為推動我國精準醫學以適當的、負責任的方式發展，本文對精準醫學的 3 個領域（臨床、研究和商業領域）的發展現狀進行介紹，并且梳理了各領域可能面臨的倫理問題或爭議。在臨床領域，可能存在知情同意、偶然發現返回及醫療資源的分配方面的問題；在研究領域，可能存在知情同意、研究結果返回及數據使用和共享方面的問題；在直接面向消費者的基因檢測領域，可能存在遺傳咨詢、檢測意義及數據使用方面的問題。需要積極應對以上倫理挑戰，才能更好地促進精準醫學在我國良性健康發展。
引用本文： 龐聰, 陳泓邑, 王逸楓, 尹潔. 中國精準醫學的倫理挑戰. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(12): 1367-1372. doi: 10.7507/1672-2531.202009019 復制
精準醫學（precision medicine）是一種新的疾病治療和預防方式，它能夠考慮到每個人的基因、環境和生活方式的個體差異[1]。隨著基因測序技術的進步和成本的大幅降低，精準醫學時代已經到來。在 2015 年，時任美國總統奧巴馬提出精準醫學計劃以后[2]，各國紛紛提出精準醫學發展計劃；其中，我國也將精準醫學寫入國家“十三五”規劃，并于 2016 年啟動了精準醫學研究重點專項[3]。需要指出的，有人認為精準醫學最終會取代循證醫學，這是一種誤解。相反，循證醫學的發展在很大程度上依賴精準醫學的進步。比如，有研究者指出[4]，精準醫學的研究成果可作為循證醫學的科學證據，二者是互補關系而非競爭關系。還有研究者指出[5]，循證醫學依賴的證據來源于臨床和研究活動中產生的大量結構化和非結構化數據，而精準醫學相關研究正是基于生物醫學大數據的研究。因此，許多專家認為可將二者進行整合，共同促進疾病的預防和診療。比如，在未來的乳腺癌風險預測研究中，可將乳腺癌精準醫學項目的研究隊列資源與循證醫學方法結合起來建立和驗證乳腺癌發病風險評估模型[6]。
精準醫學的發展能夠極大地改善我國人民的健康，并推動生物醫學研究的進步，還催生了直接面向消費者（direct-to-consumer，DTC）的基因檢測產業。然而，許多學者擔心，精準醫學會帶來倫理方面（比如，自主、有利和公正方面）的挑戰[7-9]。倫理問題經常被統稱為倫理-法律-社會問題（ethical，legal and social issues，ELSI），它關注的是根本性的“應當”問題，比如，應當如何推進精準醫學的發展和應用？該問題的答案與我們的價值觀息息相關，我們希望精準醫學既有利于健康又不侵犯個人隱私。精準醫學的發展和應用及各利益相關方（如醫生、科學家、DTC 基因檢測公司）的活動必定會受到倫理規范的約束。
重要技術變革需要人們重新檢視固有的法律和社會實踐，這種檢視必須對實際中產生的問題及問題背景有準確和充分地把握。現有的針對我國精準醫學倫理方面的研究在與實際結合方面尚存在欠缺。本文旨在結合精準醫學的 3 個主要領域—臨床領域、生物醫學研究領域和面向消費者的基因檢測領域的國內發展現狀，對每個領域中的熱點倫理問題或爭議進行梳理，為后續研究提供依據。
1 精準醫學的臨床應用現狀與倫理挑戰
1.1 精準醫學的臨床應用現狀
基因檢測（特別是基于高通量測序的基因檢測）可被認為是精準醫學的臨床應用的核心。除傳統的遺傳病檢測，精準醫學在我國臨床實踐中主要應用于產前檢測、腫瘤基因檢測和藥物基因組檢測領域[10-12]。在產前檢測領域，無創產前檢測（non-invasive prenatal testing，NIPT）可用于唐氏綜合征等遺傳疾病的篩查，我國部分城市已對 NIPT 實行免費檢測或將其納入醫保報銷范圍[13]。在藥物基因組學領域，醫生可通過藥物基因組學檢測確定患者對藥物的反應、避免藥物副作用及優化藥物的使用劑量。美國食品藥品監督管理局（food and drug administration，FDA）網站上總結了藥物相關的生物標志物，其中大部分是遺傳標志物[14]。另外，基因檢測有希望改善至少 8 種單基因病（如囊腫性纖維化）和 4 種腫瘤（如肺腺癌）的治療方式[15]。
1.2 精準醫學臨床應用的倫理挑戰
1.2.1 知情同意問題
