引用本文： 覃方, 黃亮, 張川, 石晶, 曾力楠, 李海龍, 張伶俐, 王凌. 新生兒碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細菌定植或感染危險因素的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(12): 1390-1396. doi: 10.7507/1672-2531.202009061 復制
碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細菌（carbapenem-resistant enterobacteriaceae，CRE）是對至少一種碳青霉烯類抗生素（美羅培南、亞培胺南、厄他培南與多立培南）耐藥或產生碳青霉烯酶的腸桿菌科細菌，此外對亞胺培南天然非敏感的細菌判斷為 CRE 需要對除亞胺培南以外的碳青霉烯類耐藥[1]。近年來，CRE 的廣泛傳播及高死亡率嚴重威脅全球公共衛生安全[2, 3]，在 2017 年被世界衛生組織（World Health Organization，WHO）列為耐藥菌中最高等級威脅[4]。新生兒由于器官發育不完全，免疫力低下，一旦 CRE 定植或感染后果更為嚴重。2017 年我國細菌耐藥監測顯示，新生兒 CRE 檢出率達到 17.9%，遠高于兒童組的 10.8% 和全人群的 9.97%[5, 6]。有研究表明，CRE 中碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌感染新生兒死亡率（22.9%～30.61%）高于碳青霉烯類敏感肺炎克雷伯菌感染新生兒死亡率（5.6%～8.33%）[7, 8]，CRE 已成為威脅新生兒健康安全的重大問題。
主動篩查監測與隔離是控制 CRE 傳播的有效措施[9]。但是考慮到成本-效果、醫療機構篩查監測與隔離能力和倫理道德等因素，眾多組織機構均提出應在 CRE 高危人群中開展此類措施，如 WHO 在 2017 編寫的《醫療機構耐碳青霉烯的腸桿菌科細菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌防控指南》、歐洲疾病預防與控制中心 2017 年的耐碳青霉烯的腸桿菌科細菌防控指南和我國國家衛生健康委員會 2018 年發布的碳青霉烯類抗菌藥物臨床應用專家共識[10-12]明確指出對 CRE 定植和/或感染高危人群進行主動篩查及隔離治療。然而，目前未有新生兒 CRE 定植或感染危險因素的系統評價，已有原始研究多為小樣本研究且結論不一。因此，本研究對新生兒 CRE 定植或感染危險因素進行系統評價，以期為新生兒 CRE 定植或感染危險因素的確定和預防措施開展提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究或病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
入院時日齡為 0～28 天新生兒。
1.1.3 暴露因素
可能相關的患者基線特征、有創操作等危險因素。
1.1.4 結局指標
CRE 定植和/或感染發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 無法獲取全文；③ 重復發表的文獻；④ 無法提取有效數據。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、WanFang Data、VIP 和 CNKI 數據庫，收集有關新生兒碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細菌定植或感染危險因素的隊列研究或病例-對照研究，檢索時限均為建庫至 2020 年 5 月 31 日。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式進行，同時追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。中文檢索詞包括：新生兒、新生兒重癥監護病房、耐碳青霉烯、產碳青霉烯酶、腸桿菌科、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌等；英文檢索詞包括：infant，newborn、intensive care units，neonatal、carbapenem-resistant、carbapenem，antibiotics、carbapenemase-producing、carbapenem-non-susceptible、enterobacteriaceae、escherichia coli、klebsiella pneumoniae、carbapenem-resistant enterobacteriaceae、CRKP 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未報道但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：第一作者、發表時間、納入人群、樣本量、研究類型、CRE 定植或感染類型和危險因素。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[13, 14]。
