引用本文： 羅霖, 丁雪峰, 付祥真, 劉奎, 陳麗. 經皮冠脈藥物洗脫支架術后抗血小板治療策略療效和安全性的網狀 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(12): 1403-1412. doi: 10.7507/1672-2531.202004141 復制
隨著近年來心臟介入技術的快速發展，尤其是新一代藥物洗脫支架的廣泛應用，顯著提高了經皮冠狀動脈介入術（percutaneous coronary intervention，PCI）的治療效果，但仍有術后支架血栓形成所致的缺血事件發生[1,2]。阿司匹林聯合 P2Y12 受體抑制劑的雙重抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）是 PCI 后治療的基石，能有效降低缺血事件的風險[3,4]。2016 年美國心臟病學會/美國心臟協會（American College of Cardiology/American Heart Association，ACC/AHA）及 2017 年歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）在冠心病的 DAPT 治療指南[5,6]均建議急性冠脈綜合征患者至少接受 12 個月的 DAPT 治療，沒有高出血風險的穩定性冠心病患者可接受 6 個月 DAPT 后阿司匹林單抗治療。但長時間 DAPT 是以增加出血風險為代價的，為平衡 DAPT 的療效和安全性，有研究者提出使用 P2Y12 受體抑制劑單藥治療，通過停用阿司匹林而繼續使用 P2Y12 受體抑制劑（無阿司匹林策略）來縮短 PCI 術后 DAPT 時間以減少出血事件發生[7]。也有研究表明，在 DAPT 的基礎上加用西洛他唑的三聯抗血小板療法（triple antiplatelet therapy，TAPT）比 DAPT 更有效，尤其在降低缺血發生風險方面[8]。但目前各抗血小板治療方案之間療效及安全性缺乏直接比較研究結果。因此，本研究運用網狀 Meta 分析方法，對藥物洗脫支架術后不同抗血小板方案進行系統評價，以期為臨床實踐提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
經皮冠狀動脈藥物洗脫支架植入術后的患者，藥物洗脫支架類型不限，6 月≤隨訪周期≤18 月。
1.1.3 干預措施
試驗組和對照組采用不同聯合抗血小板治療方案，抗血小板藥物種類不限。其他干預措施在兩組間一致。
1.1.4 結局指標
① 心肌梗死（myocardial infarction，MI）復發率；② 支架內血栓形成率（明確或可能的）；③ 缺血復合事件發生率，包括主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）和主要不良心腦血管事件（major adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE）；④ 全因死亡率；⑤ 出血率，根據歐美出血學術研究會出血標準（bleeding academic research consortium，BARC）[9]和心肌梗死溶栓治療出血標準（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）[10]。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的研究；② 不能獲取全文，且聯系作者無果；③ 無可用的結局指標數據；④ 非英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、EMbase 和 Web of Science 數據庫，搜集關于冠脈藥物洗脫支架術后抗血小板方案比較的 RCT，檢索時限均從建庫到 2019 年 12 月 31 日。同時，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。