在臨床領域，患者需要在充分知情的基礎上做出醫療決定（即“知情同意”）。這一方面是為讓患者行使自主權，另一方面也是為最大程度地保護患者利益。但是，精準醫學往往涉及前沿的、復雜的知識和技術，這會給患者知情同意帶來困難。比如，Ormond 等[16]指出，大規模測序技術產生的海量信息導致無法開展全面、深入討論，這意味著充分知情存在困難。McGowan 等[17]也發現，被調查者（醫務人員、科學家、衛生教育工作者等）將知情同意視為在腫瘤學領域引入個性化醫療的挑戰之一，他們擔心患者無法充分理解藥物基因組學檢測目的和復雜性，如生殖基因檢測與體細胞基因檢測對個人和家庭的影響。另外，患者在知情同意方面的困難也會給醫療系統帶來負擔。比如，Buchanan 等[18]調查顯示，大部分醫務人員（61.5%）認為，關于 NIPT 的討論延長了遺傳咨詢環節，因醫務人員需要將其與傳統方法進行對比。
需要指出的是，在多數發達國家，醫生通過遺傳咨詢環節使患者理解基因檢測的意義并且獲得患者的知情同意。中國遺傳學會遺傳咨詢分會（The Chinese Board of Genetic Counseling，CBGC）指出，遺傳咨詢是基因測序轉向臨床應用必不可少的一環，然而，由于歷史原因，我國公眾對遺傳咨詢的認知不足，這可能制約我國基因測序技術的應用和普及[19]，并會最終影響到精準醫學的推進。
1.2.2 偶然發現的返回問題
偶然發現一般是指基因檢測過程中產生的檢測目的之外的發現，有時也被稱為次級發現。對于偶然發現是否應當返回給患者存在爭議。患者往往想要接收包含偶然發現在內的全部檢測結果[20, 21]。支持返回偶然發現的人認為，二代測序技術往往將偶然發現技術性地過濾掉了，這導致實際產生的偶然發現大大低于預期[22]。不支持返回偶然發現的人認為全盤接收偶然發現可能會產生不良后果，如患者可能會因此接受不必要的后續檢測[23]。
美國醫學遺傳學與基因組學學會（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）曾于 2013 年建議實驗室主動檢測與送檢目的無關但可能有醫學價值的 57 個基因，并建議臨床醫生在不考慮患者偏好的條件下接收陽性檢測結果，他們的出發點是患者及其家屬的利益[24]。但是，這一建議隨后遭到批評[25, 26]，被認為侵犯了患者拒絕醫學干預的權利。ACMG 最終在壓力之下修改了原有立場，允許患者選擇不接收偶然發現[27]。
1.2.3 醫療資源的分配問題
在理想情況下，精準醫學可公平地惠及個人。但是，不同的人群中遺傳變異的種類和分布都不同，這意味著不同的人群對于同種藥物的反應存在差異[28, 29]。這種差異可能在事實上導致發達地區的人群優先享受精準醫學成果。以華法林為例，Johnson 等[30]建議，只將指導華法林的使用劑量的基因檢測用于具有歐洲血統的患者，因現有研究數據主要來自該人群，而其他人群的基因型與該藥物的劑量關系尚不明確。事實上，基于歐洲人群的精準醫學研究確實領先全球[31]。Korngiebel 等[32]提出，應優先資助那些有利于縮小健康鴻溝的研究，應考慮如何將精準醫學的成果用于欠發達地區的醫院和診所；但在具備成熟的科研條件和發達的醫療體系的地區開展臨床研究等更具有可操作性，而在資源匱乏或位置偏遠的地區開展研究可能需要大大增加投入。雖然相對于其他問題而言，目前有關精準醫學對于醫療公平性影響的相關討論較少，但該問題在一定程度上決定著精準醫學的發展方向，不容忽視。
2 精準醫學研究的現狀與倫理挑戰
2.1 精準醫學研究的現狀
精準醫學旨在使臨床醫生能夠根據患者基因信息和臨床資料高效、準確地確定最合適患者的行動方案，但數據解讀的質量在很大程度上取決于背后生物醫學大數據和基于大數據的生物醫學研究進展。因此，精準醫學發展在很大程度上依賴生物樣本庫建設及基于生物樣本庫研究[33]。在此背景下，我國于 2016 年發布的精準醫學研究重點專項包含組學技術研發、大規模人群隊列研究、大數據平臺建設、疾病精準防治和診療方案研究等 5 個方面內容；其中，大規模人群隊列研究涉及百萬級的人群[34]。另外，當前各地政府、醫院和高校等都在大力推進生物樣本庫的建設。如 2016 年開始正式運行的深圳國家基因庫（China National GeneBank，CNGB）具有不限于人類樣本的千萬級別樣本存儲能力，且已收集了 48.9 萬份樣本資源信息和 565.75 TB 測序數據（截止 2019 年 4 月）[35]。再如復旦大學與地方政府合作建立了約 20 萬人的社區健康人群隊列（泰州隊列）及相應包含 150 余萬份樣本和生物信息的大型生物樣本庫[36]。