1.5 統計分析
對收集的資料進行定量與定性系統評價，定量分析采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。采用比值比（odds ratio，OR）為二分類變量的統計量，并提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。鑒于 CRE 定植與感染存在發生先后順序、患者疾病狀態等差異，因此我們分 CRE 定植與 CRE 感染 2 個亞組進行分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 832 篇，經逐層篩選，最終納入 9 個病例-對照研究[8, 15-22]，包括 759 例患兒。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 系統評價結果
2.3.1 CRE 定植或感染相關性分析結果
2.3.1.1 產婦因素
Meta 分析結果顯示，產婦胎盤早剝［OR=6.25，95%CI（1.47，26.61），P=0.01］、胎膜早破［OR=5.62，95%CI（2.63，12.00），P<0.000 01］、妊娠高血壓［OR=2.04，95%CI（1.49，2.80），P<0.000 01］均是新生兒發生 CRE 定植或感染的危險因素。多胎、剖宮產與新生兒發生 CRE 定植或感染的相關性無統計學意義（表 3）。有 1 個研究[15]結果顯示，產前使用碳青霉烯類抗菌藥是新生兒發生 CRE 定植或感染的危險因素［OR=1.77，95%CI（1.11，2.81），P=0.017］。
表3
新生兒 CRE 定植或感染危險因素的 Meta 分析結果
2.3.1.2 新生兒因素
Meta 分析結果顯示，早產［OR=1.96，95%CI（1.06，3.61），P=0.03］、機械通氣［OR=2.14，95%CI（1.01，4.55），P=0.05］、手術史［OR=14.17，95%CI（2.46，81.70），P=0.003］、臍靜脈置管［OR=1.93，95%CI（1.20，3.11），P=0.007］、經外周靜脈穿刺中心靜脈置管［OR=4.30，95%CI（1.86，9.93），P=0.000 6］、鼻飼［OR=4.37，95%CI（1.44，13.29），P=0.009］、碳青霉烯類抗生素使用［OR=3.04，95%CI（1.91，4.84），P<0.000 01］和入住 NICU［OR=2.78，95%CI（1.79，4.33），P<0.000 01］均是新生兒發生 CRE 定植或感染的危險因素。小于胎齡、體重小于 2 500 g、中心靜脈置管、氣管插管、腸外營養與新生兒發生 CRE 定植或感染相關性無統計學意義。母乳喂養是新生兒發生 CRE 定植或感染的保護因素［OR=0.30，95%CI（0.13，0.70），P=0.005］（表 3）。
Giuffrè等[22]的研究過程中，加強了 CRE 定植防控措施，如加強手衛生、NICU 環境徹底消毒和醫療設備管理等措施。剔除該研究后，納入 2 項研究[8, 20]的 Meta 分析結果顯示，氣管插管是新生兒發生 CRE 定植或感染的危險因素［OR=2.75，95%CI（1.01，7.48），P=0.05］。姚恩風等[8]的多因素分析結果顯示，腸外營養是新生兒發生 CRE 定植或感染的危險因素［OR=27.73，95%CI（2.95，260.86），P<0.000 4］。
2.3.2 CRE 定植相關性分析結果
2.3.2.1 產婦因素
Meta 分析結果顯示，剖宮產與新生兒發生 CRE 定植相關性無統計學意義（表 3）。1 個研究[19]結果顯示，胎膜早破、妊娠高血壓是新生兒發生 CRE 定植的危險因素。而其他研究結果顯示，胎盤早剝[19]、多胎[20]與新生兒發生 CRE 定植相關性無統計學意義。
2.3.2.2 新生兒因素
Meta 分析結果顯示，鼻飼喂養與新生兒發生 CRE 定植相關性無統計學意義（表 3）。
單個研究分析結果顯示，早產[19]、小于胎齡[19]、體重小于 2 500 g[19]、手術史[20]、經外周靜脈穿刺中心靜脈置管[20]、碳青霉烯類藥物使用[20]和入住 NICU[19]是新生兒發生 CRE 定植危險因素。臍靜脈置管[20]、氣管插管[20]和母乳喂養[20]與新生兒發生 CRE 定植無關。
2.3.3 CRE 感染相關性分析結果
2.3.3.1 產婦因素