英文檢索詞包括：percutaneous coronary intervention、PCI、percutaneous coronary interventions、coronary intervention，percutaneous、aspirin、clopidogrel、ticagrelor、prasugrel、cilostazol、P2Y12 inhibitor、SAPT、single antiplatelet therapy、DAPT、dual antiplatelet therapy、dual anti-platelet therapy、TAPT、triple antiplatelet therapy、platelet aggregation inhibitors、antiplatelet、randomized controlled trial、RCT。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具。
1.5 統計分析
基于貝葉斯等級模型，使用 Gemtc 14.3 軟件對結局指標進行網狀 Meta 分析，計數資料采用比值比（odds ratio，OR）為效應分析統計量，并提供其 95%CI。利用 RevMan 5.3 軟件，首先采用χ2檢驗進行異質性分析，如各研究間異質性小（P>0.1，I2<50%），可直接進行網狀 Meta 分析；如各研究異質性大（P<0.1，I2>50%），則先分析異質性來源，排除明顯臨床異質性后再行網狀 Meta 分析或只行描述性分析。使用 Gemtc 14.3 軟件，利用馬爾可夫鏈-蒙特卡羅模型進行貝葉斯推斷，當潛在標尺縮減參數 PSRF 越接近 1，說明收斂效能越好，模型分析結論可信度越高。當存在閉合環路時，應采用節點分析法模型，若P>0.05，則選擇一致性模型分析數據，反之，選用不一致性模型分析。采用等級概率排序圖呈現各干預措施對結局指標的排序情況。采用 Stata 16.0 軟件繪制網狀關系圖呈現各干預措施的直接和間接比較結果，采用 RevMan 5.3 軟件進行直接 Meta 分析及繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗。網狀 Meta 分析的水準設為α＝0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 10 073 篇，經逐層篩選，最終納入 23 個 RCT[11-33]，包括 45 837 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果
納入 RCT 涉及 4 種干預措施的兩兩比較：DAPT（標準雙抗，阿司匹林聯合 P2Y12 受體抑制劑）；S-DAPT+As（短期雙抗后阿司匹林單抗）；S-DAPT+P2Y12（短期雙抗后 P2Y12 受體抑制劑單抗）；TAPT（三抗，阿司匹林、P2Y12 受體抑制劑聯合西洛他唑）。納入研究的基本特征見表 1，納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 干預措施的網狀關系
納入研究中，10 個 RCT[11-20]比較 S-DAPT+As 和 DAPT，4 個 RCT[21-24]比較 S-DAPT+P2Y12 和 DAPT，9 個 RCT[25-33]比較 TAPT 和 DAPT，網狀關系見圖 2。
圖2
納入研究的網狀關系圖
DAPT：標準雙抗；S-DAPT+As：短期雙抗后阿司匹林單抗；S-DAPT+P2Y12：短期雙抗后 P2Y12 受體抑制劑單抗；TAPT：三抗。
2.4 納入研究的異質性檢驗、收斂參數評估與一致性檢驗
所有結局指標納入不同研究間的異質性均較小，可直接進行網狀 Meta 分析。潛在標尺縮減參數 PSRF 均接近 1，收斂性好，模型數據結論可靠。但干預措施間不存在閉合環，結局指標在一致和不一致效應模型檢驗中隨機效應標準差均接近，表明數據一致性好，均采用一致性模型分析（表 3）。
表3
各結局指標的 Meta 分析結果
2.5 網狀 Meta 分析結果
2.5.1 MI 復發率
共納入 21 個 RCT[11-13,15-24,26-33]。網狀 Meta 分析結果顯示，S-DAPT+As MI 復發率高于 TAPT［OR=2.13，95%CI（1.08，4.03）］，其余干預措施之間比較差異均無統計學意義（表 3）。等級概率排序結果顯示：S-DAPT+As>DAPT>S-DAPT+P2Y12>TAPT（圖 3）。