2.2 精準醫學研究的倫理挑戰
對精準醫學相關研究的倫理-法律-社會影響的文獻進行調查，結果顯示現有文獻涉及的問題主要包括：知情同意、數據和樣本共享、研究結果返回、特殊群體、隱私-保密-匿名等[37]。
2.2.1 知情同意問題
與臨床領域類似，個人參加生物醫學研究須基于本人自愿和知情同意。知情同意與其他問題存在交叉，研究結果返回及數據和樣本共享也可能會涉及知情同意，這提示了知情同意問題的復雜性。
精準醫學研究與傳統生物醫學研究的知情同意的重要不同之處在于：① 在收集研究參與者的樣本和數據時，精準醫學相關研究的目標往往還無法確定，研究參與者決定是否參與的是未來某些研究；② 精準醫學相關研究只需要研究參與者提供一些樣本和數據，與傳統藥物試驗或侵入性研究相比風險更小，且不涉及直接人身方面風險，研究參與者決定是否參與的是一類風險極小研究；③ 為保證研究本身有效性，精準醫學研究往往需要基于非常大規模人群和樣本，這意味著知情同意（包括出于某些原因再次征求研究參與者同意）所需成本和實施難度大大增加[38]。
正是由于這些原因，有研究者建議采取相對傳統、標準知情同意模式而言更具有可操作性的同意模式，如一攬子同意（blanket consent）[39]或廣泛同意（broad consent）[40]。這些模式允許研究參與者一次性同意全部未來可能研究或者同意某一不確定范圍未來研究。如英國的 UK Biobank 提供的知情同意書要求研究參與者允許所有以健康相關研究為目的的樣本和健康檔案等長期儲存和使用[41]。但反對者認為這些同意模式是無效的，因研究參與者實際上沒有被告知關于未來研究任何信息[42]。此外，還有研究者提出動態同意（dynamic consent）[43]、元同意（meta consent）[44]和分階段同意（staged consent）[45]等模式，但這些模式都或多或少地面臨著問題。迄今為止，在精準醫學相關研究領域，被廣泛采用的知情同意模式仍是廣泛同意。
2.2.2 研究結果的返回問題
研究結果可分為兩類，一類是預期研究結果，一類是預期結果之外的發現。大規模測序常會產生這類意外發現，而這些發現在某些情況下對于研究參與者具有一定醫學價值。如，一位女士參加了一個生育的遺傳影響因素方面的研究，但是研究者在研究過程中意外發現，該女士是 Tay-Sachs 綜合征的攜帶者。該病由 15 號染色體上的 HEXA 基因突變引起，會導致神經損傷和早逝。攜帶該突變意味著她生育的孩子患該病的風險增加[46]。
關于研究者是否有義務向研究參與者返回各種研究結果、應返回哪些結果、何時返回、如何返回，這些問題都存在爭議[47]。傳統上，醫學研究和臨床治療有明顯的界限。如《赫爾辛基宣言》認為，醫生首要考慮的是患者健康，而醫學研究的主要目的是為醫學進步獲得新知識[48]。因此，在醫學研究中，研究參與者需要為醫學進步而承擔相關研究風險，且無法從研究中獲得與之相稱的直接個人利益。但在精準醫學背景下，該觀念受到了一定挑戰。其主要原因有：① 臨床和研究這兩個不同的領域事實上正在融合；如電子病歷的使用使得臨床數據可被用于某些研究；② 人們對循證醫學和療效比較研究的重視也促進了臨床和研究的整合；③ 人們開始相信臨床和研究的整合既有利于患者自身，又能夠促進研究[49]。
如研究參與者從研究中直接獲益可得到辯護，那么，研究參與者就可正當地要求研究者返回研究中產生的對自身而言可能有價值的發現。然而，從研究者角度出發，返回研究結果面臨一些困難。Henderson 等[47]的研究顯示，雖然有三分之二的研究者認為在某些情況下返回研究結果是合理的，特別是在這些結果有利于研究參與者健康的情況下，但絕大多數研究者表示他們沒有返回研究結果的計劃。Bledsoe 等[50]提出，成本是需要考慮的因素，在一個遺傳流行病學研究中，返回研究結果的預計成本為 1 322 美元/人（包含重新檢測樣本、聯系受試者、遺傳咨詢和后續措施的費用）[51]。此外，從研究參與者角度考慮，返回研究結果也存在一定風險。如 Kirschen 等[52]的研究結果顯示，超過 90% 的研究參與者希望返回所有研究結果，但這種現象之所以產生可能是由于他們沒有正確地區分研究與治療。更具體地說，研究參與者相信研究會對自己產生直接、即時利益，即“治療性誤解”[53]。