Meta 分析結果顯示，妊娠高血壓是新生兒發生 CRE 感染的危險因素［OR=1.93，95%CI（1.40，2.66），P<0.001］。剖宮產和多胎與新生兒發生 CRE 感染相關性無統計學意義（表 3）。單個研究結果顯示，胎盤早剝[15]、胎膜早破[18]和產前使用碳青霉烯類抗菌藥[15]是新生兒發生 CRE 感染的危險因素。胎膜早破[16]與早產兒發生 CRE 感染相關性無統計學意義。
2.3.2.2 新生兒因素
Meta 分析結果顯示，機械通氣［OR=2.14，95%CI（1.01，4.55），P=0.05］、臍靜脈置管［OR=1.78，95%CI（1.08，2.92），P=0.02］和碳青霉烯類藥物使用［OR=2.81，95%CI（1.74，4.54），P<0.000 1］是新生兒發生 CRE 感染的危險因素。小于胎齡發生 CRE 感染相關性無統計學意義（表 3）。單個研究分析結果顯示，早產[15]、手術史[18]、經外周靜脈穿刺中心靜脈置管[18]、腸外營養[8]、鼻飼[18]和入住 NICU[15]是新生兒發生 CRE 感染的危險因素。體重小于 2 500 g[21]、中心靜脈置管[8]和氣管插管[8]與新生兒發生 CRE 感染相關性無統計學意義。母乳喂養[21]是新生兒發生 CRE 感染的保護因素（P=0.002）。
3 討論
本研究納入了 9 個病例-對照研究，其中大多數研究（7/9）的人群來自我國；在細菌類型中，以碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌研究（7/9）最多。針對已有 CRE 防控指南證據多來源于發達國家，在發展中國家存在適用性尚待評價的問題[23, 24]，本研究結果能較好反映我國實際情況。
本研究顯示，產婦的因素如胎盤早剝、胎膜早破、妊娠高血壓、產前使用碳青霉烯類藥物等可能是新生兒 CRE 定植或感染的危險因素。胎盤早剝易造成新生兒低出生體重，免疫力較弱[25]；胎膜破裂使得宮內的無菌環境暴露于陰道和環境中的病原體[26]；妊娠高血壓可能造成新生兒中性粒細胞減少，影響免疫功能[27]；產前服用碳青霉烯類抗菌藥可能誘發體內病原菌對碳青霉烯類抗生素耐藥[15]，以上因素均會增加新生兒 CRE 定植或感染風險。
新生兒相關因素中，早產可能是新生兒 CRE 定植或感染的危險因素，且與亞組分析結果一致。已有研究[28]也表明，與足月兒相比，早產兒的皮膚屏障、粘膜纖毛清除能力減弱，臍血中抗菌物質減少等因素都會增加感染的風險。
機械通氣、手術、臍帶靜脈導管和經外周靜脈穿刺中心靜脈置管等侵入性操作是新生兒 CRE 定植或感染危險因素。侵入性操作可能導致患兒受到不同程度的機械性損傷，使得機體正常屏障受損，容易在管腔壁形成細菌生物膜，有利于耐藥菌產生。本研究結果顯示，中心靜脈置管和氣管插管與新生兒 CRE 定植或感染無統計學意義，亞組分析結果也一致。但劉銀梅等[29]與唐麗凌等[30]的系統評價分別表明，中心靜脈置管與氣管插管顯著增加成人耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌感染風險。相對于成人，新生兒各屏障機能尚未發育完全，進行此類操作更易造成皮膚和粘膜損傷，為細菌的定植與感染提供條件。但本研究納入研究數量少，樣本量小，需要開展進一步大樣本高質量后續研究進行驗證。
鼻飼是新生兒 CRE 定植或感染危險因素，腸外營養在敏感性分析后，也與新生兒 CRE 定植或感染顯著相關；這可能與鼻飼與腸外營養為侵入性操作，更易引起耐藥菌產生相關。而母乳喂養是新生兒 CRE 定植或感染的保護因素。使用碳青霉烯類抗菌藥是新生兒 CRE 定植或感染危險因素，亞組分析結果一致。使用碳青霉烯類抗菌藥與 CRE 定植或感染危險之間的顯著關系，也已在多篇系統評價研究中證實[9, 30]。因此，應嚴格規范碳青霉烯類抗菌藥使用。入住 NICU 是新生兒 CRE 定植或感染危險因素。這可能與 NICU 病人身體狀況較差，疾病較重且 NICU 病房可能發生的交叉感染相關。
本研究局限性：① 本研究只納入中、英文文獻，存在一定語言和發表偏倚；② 納入研究患兒的基礎疾病復雜，無法根據病情進行具體分析，可能影響結果準確性；③ 納入研究為病例-對照研究，偏倚風險無法避免，且用于進行 Meta 分析的研究數量和樣本量不夠充分，對本研究的可靠程度會產生一定影響。
綜上所述，本研究結果顯示產婦胎盤早剝、胎膜早破、妊娠高血壓、產前使用碳青霉烯類抗菌藥，及新生兒早產、機械通氣、手術史、臍靜脈置管、經外周靜脈穿刺中心靜脈置管、鼻飼、碳青霉烯類藥物使用、入住 NICU 可能是新生兒碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細菌定植或感染的危險因素；母乳喂養可能是新生兒碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細菌定植或感染的保護因素。受納入研究數量及質量的限制，上述結論需更多大樣本高質量研究予以驗證。