圖3
4 種干預措施療效及安全性各結局指標的等級概率排序
DAPT：標準雙抗；S-DAPT+As：短期雙抗后阿司匹林單抗；S-DAPT+P2Y12：短期雙抗后P2Y12受體抑制劑單抗；TAPT：三抗。
2.5.2 支架內血栓形成率
共納入 17 個 RCT[11,13-18,20-24,27-29,31,33]。網狀 Meta 分析結果顯示，4 種干預措施之間差異均無統計學意義（P>0.05）（表 3）。等級概率排序結果顯示：S-DAPT+As 最大，另三種干預措施療效相當，TAPT 可能最小（圖 3）。
2.5.3 缺血復合事件發生率
共納入 23 個 RCT[11-33]。網狀 Meta 分析結果顯示，DAPT［OR=1.87，95%CI（1.39，2.54）］、S-DAPT+As［OR=2.04，95%CI（1.45，2.85）］和 S-DAPT+P2Y12［OR=1.94，95%CI（1.37，2.82）］缺血復合事件發生率高于 TAPT，其余干預措施之間比較的差異均無統計學意義（表 3）。等級概率排序結果顯示：S-DAPT+As 最大，TAPT 最小（圖 3）。
2.5.4 全因死亡率
共納入 19 個 RCT[11-24,27-29,32,33]。網狀 Meta 分析結果顯示，4 種干預措施之間差異均無統計學意義（P>0.05）（表 3）。等級概率排序結果顯示：TAPT>DAPT>S-DAPT+P2Y12>S-DAPT+As（圖 3）。
2.5.5 出血率
共納入 22 個 RCT[11-24,26-33]。網狀 Meta 分析結果顯示，DAPT 出血率高于 S-DAPT+As［OR=1.44，95%CI（1.16，1.83）］和 S-DAPT+P2Y12［OR=1.94，95%CI（1.54，2.58）］。S-DAPT+As［OR=0.58，95%CI（0.36，0.90）］和 S-DAPT+P2Y12［OR=0.43，95%CI（0.26，0.67）］出血率低于 TAPT，其余干預措施之間比較差異均無統計學意義（表 3）。等級概率排序結果顯示：TAPT>DAPT>S-DAPT+As>S-DAPT+P2Y12（圖 3）。
2.6 發表偏倚
針對缺血復合事件發生率這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，結果顯示各研究點在漏斗兩側分布大致對稱，提示存在發表偏倚的可能性較小（圖 4）。
圖4
針對缺血復合事件發生率的漏斗圖
3 討論
近年來，盡管對冠狀動脈疾病發病機制的認識不斷加深，PCI 技術不斷優化[34, 35]，但術后如何平衡出血與缺血問題及最佳抗血小板方案選擇仍存在爭議。臨床工作中，相對于缺血風險，醫生常輕視出血的嚴重性，而 PCI 術后患者出血危害可能大于 MI 的風險，并與死亡率直接相關[36]。DAPT 確實降低了 PCI 術后早晚期血栓形成的風險，但同時也帶來了出血安全性問題，因此 DAPT 持續時間一直是關注焦點[37]。目前有 Meta 分析[38]證明 DAPT 的療效呈現時間依賴性。當前歐美指南[5,6]為避免 PCI 術后長時間 DAPT 帶來的出血風險問題，建議出血風險高或穩定性冠心病患者可接受 S-DAPT+As 方案。本研究結果顯示 S-DAPT+As 方案的確降低了出血風險，且其和 DAPT 方案降在低缺血的療效方面差異無統計學意義。但在降低缺血的等級概率排序中，S-DAPT+As 方案療效最差。
阿司匹林的療效近年受到極大挑戰，Armstrong 等[39]證實在有效的 P2Y12 受體抑制劑的情況下，阿司匹林對血栓素 A2 介導的血小板聚集效應幾乎沒有額外抑制作用。有研究[40]證實 P2Y12 受體抑制劑單一治療對止血系統的激活抑制程度與 DAPT 相似。MATCH 試驗[41]也證實在高危腦卒中患者中，氯吡格雷單抗降低缺血的療效可能不遜于 DAPT，且出血風險更低。接受 PCI 術后采用 S-DAPT+P2Y12 方案的第一個大型研究 Global Leaders 試驗[42]中顯示該治療方案具有潛在的研究價值。本網狀 Meta 分析也展示出 S-DAPT+P2Y12 方案的優越性，其在降低出血風險方面可能是最佳選擇，同時其降低缺血的療效也不比 DAPT 方案差。