2.2.3 數據使用和共享問題
精準醫學建立在生物醫學大數據的基礎上，這就使得數據挖掘利用和廣泛共享成為必須。在這些數據的使用和共享過程中，可能存在數據安全風險和個人隱私泄露的問題。考慮到基因信息的獨特性，即每個人的基因信息都是獨一無二的，而現有技術手段允許人們僅通過少量的已識別基因信息就可從大量匿名數據中識別出某個個體[54]，這大大增加了保護數據安全的難度。隱私泄露可能會使個人面臨歧視，對其生活造成不良影響（如失去教育、就業、保險等方面機會）[55]。公眾對于數據安全和隱私方面的顧慮可能會影響其參加研究意愿，從而對精準醫學研究的開展產生負面作用[56]。多數學者都強調降低數據安全風險的重要性，認為需要保證數據、信息和知識的處理方式對捐贈者的風險盡可能小[57]；但 Prainsack 等[58]認為，為避免在倫理審查和再次同意程序方面浪費大量資源，生物樣本庫的管理模式應當從“預防風險”向“減輕危害”轉變，即不是事先識別和減小風險，而是事后給予受害者一定的補償。
3 DTC 基因檢測的現狀與倫理挑戰
3.1 DTC 基因檢測的現狀
DTC 基因檢測是一種新商業模式，在該模式下，消費者可從網上或藥店購買基因檢測服務，將樣本寄給基因檢測公司，公司完成檢測后將檢測報告返回，該過程通常沒有醫務人員參與。DTC 基因檢測公司提供的基因檢測可包括疾病易感基因檢測、健康攜帶者檢測、藥物基因組學檢測等。我國已有多家 DTC 基因檢測公司[59]，大部分均提供健康相關基因檢測。部分國外 DTC 基因檢測公司不僅提供檢測報告，還允許消費者下載原始數據，這些原始數據可被上傳至各在線數據解讀平臺（比如，Promethease、LiveWello、Genetic Genie 和 Sequencing），這些平臺可提供基于原始 DNA 數據分析的健康相關信息，有的還致力于促進原始數據的共享[60]。
3.2 DTC 基因檢測的倫理挑戰
3.2.1 遺傳咨詢問題
在傳統醫療模式下，患者去醫院在醫生的指導下接受基因檢測。通常情況下，檢測前、后的遺傳咨詢對于患者正確理解疾病狀況、選擇合適的基因檢測、理解檢測結果和采取合適后續干預措施有重要價值。但在 DTC 模式下，醫務人員參與缺乏或資質不足會使消費者錯過該環節。臨床醫師應參與 DTC 基因檢測[61]，DTC 基因檢測公司應提供能解釋結果的醫學專家[62]。但也有研究者認為 DTC 基因檢測使他們不必咨詢醫生即可獲得相應的遺傳信息[63]。雖然國外某些 DTC 基因檢測公司已開始要求由醫務人員訂購檢測產品和/或接受檢測結果，但這仍不能保證遺傳咨詢的質量。原因是這些醫務人員可能不具備足夠的遺傳學知識，并且公司雇傭的醫務人員可能無法做到不偏私[64]。
3.2.2 檢測意義問題
基因檢測意義與多個因素有關：① 檢測方法準確性；② 被檢測基因與疾病的相關性；③ 是否有針對該疾病的干預措施。DTC 基因檢測的意義受到某些研究者的質疑。Janssens 等[65]對 7 家 DTC 基因檢測公司檢測的 56 個基因與疾病的相關性進行研究，結果發現只有 25 個基因（占比 45%）與疾病的相關性有統計學意義。此外在這 25 個基因中，23 個基因與疾病的相關性雖有統計學意義但相關性不高（保護因素和危險因素的 OR 值分別在 0.54-0.88 和 1.04-1.50 之間），只有 2 個基因和疾病的相關性很高，即 TNF-a 與系統性紅斑狼瘡風險的相關性［OR=2.1，95%CI（1.6，2.7）］和 APOE-4 與阿爾茲海默病風險的相關性［OR=3.2，95%CI（2.7，3.8）］。另外，基于基因數據的疾病風險預測沒有考慮到環境因素、生活方式和家族史影響，而這些因素對某個特定個體的疾病風險有很大影響[66]。
3.2.3 數據使用問題
基因信息不僅有科研價值，還有商業價值。商業價值既可通過 DTC 基因檢測公司開展相關研究實現，也可通過向其他機構出售數據和信息實現。在這些數據使用過程中，DTC 基因檢測公司是否以適當方式取得了消費者同意和數據所有權都面臨問題。即使是消費者從自身數據中獲利也存在爭議。給消費者回報可鼓勵消費者參與重要生物醫學研究，但也可能會使愿意無償捐獻數據的人失望，且對經濟狀況不佳的人造成誘導[67]。
4 總結