致謝：教育部長江學者創新團隊基金（編號：IRT0935）、國際合理用藥網絡中國中心組高風險用藥人群藥物管理組及中國藥學會循證藥學專業委員會。
碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細菌（carbapenem-resistant enterobacteriaceae，CRE）是對至少一種碳青霉烯類抗生素（美羅培南、亞培胺南、厄他培南與多立培南）耐藥或產生碳青霉烯酶的腸桿菌科細菌，此外對亞胺培南天然非敏感的細菌判斷為 CRE 需要對除亞胺培南以外的碳青霉烯類耐藥[1]。近年來，CRE 的廣泛傳播及高死亡率嚴重威脅全球公共衛生安全[2, 3]，在 2017 年被世界衛生組織（World Health Organization，WHO）列為耐藥菌中最高等級威脅[4]。新生兒由于器官發育不完全，免疫力低下，一旦 CRE 定植或感染后果更為嚴重。2017 年我國細菌耐藥監測顯示，新生兒 CRE 檢出率達到 17.9%，遠高于兒童組的 10.8% 和全人群的 9.97%[5, 6]。有研究表明，CRE 中碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌感染新生兒死亡率（22.9%～30.61%）高于碳青霉烯類敏感肺炎克雷伯菌感染新生兒死亡率（5.6%～8.33%）[7, 8]，CRE 已成為威脅新生兒健康安全的重大問題。
主動篩查監測與隔離是控制 CRE 傳播的有效措施[9]。但是考慮到成本-效果、醫療機構篩查監測與隔離能力和倫理道德等因素，眾多組織機構均提出應在 CRE 高危人群中開展此類措施，如 WHO 在 2017 編寫的《醫療機構耐碳青霉烯的腸桿菌科細菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌防控指南》、歐洲疾病預防與控制中心 2017 年的耐碳青霉烯的腸桿菌科細菌防控指南和我國國家衛生健康委員會 2018 年發布的碳青霉烯類抗菌藥物臨床應用專家共識[10-12]明確指出對 CRE 定植和/或感染高危人群進行主動篩查及隔離治療。然而，目前未有新生兒 CRE 定植或感染危險因素的系統評價，已有原始研究多為小樣本研究且結論不一。因此，本研究對新生兒 CRE 定植或感染危險因素進行系統評價，以期為新生兒 CRE 定植或感染危險因素的確定和預防措施開展提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究或病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
入院時日齡為 0～28 天新生兒。
1.1.3 暴露因素
可能相關的患者基線特征、有創操作等危險因素。
1.1.4 結局指標
CRE 定植和/或感染發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 無法獲取全文；③ 重復發表的文獻；④ 無法提取有效數據。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、WanFang Data、VIP 和 CNKI 數據庫，收集有關新生兒碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細菌定植或感染危險因素的隊列研究或病例-對照研究，檢索時限均為建庫至 2020 年 5 月 31 日。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式進行，同時追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。中文檢索詞包括：新生兒、新生兒重癥監護病房、耐碳青霉烯、產碳青霉烯酶、腸桿菌科、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌等；英文檢索詞包括：infant，newborn、intensive care units，neonatal、carbapenem-resistant、carbapenem，antibiotics、carbapenemase-producing、carbapenem-non-susceptible、enterobacteriaceae、escherichia coli、klebsiella pneumoniae、carbapenem-resistant enterobacteriaceae、CRKP 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未報道但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：第一作者、發表時間、納入人群、樣本量、研究類型、CRE 定植或感染類型和危險因素。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[13, 14]。