臨床上，在冠脈病變復雜的 MI 患者中，尤其合并糖尿病時，PCI 術后發生缺血風險很高，采用 DAPT 方案后，仍有 10% 的缺血事件發生[43,44]。氯吡格雷的療效個體差異很大，氯吡格雷抵抗也可能明顯增加缺血事件發生[45,46]。西洛他唑是磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑，能水解環磷酸腺苷，導致環磷酸腺苷在血管平滑肌細胞內積聚，進而抑制血小板聚集。其抗血小板機制與阿司匹林和氯吡格雷不同[47]，在 DAPT 的基礎上加用西洛他唑的 TAPT 方案可能提高缺血治療的療效，DECLARE-LONG Ⅱ試驗[29]和 DECREASE-PCI 試驗[32]均顯示出 TAPT 方案能有效降低靶病變血運重建的風險。本網狀 Meta 分析結果顯示，PCI 術后 TAPT 方案確實與較低的缺血風險有關，尤其在降低缺血復合事件方面，但同時也具有更高的出血風險和全因死亡率。故在平衡出血和缺血的決策中，如果一味追求降低缺血事件發生，會帶來更高的出血風險，也可能會對患者長期生存產生負面影響。
本研究的局限性：① 納入患者的冠心病亞型、合并癥及 PCI 術方式等不盡相同，可能對研究結果造成影響；② 納入研究隨機分組時間點不同，可能存在選擇性偏倚；③ 納入研究結局指標中出血標準采用 BARC 或 TIMI 標準，缺血復合事件包括 MACE 或 MACCE，可能對結果造成影響；④ P2Y12 受體抑制劑種類繁多，療效差異大，受限于納入研究自身影響，不能進行亞組分析，可能影響結論可靠性；⑤ 納入研究大多未采用盲法，可能存在實施、測量等偏倚。
綜上所述，現有證據表明，缺血風險低時，應選擇 S-DAPT+As 或 P2Y12 受體抑制劑單抗方案。S-DAPT+P2Y12 受體抑制劑單抗發生缺血和出血風險可能更低。缺血風險高、出血風險低時，應選擇 DAPT 或 TAPT 方案。TAPT 方案療效更佳，但其安全性可能更差。受證據間接性和樣本量影響，上述結論仍需更多大樣本高質量研究予以驗證。
隨著近年來心臟介入技術的快速發展，尤其是新一代藥物洗脫支架的廣泛應用，顯著提高了經皮冠狀動脈介入術（percutaneous coronary intervention，PCI）的治療效果，但仍有術后支架血栓形成所致的缺血事件發生[1,2]。阿司匹林聯合 P2Y12 受體抑制劑的雙重抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）是 PCI 后治療的基石，能有效降低缺血事件的風險[3,4]。2016 年美國心臟病學會/美國心臟協會（American College of Cardiology/American Heart Association，ACC/AHA）及 2017 年歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）在冠心病的 DAPT 治療指南[5,6]均建議急性冠脈綜合征患者至少接受 12 個月的 DAPT 治療，沒有高出血風險的穩定性冠心病患者可接受 6 個月 DAPT 后阿司匹林單抗治療。但長時間 DAPT 是以增加出血風險為代價的，為平衡 DAPT 的療效和安全性，有研究者提出使用 P2Y12 受體抑制劑單藥治療，通過停用阿司匹林而繼續使用 P2Y12 受體抑制劑（無阿司匹林策略）來縮短 PCI 術后 DAPT 時間以減少出血事件發生[7]。也有研究表明，在 DAPT 的基礎上加用西洛他唑的三聯抗血小板療法（triple antiplatelet therapy，TAPT）比 DAPT 更有效，尤其在降低缺血發生風險方面[8]。但目前各抗血小板治療方案之間療效及安全性缺乏直接比較研究結果。因此，本研究運用網狀 Meta 分析方法，對藥物洗脫支架術后不同抗血小板方案進行系統評價，以期為臨床實踐提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