總之，精準醫學的發展在一定程度上代表醫學未來方向，對改善人民健康具有重要意義，要充分實現精準醫學對科學和社會積極意義，還需要充分意識到并處理好精準醫學帶來的倫理問題。為應對上述我國精準醫學的倫理挑戰，我們需要有相關的法律、政策、規范的更新和調整，這可能涉及醫療衛生、市場監督管理、遺傳資源管理、數據安全、倫理審查和相關侵權責任（主要指醫療損害責任）等在內的領域。希望開展相關研究，為相關法律、政策和規范的制定提供借鑒，從而促進我國的精準醫學良性健康發展。
精準醫學（precision medicine）是一種新的疾病治療和預防方式，它能夠考慮到每個人的基因、環境和生活方式的個體差異[1]。隨著基因測序技術的進步和成本的大幅降低，精準醫學時代已經到來。在 2015 年，時任美國總統奧巴馬提出精準醫學計劃以后[2]，各國紛紛提出精準醫學發展計劃；其中，我國也將精準醫學寫入國家“十三五”規劃，并于 2016 年啟動了精準醫學研究重點專項[3]。需要指出的，有人認為精準醫學最終會取代循證醫學，這是一種誤解。相反，循證醫學的發展在很大程度上依賴精準醫學的進步。比如，有研究者指出[4]，精準醫學的研究成果可作為循證醫學的科學證據，二者是互補關系而非競爭關系。還有研究者指出[5]，循證醫學依賴的證據來源于臨床和研究活動中產生的大量結構化和非結構化數據，而精準醫學相關研究正是基于生物醫學大數據的研究。因此，許多專家認為可將二者進行整合，共同促進疾病的預防和診療。比如，在未來的乳腺癌風險預測研究中，可將乳腺癌精準醫學項目的研究隊列資源與循證醫學方法結合起來建立和驗證乳腺癌發病風險評估模型[6]。
精準醫學的發展能夠極大地改善我國人民的健康，并推動生物醫學研究的進步，還催生了直接面向消費者（direct-to-consumer，DTC）的基因檢測產業。然而，許多學者擔心，精準醫學會帶來倫理方面（比如，自主、有利和公正方面）的挑戰[7-9]。倫理問題經常被統稱為倫理-法律-社會問題（ethical，legal and social issues，ELSI），它關注的是根本性的“應當”問題，比如，應當如何推進精準醫學的發展和應用？該問題的答案與我們的價值觀息息相關，我們希望精準醫學既有利于健康又不侵犯個人隱私。精準醫學的發展和應用及各利益相關方（如醫生、科學家、DTC 基因檢測公司）的活動必定會受到倫理規范的約束。
重要技術變革需要人們重新檢視固有的法律和社會實踐，這種檢視必須對實際中產生的問題及問題背景有準確和充分地把握。現有的針對我國精準醫學倫理方面的研究在與實際結合方面尚存在欠缺。本文旨在結合精準醫學的 3 個主要領域—臨床領域、生物醫學研究領域和面向消費者的基因檢測領域的國內發展現狀，對每個領域中的熱點倫理問題或爭議進行梳理，為后續研究提供依據。
1 精準醫學的臨床應用現狀與倫理挑戰
1.1 精準醫學的臨床應用現狀
基因檢測（特別是基于高通量測序的基因檢測）可被認為是精準醫學的臨床應用的核心。除傳統的遺傳病檢測，精準醫學在我國臨床實踐中主要應用于產前檢測、腫瘤基因檢測和藥物基因組檢測領域[10-12]。在產前檢測領域，無創產前檢測（non-invasive prenatal testing，NIPT）可用于唐氏綜合征等遺傳疾病的篩查，我國部分城市已對 NIPT 實行免費檢測或將其納入醫保報銷范圍[13]。在藥物基因組學領域，醫生可通過藥物基因組學檢測確定患者對藥物的反應、避免藥物副作用及優化藥物的使用劑量。美國食品藥品監督管理局（food and drug administration，FDA）網站上總結了藥物相關的生物標志物，其中大部分是遺傳標志物[14]。另外，基因檢測有希望改善至少 8 種單基因病（如囊腫性纖維化）和 4 種腫瘤（如肺腺癌）的治療方式[15]。
1.2 精準醫學臨床應用的倫理挑戰
1.2.1 知情同意問題
在臨床領域，患者需要在充分知情的基礎上做出醫療決定（即“知情同意”）。這一方面是為讓患者行使自主權，另一方面也是為最大程度地保護患者利益。但是，精準醫學往往涉及前沿的、復雜的知識和技術，這會給患者知情同意帶來困難。比如，Ormond 等[16]指出，大規模測序技術產生的海量信息導致無法開展全面、深入討論，這意味著充分知情存在困難。McGowan 等[17]也發現，被調查者（醫務人員、科學家、衛生教育工作者等）將知情同意視為在腫瘤學領域引入個性化醫療的挑戰之一，他們擔心患者無法充分理解藥物基因組學檢測目的和復雜性，如生殖基因檢測與體細胞基因檢測對個人和家庭的影響。另外，患者在知情同意方面的困難也會給醫療系統帶來負擔。比如，Buchanan 等[18]調查顯示，大部分醫務人員（61.5%）認為，關于 NIPT 的討論延長了遺傳咨詢環節，因醫務人員需要將其與傳統方法進行對比。
