防性使用抗菌藥物。
本研究結果表明，對于肩關節鏡手術，預防性使用抗菌藥物組的感染率明顯低于未預防組。我們分析可能與膝關節鏡手術相比，肩關節鏡手術時間更長、手術過程中需要使用錨釘等，導致感染發生風險增加相關[11]。但是，此次 Meta 分析僅納入 2 個研究，且均為回顧性研究，其結論有待更多研究予以證實。
對于腕關節鏡手術，本文僅納入了 1 個回顧性研究[19]，結果顯示術前不使用抗菌藥物不會增加術后感染風險。另外，本研究未檢索到其他部位關節鏡，如脊柱、肘、髖、踝關節鏡等的研究數據，尚不能確定其預防性使用抗菌藥物的作用。
本研究的局限性：① 納入研究大部分為回顧性隊列研究，受研究設計所限，選擇、實施、測量等偏倚不可避免；② 納入研究大部分未充分報道其他導致感染的因素，如糖尿病、糖皮質激素使用情況、手術時間等，可能導致較大的異質性；③ 術后感染包括淺表切口、深部切口、器官腔隙感染等不同類型，但受納入研究數量限制，無法進行亞組分析，可能影響結果的準確性。
綜上所述，當前證據表明，預防性使用抗菌藥物不能降低膝關節鏡手術術后感染率，但有可能降低肩關節鏡手術術后感染風險。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
關節鏡手術是診斷、治療關節疾病的常用技術，美國每年門診關節鏡手術超過 100 萬人次，是骨科的常見手術[1, 2]。手術部位感染是其并發癥之一，有可能造成關節損毀、增加住院費用、延長住院時長[3]。關節鏡手術切口屬于Ⅰ類切口，術后感染發生率較低，約為 0.2%[4]。目前不推薦在無植入物的Ⅰ類切口手術中預防性使用抗菌藥物[5, 6]，但由于缺乏預防性使用抗菌藥物對手術部位感染影響的循證醫學證據及擔心出現法律訴訟，90% 以上的外科醫生仍在關節鏡手術中預防性使用抗菌藥物[7, 8]。
既往研究表明，在髖關節置換、脊柱手術、骨折切開復位內固定手術中，預防性使用抗菌藥物可有效減少手術部位感染[9, 10]。但預防性使用抗菌藥物能否降低關節鏡手術部位感染，國際上仍存爭議[11, 12]，不合理地預防性使用抗菌藥物會增加住院費用、導致抗菌藥物相關腹瀉、增加細菌耐藥風險[13, 14]。因此，本研究系統評價預防性使用抗菌藥物對關節鏡術后手術部位感染的影響，以期為臨床實踐提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究或隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
接受關節鏡手術的患者，其年齡、性別、種族不限，關節鏡手術類型不限。
1.1.3 干預措施
試驗組：術前預防性使用抗菌藥物；對照組：術前未預防性使用抗菌藥物。抗菌藥物種類不限。
1.1.4 結局指標
手術部位的感染發生率。根據醫院感染監測標準[15]，手術部位感染定義為：手術后 30 天內（無植入物）或 1 年內（有植入物）在手術切口、深部組織器官發生的感染，包括淺表切口感染、深部切口感染、器官腔隙感染。
1.1.5 排除標準
① 重復發表或數據重復的文獻；② 無法獲取全文或數據不足；③ 樣本量<10 例；④ 伴有開放骨性手術、復雜開放軟組織手術、關節鏡下植入手術（如半月板移植、膝關節前交叉韌帶重建術）、關節鏡下切開術或術前已有感染的患者。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、CBM 和 WanFang Data 數據庫，搜集關于預防性使用抗菌藥物對預防關節鏡術后感染有效性的臨床研究，檢索時間均為 1990 年 1 月至 2020 年 9 月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式，中文檢索詞包括：關節鏡、抗生素、抗菌藥物、感染等；英文檢索詞包括：arthroscopy、antibiotic prophylaxis、antimicrobial prophylaxis、surgical site infection 等。以 CBM 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表年份、地區；② 研究對象的基本特征，包括各組的樣本數、性別、年齡、手術類型等；③ 干預措施的具體細節、抗菌藥物類型；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。納入的隊列研究和 RCT 分別采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[16]和 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評價工具[17]評價偏倚風險。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。采用漏斗圖和 Begg’s 檢驗進行發表偏倚檢驗。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 904 篇，經逐層篩選，最終納入 9 個研究[18-26]，包括 1 個 RCT[25]和 8 個隊列研究[18-24, 26]，共 60 136 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1，納入隊列研究和 RCT 的偏倚風險評價結果分別見表 2 和表 3。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入隊列研究的偏倚風險評價結果（分）