經皮冠狀動脈藥物洗脫支架植入術后的患者，藥物洗脫支架類型不限，6 月≤隨訪周期≤18 月。
1.1.3 干預措施
試驗組和對照組采用不同聯合抗血小板治療方案，抗血小板藥物種類不限。其他干預措施在兩組間一致。
1.1.4 結局指標
① 心肌梗死（myocardial infarction，MI）復發率；② 支架內血栓形成率（明確或可能的）；③ 缺血復合事件發生率，包括主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）和主要不良心腦血管事件（major adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE）；④ 全因死亡率；⑤ 出血率，根據歐美出血學術研究會出血標準（bleeding academic research consortium，BARC）[9]和心肌梗死溶栓治療出血標準（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）[10]。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的研究；② 不能獲取全文，且聯系作者無果；③ 無可用的結局指標數據；④ 非英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、EMbase 和 Web of Science 數據庫，搜集關于冠脈藥物洗脫支架術后抗血小板方案比較的 RCT，檢索時限均從建庫到 2019 年 12 月 31 日。同時，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。英文檢索詞包括：percutaneous coronary intervention、PCI、percutaneous coronary interventions、coronary intervention，percutaneous、aspirin、clopidogrel、ticagrelor、prasugrel、cilostazol、P2Y12 inhibitor、SAPT、single antiplatelet therapy、DAPT、dual antiplatelet therapy、dual anti-platelet therapy、TAPT、triple antiplatelet therapy、platelet aggregation inhibitors、antiplatelet、randomized controlled trial、RCT。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具。
1.5 統計分析
基于貝葉斯等級模型，使用 Gemtc 14.3 軟件對結局指標進行網狀 Meta 分析，計數資料采用比值比（odds ratio，OR）為效應分析統計量，并提供其 95%CI。利用 RevMan 5.3 軟件，首先采用χ2檢驗進行異質性分析，如各研究間異質性小（P>0.1，I2<50%），可直接進行網狀 Meta 分析；如各研究異質性大（P<0.1，I2>50%），則先分析異質性來源，排除明顯臨床異質性后再行網狀 Meta 分析或只行描述性分析。使用 Gemtc 14.3 軟件，利用馬爾可夫鏈-蒙特卡羅模型進行貝葉斯推斷，當潛在標尺縮減參數 PSRF 越接近 1，說明收斂效能越好，模型分析結論可信度越高。當存在閉合環路時，應采用節點分析法模型，若P>0.05，則選擇一致性模型分析數據，反之，選用不一致性模型分析。采用等級概率排序圖呈現各干預措施對結局指標的排序情況。采用 Stata 16.0 軟件繪制網狀關系圖呈現各干預措施的直接和間接比較結果，采用 RevMan 5.3 軟件進行直接 Meta 分析及繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗。網狀 Meta 分析的水準設為α＝0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 10 073 篇，經逐層篩選，最終納入 23 個 RCT[11-33]，包括 45 837 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果