需要指出的是，在多數發達國家，醫生通過遺傳咨詢環節使患者理解基因檢測的意義并且獲得患者的知情同意。中國遺傳學會遺傳咨詢分會（The Chinese Board of Genetic Counseling，CBGC）指出，遺傳咨詢是基因測序轉向臨床應用必不可少的一環，然而，由于歷史原因，我國公眾對遺傳咨詢的認知不足，這可能制約我國基因測序技術的應用和普及[19]，并會最終影響到精準醫學的推進。
1.2.2 偶然發現的返回問題
偶然發現一般是指基因檢測過程中產生的檢測目的之外的發現，有時也被稱為次級發現。對于偶然發現是否應當返回給患者存在爭議。患者往往想要接收包含偶然發現在內的全部檢測結果[20, 21]。支持返回偶然發現的人認為，二代測序技術往往將偶然發現技術性地過濾掉了，這導致實際產生的偶然發現大大低于預期[22]。不支持返回偶然發現的人認為全盤接收偶然發現可能會產生不良后果，如患者可能會因此接受不必要的后續檢測[23]。
美國醫學遺傳學與基因組學學會（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）曾于 2013 年建議實驗室主動檢測與送檢目的無關但可能有醫學價值的 57 個基因，并建議臨床醫生在不考慮患者偏好的條件下接收陽性檢測結果，他們的出發點是患者及其家屬的利益[24]。但是，這一建議隨后遭到批評[25, 26]，被認為侵犯了患者拒絕醫學干預的權利。ACMG 最終在壓力之下修改了原有立場，允許患者選擇不接收偶然發現[27]。
1.2.3 醫療資源的分配問題
在理想情況下，精準醫學可公平地惠及個人。但是，不同的人群中遺傳變異的種類和分布都不同，這意味著不同的人群對于同種藥物的反應存在差異[28, 29]。這種差異可能在事實上導致發達地區的人群優先享受精準醫學成果。以華法林為例，Johnson 等[30]建議，只將指導華法林的使用劑量的基因檢測用于具有歐洲血統的患者，因現有研究數據主要來自該人群，而其他人群的基因型與該藥物的劑量關系尚不明確。事實上，基于歐洲人群的精準醫學研究確實領先全球[31]。Korngiebel 等[32]提出，應優先資助那些有利于縮小健康鴻溝的研究，應考慮如何將精準醫學的成果用于欠發達地區的醫院和診所；但在具備成熟的科研條件和發達的醫療體系的地區開展臨床研究等更具有可操作性，而在資源匱乏或位置偏遠的地區開展研究可能需要大大增加投入。雖然相對于其他問題而言，目前有關精準醫學對于醫療公平性影響的相關討論較少，但該問題在一定程度上決定著精準醫學的發展方向，不容忽視。
2 精準醫學研究的現狀與倫理挑戰
2.1 精準醫學研究的現狀
精準醫學旨在使臨床醫生能夠根據患者基因信息和臨床資料高效、準確地確定最合適患者的行動方案，但數據解讀的質量在很大程度上取決于背后生物醫學大數據和基于大數據的生物醫學研究進展。因此，精準醫學發展在很大程度上依賴生物樣本庫建設及基于生物樣本庫研究[33]。在此背景下，我國于 2016 年發布的精準醫學研究重點專項包含組學技術研發、大規模人群隊列研究、大數據平臺建設、疾病精準防治和診療方案研究等 5 個方面內容；其中，大規模人群隊列研究涉及百萬級的人群[34]。另外，當前各地政府、醫院和高校等都在大力推進生物樣本庫的建設。如 2016 年開始正式運行的深圳國家基因庫（China National GeneBank，CNGB）具有不限于人類樣本的千萬級別樣本存儲能力，且已收集了 48.9 萬份樣本資源信息和 565.75 TB 測序數據（截止 2019 年 4 月）[35]。再如復旦大學與地方政府合作建立了約 20 萬人的社區健康人群隊列（泰州隊列）及相應包含 150 余萬份樣本和生物信息的大型生物樣本庫[36]。
2.2 精準醫學研究的倫理挑戰
對精準醫學相關研究的倫理-法律-社會影響的文獻進行調查，結果顯示現有文獻涉及的問題主要包括：知情同意、數據和樣本共享、研究結果返回、特殊群體、隱私-保密-匿名等[37]。
2.2.1 知情同意問題