1.5 統計分析
對收集的資料進行定量與定性系統評價，定量分析采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。采用比值比（odds ratio，OR）為二分類變量的統計量，并提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。鑒于 CRE 定植與感染存在發生先后順序、患者疾病狀態等差異，因此我們分 CRE 定植與 CRE 感染 2 個亞組進行分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 832 篇，經逐層篩選，最終納入 9 個病例-對照研究[8, 15-22]，包括 759 例患兒。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 系統評價結果
2.3.1 CRE 定植或感染相關性分析結果
2.3.1.1 產婦因素
Meta 分析結果顯示，產婦胎盤早剝［OR=6.25，95%CI（1.47，26.61），P=0.01］、胎膜早破［OR=5.62，95%CI（2.63，12.00），P<0.000 01］、妊娠高血壓［OR=2.04，95%CI（1.49，2.80），P<0.000 01］均是新生兒發生 CRE 定植或感染的危險因素。多胎、剖宮產與新生兒發生 CRE 定植或感染的相關性無統計學意義（表 3）。有 1 個研究[15]結果顯示，產前使用碳青霉烯類抗菌藥是新生兒發生 CRE 定植或感染的危險因素［OR=1.77，95%CI（1.11，2.81），P=0.017］。
表3
新生兒 CRE 定植或感染危險因素的 Meta 分析結果
2.3.1.2 新生兒因素
Meta 分析結果顯示，早產［OR=1.96，95%CI（1.06，3.61），P=0.03］、機械通氣［OR=2.14，95%CI（1.01，4.55），P=0.05］、手術史［OR=14.17，95%CI（2.46，81.70），P=0.003］、臍靜脈置管［OR=1.93，95%CI（1.20，3.11），P=0.007］、經外周靜脈穿刺中心靜脈置管［OR=4.30，95%CI（1.86，9.93），P=0.000 6］、鼻飼［OR=4.37，95%CI（1.44，13.29），P=0.009］、碳青霉烯類抗生素使用［OR=3.04，95%CI（1.91，4.84），P<0.000 01］和入住 NICU［OR=2.78，95%CI（1.79，4.33），P<0.000 01］均是新生兒發生 CRE 定植或感染的危險因素。小于胎齡、體重小于 2 500 g、中心靜脈置管、氣管插管、腸外營養與新生兒發生 CRE 定植或感染相關性無統計學意義。母乳喂養是新生兒發生 CRE 定植或感染的保護因素［OR=0.30，95%CI（0.13，0.70），P=0.005］（表 3）。
Giuffrè等[22]的研究過程中，加強了 CRE 定植防控措施，如加強手衛生、NICU 環境徹底消毒和醫療設備管理等措施。剔除該研究后，納入 2 項研究[8, 20]的 Meta 分析結果顯示，氣管插管是新生兒發生 CRE 定植或感染的危險因素［OR=2.75，95%CI（1.01，7.48），P=0.05］。姚恩風等[8]的多因素分析結果顯示，腸外營養是新生兒發生 CRE 定植或感染的危險因素［OR=27.73，95%CI（2.95，260.86），P<0.000 4］。
2.3.2 CRE 定植相關性分析結果
2.3.2.1 產婦因素
Meta 分析結果顯示，剖宮產與新生兒發生 CRE 定植相關性無統計學意義（表 3）。1 個研究[19]結果顯示，胎膜早破、妊娠高血壓是新生兒發生 CRE 定植的危險因素。而其他研究結果顯示，胎盤早剝[19]、多胎[20]與新生兒發生 CRE 定植相關性無統計學意義。
2.3.2.2 新生兒因素
Meta 分析結果顯示，鼻飼喂養與新生兒發生 CRE 定植相關性無統計學意義（表 3）。
單個研究分析結果顯示，早產[19]、小于胎齡[19]、體重小于 2 500 g[19]、手術史[20]、經外周靜脈穿刺中心靜脈置管[20]、碳青霉烯類藥物使用[20]和入住 NICU[19]是新生兒發生 CRE 定植危險因素。臍靜脈置管[20]、氣管插管[20]和母乳喂養[20]與新生兒發生 CRE 定植無關。
2.3.3 CRE 感染相關性分析結果
2.3.3.1 產婦因素
Meta 分析結果顯示，妊娠高血壓是新生兒發生 CRE 感染的危險因素［OR=1.93，95%CI（1.40，2.66），P<0.001］。剖宮產和多胎與新生兒發生 CRE 感染相關性無統計學意義（表 3）。單個研究結果顯示，胎盤早剝[15]、胎膜早破[18]和產前使用碳青霉烯類抗菌藥[15]是新生兒發生 CRE 感染的危險因素。胎膜早破[16]與早產兒發生 CRE 感染相關性無統計學意義。