表3
納入 RCT 的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 術后感染率
共納入 8 個回顧性隊列研究[18-24, 26]和 1 個 RCT[25]，包括 60 136 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，術前預防性使用與未預防性使用抗菌藥物組術后感染率的差異無統計學意義［OR=0.51，95%CI（0.25，1.04），P=0.06］（圖 2）。
圖2
關節鏡手術預防與未預防使用抗菌藥物感染率比較的 Meta 分析
2.3.2 亞組分析
2.3.2.1 膝關節手術
共納入 5 個隊列研究[18, 20, 22, 24, 26]，包括 46 696 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組患者感染率的差異無統計學意義［OR=0.89，95%CI（0.65，1.23），P=0.48］（表 4）。
表4
亞組分析結果
2.3.2.2 肩關節手術
共納入 2 個隊列研究[21, 23]，包括 12 679 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，預防性使用抗菌藥物組感染率低于未使用組［OR=0.18，95%CI（0.08，0.37），P<0.000 01］（表 4）。
2.3.3 敏感性分析
采用逐一排除單個研究的方法進行敏感性分析，結果發現在剔除 Wyatt 等[26]的研究后，Meta 分析結果發生方向性改變，提示結果不穩定，可能的原因是該研究樣本量較大，在合并分析時占較大權重；而小樣本量研究結果與大樣本量研究結果存在明顯不同所致。由于小樣本量研究可能帶來的多種偏倚風險，本文更傾向于采納大樣本量研究結果的結論。
2.4 發表偏倚分析結果
針對所有關節鏡手術感染率結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，結果顯示各研究點左右分布基本對稱（圖 3），結合 Begg’s 檢驗結果（P=0.754），提示存在發表偏倚的可能性較小。
圖3
針對所有關節鏡手術感染率的漏斗圖
3 討論
關節鏡手術于 20 世紀 80 年代初引入國內，由于其具有創口小、恢復快的優點，近幾十年來迅速普及，已成為骨科的常見手術方式。通常認為關節鏡手術是一種安全的手術方式，其總體并發癥較少，手術部位感染的發病率較低[4, 23, 27, 28]。雖然其手術部位感染事件發生率低，卻能造成關節永久性破壞[29]，考慮到這一嚴重的臨床危害，術前是否預防性使用抗菌藥物一直存在爭議。Wieck 等[25]研究結果顯示，預防性使用抗菌藥物不會降低關節鏡術后感染，而 Michelsen 等[30]則推薦在術前預防性使用抗菌藥物。依據 2015 年抗菌藥物使用指南，目前并不推薦對于清潔切口預防性使用抗菌藥物。然而，出于擔憂訴訟、手術安全等原因，臨床醫生仍在簡單的關節鏡手術前預防性使用抗菌藥物[8, 31]。因此，本研究系統評價預防性使用抗菌藥物對關節鏡術后手術部位感染的預防作用，以期為臨床實踐提供更多可參考的依據。
本次 Meta 分析結果顯示，預防性使用抗菌藥物組與未預防使用組之間手術部位感染率的差異無統計學意義。依據不同的手術部位進行亞組分析，結果顯示：對于膝關節鏡手術，預防性使用抗菌藥物組與未預防使用組之間手術部位感染率的差異無統計學意義。Lai 等[32]研究發現，若未在膝關節手術中預防性使用抗菌藥物，深部感染的發生率僅為 0.36%，但可節約 520 萬美元的醫療開支。另外，使用抗菌藥物可能導致腹瀉、艱難梭菌感染、嚴重過敏反應等，從而增加醫療花費。更令人擔憂的是，不合理使用抗菌藥物將導致細菌耐藥性的增加，過去十年耐藥菌的增長速度已經超過了新藥研發的速度[33-36]。結合本研究結果和以上因素，我們推薦在無植入物的膝關節鏡手術中不預防性使用抗菌藥物。
本研究結果表明，對于肩關節鏡手術，預防性使用抗菌藥物組的感染率明顯低于未預防組。我們分析可能與膝關節鏡手術相比，肩關節鏡手術時間更長、手術過程中需要使用錨釘等，導致感染發生風險增加相關[11]。但是，此次 Meta 分析僅納入 2 個研究，且均為回顧性研究，其結論有待更多研究予以證實。
對于腕關節鏡手術，本文僅納入了 1 個回顧性研究[19]，結果顯示術前不使用抗菌藥物不會增加術后感染風險。另外，本研究未檢索到其他部位關節鏡，如脊柱、肘、髖、踝關節鏡等的研究數據，尚不能確定其預防性使用抗菌藥物的作用。
本研究的局限性：① 納入研究大部分為回顧性隊列研究，受研究設計所限，選擇、實施、測量等偏倚不可避免；② 納入研究大部分未充分報道其他導致感染的因素，如糖尿病、糖皮質激素使用情況、手術時間等，可能導致較大的異質性；③ 術后感染包括淺表切口、深部切口、器官腔隙感染等不同類型，但受納入研究數量限制，無法進行亞組分析，可能影響結果的準確性。
綜上所述，當前證據表明，預防性使用抗菌藥物不能降低膝關節鏡手術術后感染率，但有可能降低肩關節鏡手術術后感染風險。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