納入 RCT 涉及 4 種干預措施的兩兩比較：DAPT（標準雙抗，阿司匹林聯合 P2Y12 受體抑制劑）；S-DAPT+As（短期雙抗后阿司匹林單抗）；S-DAPT+P2Y12（短期雙抗后 P2Y12 受體抑制劑單抗）；TAPT（三抗，阿司匹林、P2Y12 受體抑制劑聯合西洛他唑）。納入研究的基本特征見表 1，納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 干預措施的網狀關系
納入研究中，10 個 RCT[11-20]比較 S-DAPT+As 和 DAPT，4 個 RCT[21-24]比較 S-DAPT+P2Y12 和 DAPT，9 個 RCT[25-33]比較 TAPT 和 DAPT，網狀關系見圖 2。
圖2
納入研究的網狀關系圖
DAPT：標準雙抗；S-DAPT+As：短期雙抗后阿司匹林單抗；S-DAPT+P2Y12：短期雙抗后 P2Y12 受體抑制劑單抗；TAPT：三抗。
2.4 納入研究的異質性檢驗、收斂參數評估與一致性檢驗
所有結局指標納入不同研究間的異質性均較小，可直接進行網狀 Meta 分析。潛在標尺縮減參數 PSRF 均接近 1，收斂性好，模型數據結論可靠。但干預措施間不存在閉合環，結局指標在一致和不一致效應模型檢驗中隨機效應標準差均接近，表明數據一致性好，均采用一致性模型分析（表 3）。
表3
各結局指標的 Meta 分析結果
2.5 網狀 Meta 分析結果
2.5.1 MI 復發率
共納入 21 個 RCT[11-13,15-24,26-33]。網狀 Meta 分析結果顯示，S-DAPT+As MI 復發率高于 TAPT［OR=2.13，95%CI（1.08，4.03）］，其余干預措施之間比較差異均無統計學意義（表 3）。等級概率排序結果顯示：S-DAPT+As>DAPT>S-DAPT+P2Y12>TAPT（圖 3）。
圖3
4 種干預措施療效及安全性各結局指標的等級概率排序
DAPT：標準雙抗；S-DAPT+As：短期雙抗后阿司匹林單抗；S-DAPT+P2Y12：短期雙抗后P2Y12受體抑制劑單抗；TAPT：三抗。
2.5.2 支架內血栓形成率
共納入 17 個 RCT[11,13-18,20-24,27-29,31,33]。網狀 Meta 分析結果顯示，4 種干預措施之間差異均無統計學意義（P>0.05）（表 3）。等級概率排序結果顯示：S-DAPT+As 最大，另三種干預措施療效相當，TAPT 可能最小（圖 3）。
2.5.3 缺血復合事件發生率
共納入 23 個 RCT[11-33]。網狀 Meta 分析結果顯示，DAPT［OR=1.87，95%CI（1.39，2.54）］、S-DAPT+As［OR=2.04，95%CI（1.45，2.85）］和 S-DAPT+P2Y12［OR=1.94，95%CI（1.37，2.82）］缺血復合事件發生率高于 TAPT，其余干預措施之間比較的差異均無統計學意義（表 3）。等級概率排序結果顯示：S-DAPT+As 最大，TAPT 最小（圖 3）。
2.5.4 全因死亡率
共納入 19 個 RCT[11-24,27-29,32,33]。網狀 Meta 分析結果顯示，4 種干預措施之間差異均無統計學意義（P>0.05）（表 3）。等級概率排序結果顯示：TAPT>DAPT>S-DAPT+P2Y12>S-DAPT+As（圖 3）。
2.5.5 出血率
共納入 22 個 RCT[11-24,26-33]。網狀 Meta 分析結果顯示，DAPT 出血率高于 S-DAPT+As［OR=1.44，95%CI（1.16，1.83）］和 S-DAPT+P2Y12［OR=1.94，95%CI（1.54，2.58）］。S-DAPT+As［OR=0.58，95%CI（0.36，0.90）］和 S-DAPT+P2Y12［OR=0.43，95%CI（0.26，0.67）］出血率低于 TAPT，其余干預措施之間比較差異均無統計學意義（表 3）。等級概率排序結果顯示：TAPT>DAPT>S-DAPT+As>S-DAPT+P2Y12（圖 3）。