2.3.2.2 新生兒因素
Meta 分析結果顯示，機械通氣［OR=2.14，95%CI（1.01，4.55），P=0.05］、臍靜脈置管［OR=1.78，95%CI（1.08，2.92），P=0.02］和碳青霉烯類藥物使用［OR=2.81，95%CI（1.74，4.54），P<0.000 1］是新生兒發生 CRE 感染的危險因素。小于胎齡發生 CRE 感染相關性無統計學意義（表 3）。單個研究分析結果顯示，早產[15]、手術史[18]、經外周靜脈穿刺中心靜脈置管[18]、腸外營養[8]、鼻飼[18]和入住 NICU[15]是新生兒發生 CRE 感染的危險因素。體重小于 2 500 g[21]、中心靜脈置管[8]和氣管插管[8]與新生兒發生 CRE 感染相關性無統計學意義。母乳喂養[21]是新生兒發生 CRE 感染的保護因素（P=0.002）。
3 討論
本研究納入了 9 個病例-對照研究，其中大多數研究（7/9）的人群來自我國；在細菌類型中，以碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌研究（7/9）最多。針對已有 CRE 防控指南證據多來源于發達國家，在發展中國家存在適用性尚待評價的問題[23, 24]，本研究結果能較好反映我國實際情況。
本研究顯示，產婦的因素如胎盤早剝、胎膜早破、妊娠高血壓、產前使用碳青霉烯類藥物等可能是新生兒 CRE 定植或感染的危險因素。胎盤早剝易造成新生兒低出生體重，免疫力較弱[25]；胎膜破裂使得宮內的無菌環境暴露于陰道和環境中的病原體[26]；妊娠高血壓可能造成新生兒中性粒細胞減少，影響免疫功能[27]；產前服用碳青霉烯類抗菌藥可能誘發體內病原菌對碳青霉烯類抗生素耐藥[15]，以上因素均會增加新生兒 CRE 定植或感染風險。
新生兒相關因素中，早產可能是新生兒 CRE 定植或感染的危險因素，且與亞組分析結果一致。已有研究[28]也表明，與足月兒相比，早產兒的皮膚屏障、粘膜纖毛清除能力減弱，臍血中抗菌物質減少等因素都會增加感染的風險。
機械通氣、手術、臍帶靜脈導管和經外周靜脈穿刺中心靜脈置管等侵入性操作是新生兒 CRE 定植或感染危險因素。侵入性操作可能導致患兒受到不同程度的機械性損傷，使得機體正常屏障受損，容易在管腔壁形成細菌生物膜，有利于耐藥菌產生。本研究結果顯示，中心靜脈置管和氣管插管與新生兒 CRE 定植或感染無統計學意義，亞組分析結果也一致。但劉銀梅等[29]與唐麗凌等[30]的系統評價分別表明，中心靜脈置管與氣管插管顯著增加成人耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌感染風險。相對于成人，新生兒各屏障機能尚未發育完全，進行此類操作更易造成皮膚和粘膜損傷，為細菌的定植與感染提供條件。但本研究納入研究數量少，樣本量小，需要開展進一步大樣本高質量后續研究進行驗證。
鼻飼是新生兒 CRE 定植或感染危險因素，腸外營養在敏感性分析后，也與新生兒 CRE 定植或感染顯著相關；這可能與鼻飼與腸外營養為侵入性操作，更易引起耐藥菌產生相關。而母乳喂養是新生兒 CRE 定植或感染的保護因素。使用碳青霉烯類抗菌藥是新生兒 CRE 定植或感染危險因素，亞組分析結果一致。使用碳青霉烯類抗菌藥與 CRE 定植或感染危險之間的顯著關系，也已在多篇系統評價研究中證實[9, 30]。因此，應嚴格規范碳青霉烯類抗菌藥使用。入住 NICU 是新生兒 CRE 定植或感染危險因素。這可能與 NICU 病人身體狀況較差，疾病較重且 NICU 病房可能發生的交叉感染相關。
本研究局限性：① 本研究只納入中、英文文獻，存在一定語言和發表偏倚；② 納入研究患兒的基礎疾病復雜，無法根據病情進行具體分析，可能影響結果準確性；③ 納入研究為病例-對照研究，偏倚風險無法避免，且用于進行 Meta 分析的研究數量和樣本量不夠充分，對本研究的可靠程度會產生一定影響。
綜上所述，本研究結果顯示產婦胎盤早剝、胎膜早破、妊娠高血壓、產前使用碳青霉烯類抗菌藥，及新生兒早產、機械通氣、手術史、臍靜脈置管、經外周靜脈穿刺中心靜脈置管、鼻飼、碳青霉烯類藥物使用、入住 NICU 可能是新生兒碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細菌定植或感染的危險因素；母乳喂養可能是新生兒碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細菌定植或感染的保護因素。受納入研究數量及質量的限制，上述結論需更多大樣本高質量研究予以驗證。
致謝：教育部長江學者創新團隊基金（編號：IRT0935）、國際合理用藥網絡中國中心組高風險用藥人群藥物管理組及中國藥學會循證藥學專業委員會。