與臨床領域類似，個人參加生物醫學研究須基于本人自愿和知情同意。知情同意與其他問題存在交叉，研究結果返回及數據和樣本共享也可能會涉及知情同意，這提示了知情同意問題的復雜性。
精準醫學研究與傳統生物醫學研究的知情同意的重要不同之處在于：① 在收集研究參與者的樣本和數據時，精準醫學相關研究的目標往往還無法確定，研究參與者決定是否參與的是未來某些研究；② 精準醫學相關研究只需要研究參與者提供一些樣本和數據，與傳統藥物試驗或侵入性研究相比風險更小，且不涉及直接人身方面風險，研究參與者決定是否參與的是一類風險極小研究；③ 為保證研究本身有效性，精準醫學研究往往需要基于非常大規模人群和樣本，這意味著知情同意（包括出于某些原因再次征求研究參與者同意）所需成本和實施難度大大增加[38]。
正是由于這些原因，有研究者建議采取相對傳統、標準知情同意模式而言更具有可操作性的同意模式，如一攬子同意（blanket consent）[39]或廣泛同意（broad consent）[40]。這些模式允許研究參與者一次性同意全部未來可能研究或者同意某一不確定范圍未來研究。如英國的 UK Biobank 提供的知情同意書要求研究參與者允許所有以健康相關研究為目的的樣本和健康檔案等長期儲存和使用[41]。但反對者認為這些同意模式是無效的，因研究參與者實際上沒有被告知關于未來研究任何信息[42]。此外，還有研究者提出動態同意（dynamic consent）[43]、元同意（meta consent）[44]和分階段同意（staged consent）[45]等模式，但這些模式都或多或少地面臨著問題。迄今為止，在精準醫學相關研究領域，被廣泛采用的知情同意模式仍是廣泛同意。
2.2.2 研究結果的返回問題
研究結果可分為兩類，一類是預期研究結果，一類是預期結果之外的發現。大規模測序常會產生這類意外發現，而這些發現在某些情況下對于研究參與者具有一定醫學價值。如，一位女士參加了一個生育的遺傳影響因素方面的研究，但是研究者在研究過程中意外發現，該女士是 Tay-Sachs 綜合征的攜帶者。該病由 15 號染色體上的 HEXA 基因突變引起，會導致神經損傷和早逝。攜帶該突變意味著她生育的孩子患該病的風險增加[46]。
關于研究者是否有義務向研究參與者返回各種研究結果、應返回哪些結果、何時返回、如何返回，這些問題都存在爭議[47]。傳統上，醫學研究和臨床治療有明顯的界限。如《赫爾辛基宣言》認為，醫生首要考慮的是患者健康，而醫學研究的主要目的是為醫學進步獲得新知識[48]。因此，在醫學研究中，研究參與者需要為醫學進步而承擔相關研究風險，且無法從研究中獲得與之相稱的直接個人利益。但在精準醫學背景下，該觀念受到了一定挑戰。其主要原因有：① 臨床和研究這兩個不同的領域事實上正在融合；如電子病歷的使用使得臨床數據可被用于某些研究；② 人們對循證醫學和療效比較研究的重視也促進了臨床和研究的整合；③ 人們開始相信臨床和研究的整合既有利于患者自身，又能夠促進研究[49]。
如研究參與者從研究中直接獲益可得到辯護，那么，研究參與者就可正當地要求研究者返回研究中產生的對自身而言可能有價值的發現。然而，從研究者角度出發，返回研究結果面臨一些困難。Henderson 等[47]的研究顯示，雖然有三分之二的研究者認為在某些情況下返回研究結果是合理的，特別是在這些結果有利于研究參與者健康的情況下，但絕大多數研究者表示他們沒有返回研究結果的計劃。Bledsoe 等[50]提出，成本是需要考慮的因素，在一個遺傳流行病學研究中，返回研究結果的預計成本為 1 322 美元/人（包含重新檢測樣本、聯系受試者、遺傳咨詢和后續措施的費用）[51]。此外，從研究參與者角度考慮，返回研究結果也存在一定風險。如 Kirschen 等[52]的研究結果顯示，超過 90% 的研究參與者希望返回所有研究結果，但這種現象之所以產生可能是由于他們沒有正確地區分研究與治療。更具體地說，研究參與者相信研究會對自己產生直接、即時利益，即“治療性誤解”[53]。
2.2.3 數據使用和共享問題