2.6 發表偏倚
針對缺血復合事件發生率這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，結果顯示各研究點在漏斗兩側分布大致對稱，提示存在發表偏倚的可能性較小（圖 4）。
圖4
針對缺血復合事件發生率的漏斗圖
3 討論
近年來，盡管對冠狀動脈疾病發病機制的認識不斷加深，PCI 技術不斷優化[34, 35]，但術后如何平衡出血與缺血問題及最佳抗血小板方案選擇仍存在爭議。臨床工作中，相對于缺血風險，醫生常輕視出血的嚴重性，而 PCI 術后患者出血危害可能大于 MI 的風險，并與死亡率直接相關[36]。DAPT 確實降低了 PCI 術后早晚期血栓形成的風險，但同時也帶來了出血安全性問題，因此 DAPT 持續時間一直是關注焦點[37]。目前有 Meta 分析[38]證明 DAPT 的療效呈現時間依賴性。當前歐美指南[5,6]為避免 PCI 術后長時間 DAPT 帶來的出血風險問題，建議出血風險高或穩定性冠心病患者可接受 S-DAPT+As 方案。本研究結果顯示 S-DAPT+As 方案的確降低了出血風險，且其和 DAPT 方案降在低缺血的療效方面差異無統計學意義。但在降低缺血的等級概率排序中，S-DAPT+As 方案療效最差。
阿司匹林的療效近年受到極大挑戰，Armstrong 等[39]證實在有效的 P2Y12 受體抑制劑的情況下，阿司匹林對血栓素 A2 介導的血小板聚集效應幾乎沒有額外抑制作用。有研究[40]證實 P2Y12 受體抑制劑單一治療對止血系統的激活抑制程度與 DAPT 相似。MATCH 試驗[41]也證實在高危腦卒中患者中，氯吡格雷單抗降低缺血的療效可能不遜于 DAPT，且出血風險更低。接受 PCI 術后采用 S-DAPT+P2Y12 方案的第一個大型研究 Global Leaders 試驗[42]中顯示該治療方案具有潛在的研究價值。本網狀 Meta 分析也展示出 S-DAPT+P2Y12 方案的優越性，其在降低出血風險方面可能是最佳選擇，同時其降低缺血的療效也不比 DAPT 方案差。
臨床上，在冠脈病變復雜的 MI 患者中，尤其合并糖尿病時，PCI 術后發生缺血風險很高，采用 DAPT 方案后，仍有 10% 的缺血事件發生[43,44]。氯吡格雷的療效個體差異很大，氯吡格雷抵抗也可能明顯增加缺血事件發生[45,46]。西洛他唑是磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑，能水解環磷酸腺苷，導致環磷酸腺苷在血管平滑肌細胞內積聚，進而抑制血小板聚集。其抗血小板機制與阿司匹林和氯吡格雷不同[47]，在 DAPT 的基礎上加用西洛他唑的 TAPT 方案可能提高缺血治療的療效，DECLARE-LONG Ⅱ試驗[29]和 DECREASE-PCI 試驗[32]均顯示出 TAPT 方案能有效降低靶病變血運重建的風險。本網狀 Meta 分析結果顯示，PCI 術后 TAPT 方案確實與較低的缺血風險有關，尤其在降低缺血復合事件方面，但同時也具有更高的出血風險和全因死亡率。故在平衡出血和缺血的決策中，如果一味追求降低缺血事件發生，會帶來更高的出血風險，也可能會對患者長期生存產生負面影響。
本研究的局限性：① 納入患者的冠心病亞型、合并癥及 PCI 術方式等不盡相同，可能對研究結果造成影響；② 納入研究隨機分組時間點不同，可能存在選擇性偏倚；③ 納入研究結局指標中出血標準采用 BARC 或 TIMI 標準，缺血復合事件包括 MACE 或 MACCE，可能對結果造成影響；④ P2Y12 受體抑制劑種類繁多，療效差異大，受限于納入研究自身影響，不能進行亞組分析，可能影響結論可靠性；⑤ 納入研究大多未采用盲法，可能存在實施、測量等偏倚。
綜上所述，現有證據表明，缺血風險低時，應選擇 S-DAPT+As 或 P2Y12 受體抑制劑單抗方案。S-DAPT+P2Y12 受體抑制劑單抗發生缺血和出血風險可能更低。缺血風險高、出血風險低時，應選擇 DAPT 或 TAPT 方案。TAPT 方案療效更佳，但其安全性可能更差。受證據間接性和樣本量影響，上述結論仍需更多大樣本高質量研究予以驗證。