精準醫學建立在生物醫學大數據的基礎上，這就使得數據挖掘利用和廣泛共享成為必須。在這些數據的使用和共享過程中，可能存在數據安全風險和個人隱私泄露的問題。考慮到基因信息的獨特性，即每個人的基因信息都是獨一無二的，而現有技術手段允許人們僅通過少量的已識別基因信息就可從大量匿名數據中識別出某個個體[54]，這大大增加了保護數據安全的難度。隱私泄露可能會使個人面臨歧視，對其生活造成不良影響（如失去教育、就業、保險等方面機會）[55]。公眾對于數據安全和隱私方面的顧慮可能會影響其參加研究意愿，從而對精準醫學研究的開展產生負面作用[56]。多數學者都強調降低數據安全風險的重要性，認為需要保證數據、信息和知識的處理方式對捐贈者的風險盡可能小[57]；但 Prainsack 等[58]認為，為避免在倫理審查和再次同意程序方面浪費大量資源，生物樣本庫的管理模式應當從“預防風險”向“減輕危害”轉變，即不是事先識別和減小風險，而是事后給予受害者一定的補償。
3 DTC 基因檢測的現狀與倫理挑戰
3.1 DTC 基因檢測的現狀
DTC 基因檢測是一種新商業模式，在該模式下，消費者可從網上或藥店購買基因檢測服務，將樣本寄給基因檢測公司，公司完成檢測后將檢測報告返回，該過程通常沒有醫務人員參與。DTC 基因檢測公司提供的基因檢測可包括疾病易感基因檢測、健康攜帶者檢測、藥物基因組學檢測等。我國已有多家 DTC 基因檢測公司[59]，大部分均提供健康相關基因檢測。部分國外 DTC 基因檢測公司不僅提供檢測報告，還允許消費者下載原始數據，這些原始數據可被上傳至各在線數據解讀平臺（比如，Promethease、LiveWello、Genetic Genie 和 Sequencing），這些平臺可提供基于原始 DNA 數據分析的健康相關信息，有的還致力于促進原始數據的共享[60]。
3.2 DTC 基因檢測的倫理挑戰
3.2.1 遺傳咨詢問題
在傳統醫療模式下，患者去醫院在醫生的指導下接受基因檢測。通常情況下，檢測前、后的遺傳咨詢對于患者正確理解疾病狀況、選擇合適的基因檢測、理解檢測結果和采取合適后續干預措施有重要價值。但在 DTC 模式下，醫務人員參與缺乏或資質不足會使消費者錯過該環節。臨床醫師應參與 DTC 基因檢測[61]，DTC 基因檢測公司應提供能解釋結果的醫學專家[62]。但也有研究者認為 DTC 基因檢測使他們不必咨詢醫生即可獲得相應的遺傳信息[63]。雖然國外某些 DTC 基因檢測公司已開始要求由醫務人員訂購檢測產品和/或接受檢測結果，但這仍不能保證遺傳咨詢的質量。原因是這些醫務人員可能不具備足夠的遺傳學知識，并且公司雇傭的醫務人員可能無法做到不偏私[64]。
3.2.2 檢測意義問題
基因檢測意義與多個因素有關：① 檢測方法準確性；② 被檢測基因與疾病的相關性；③ 是否有針對該疾病的干預措施。DTC 基因檢測的意義受到某些研究者的質疑。Janssens 等[65]對 7 家 DTC 基因檢測公司檢測的 56 個基因與疾病的相關性進行研究，結果發現只有 25 個基因（占比 45%）與疾病的相關性有統計學意義。此外在這 25 個基因中，23 個基因與疾病的相關性雖有統計學意義但相關性不高（保護因素和危險因素的 OR 值分別在 0.54-0.88 和 1.04-1.50 之間），只有 2 個基因和疾病的相關性很高，即 TNF-a 與系統性紅斑狼瘡風險的相關性［OR=2.1，95%CI（1.6，2.7）］和 APOE-4 與阿爾茲海默病風險的相關性［OR=3.2，95%CI（2.7，3.8）］。另外，基于基因數據的疾病風險預測沒有考慮到環境因素、生活方式和家族史影響，而這些因素對某個特定個體的疾病風險有很大影響[66]。
3.2.3 數據使用問題
基因信息不僅有科研價值，還有商業價值。商業價值既可通過 DTC 基因檢測公司開展相關研究實現，也可通過向其他機構出售數據和信息實現。在這些數據使用過程中，DTC 基因檢測公司是否以適當方式取得了消費者同意和數據所有權都面臨問題。即使是消費者從自身數據中獲利也存在爭議。給消費者回報可鼓勵消費者參與重要生物醫學研究，但也可能會使愿意無償捐獻數據的人失望，且對經濟狀況不佳的人造成誘導[67]。
4 總結
總之，精準醫學的發展在一定程度上代表醫學未來方向，對改善人民健康具有重要意義，要充分實現精準醫學對科學和社會積極意義，還需要充分意識到并處理好精準醫學帶來的倫理問題。為應對上述我國精準醫學的倫理挑戰，我們需要有相關的法律、政策、規范的更新和調整，這可能涉及醫療衛生、市場監督管理、遺傳資源管理、數據安全、倫理審查和相關侵權責任（主要指醫療損害責任）等在內的領域。希望開展相關研究，為相關法律、政策和規范的制定提供借鑒，從而促進我國的精準醫學良性健康發展。