個體化是中醫臨床診療的突出特點和表現形式，由此帶來的療效評價難題長期限制中醫優質證據的產生。立足于時空特征下個體診療信息的復雜性和動態性，借鑒系統科學時空觀的理論思想，分析中醫個體診療數據特征，本文總結概括出長時程療效評價理念，進而從臨床評價的起始源頭-臨床問題要素（PICO）的構建入手，在長時程視角下引入動態評價要素，探索構建中醫個體化療效評價方法，為后續中醫個體化臨床研究的設計和實施提供示范和參考。
引用本文： 石兆峰, 趙晨, 胡嘉元, 蔣寅, 張曉雨, 孫楊, 商洪才. 構建中醫個體化長時程療效評價方法. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(12): 1373-1378. doi: 10.7507/1672-2531.202009011 復制
中醫學歷經數千年發展，形成了獨具特色的診療體系，為中華民族的繁榮昌盛貢獻了巨大力量[1]。中醫診療的基本原則是辨證論治，個體化是其突出特點和表現形式[2]，即通過四診合參[3]，宏觀上把握疾病發生、發展、變化的規律，探求疾病本質并在個體層面給予治療和療效評價，指導患者康復。
臨床療效指醫學干預措施作用于人體所產生的治療效果，任何醫學干預措施進入臨床實踐前均需要經過嚴格規范的療效評價以保證有效性和安全性。中醫作為醫學干預措施的重要組成部分，其療效評價方法的探索和實踐一直備受關注[4]。隨著臨床流行病學設計、測量和評價方法的應用和循證醫學的引入[5]，中醫療效評價雖然開始嘗試采用設立對照、隨機分析、盲法評定等國際公認的現代評價方法[6]，但是沒有充分體現中醫辨證論治理論和個體化診療的特色，限制了高質量臨床證據的產出和使用[7]。療效評價是中醫藥生存和發展的關鍵，在中醫藥核心競爭力增強和走向世界的背景下，需要確切的療效證據作為其臨床推廣應用的保障[8]。因此，探索建立符合中醫辨證論治理論和個體化診療特色，同時滿足國際通用標準的臨床療效評價方法，成為目前中醫藥研究的重大科學問題和技術難題之一[9]。本文將從解析中醫個體化診療數據特征入手，創新療效評價理念，介紹中醫個體化療效評價構建方法。
1 中醫個體化療效評價方法現狀
1.1 基于臨床流行病學和循證醫學評價方法的研究實踐
目前以中醫臨床療效評價為主題的研究數量較多，主要方法基于臨床流行病學和循證醫學理念，以獲得客觀真實和可重復驗證的臨床證據[10]為導向，并結合現代科學方法和技術工具[11]。例如，開展國際認可的高質量隨機對照試驗，重點關注實驗室和影像學檢查指標（如生理生化檢查、超聲核磁等）和以百分比為基礎的療效判定標準（如顯效率、有效率和死亡率等），嘗試建立科學客觀的療效評價指標體系對中醫藥的有效性和安全性進行評價[12]；收集整理現有高質量臨床試驗并完成系統評價，根據不同療法和病種探索建立中醫診療數據庫，促進科學證據的轉化與產出，提高中醫臨床實踐的診療效率；選取中醫藥治療優勢病種，進行經濟學評價，促進衛生資源的高效合理利用。
中醫臨床療效評價方法主要集中在患者群體水平基礎上，融合臨床流行病學、循證醫學、統計學等學科理論，以同質化的視角審視評價患者人群[13]。這種采用固定干預、標準證候、分層分組的群體化療效評價思路[14]不能客觀反映醫患互動、療效導向、證法治效緊密結合的中醫個體化診療特點[15]。
1.2 中醫個體化療效評價方法的探索
臨床研究者已認識到突出中醫個體化診療特點在療效評價中的重要性，逐漸將研究重心轉向于辨證論治指導下的方法和技術的融合創新，探索形成一系列中醫個體化療效評價方法。例如，中醫患者報告臨床結局（patient report outcome，PRO）量表[16]的條目來自真實世界與患者個體密切相關的臨床指標，指標范圍拓寬到生理、心理、病理、社會關系和社會環境等領域，能夠對可重復性差同時不能被準確測量的中醫軟指標進行量化分級，以便對臨床療效進行精準評價，從患者的角度提供個體化療效證據；目標成就評量法[17]通過醫患共同參與對患者設定指標，能夠在評價指標多元化的前提下，保持個體間的可比性，重新思考以同質人群抽樣為核心的西醫方法學體系，突出中醫個體化診療的特點，發現個體療效的細微變化；數學模型[18]通過動態衡量疾病的變化規律，縱向比較不同階段中醫個體化診療優勢，并對疾病所處的狀態和變化趨勢進行預測，客觀定量地評價中醫個體化治療和療效間的關系[19]。上述中醫個體化療效評價方法的探索一定程度上體現了評價方法逐漸重視個體診療數據的復雜性、病證評價指標的多元化、以及臨床數據采集的動態性，不斷契合中醫辨證論治診療特點。
1.3 中醫個體化療效評價方法存在的問題
當前中醫個體化療效評價方法面向患者個體，需要采集復雜動態臨床診療信息，雖然已有上述縱向數據模型法進行數據分析、PRO 量表法進行指標量化和分級，但是仍然存在一些問題：首先，臨床診療信息的采集主要集中在固定時間點，傾向于關注對治療決策起重要作用的終點事件，重點對時間序列進行整體處理，只能分析療效的整體線性變化趨勢規律[20]，無法體現個體間療效的差異性和動態變化。其次，中醫診療信息的復雜性對真實、準確、完整地數據收集造成困難，帶來數據缺失等潛在問題，不僅降低臨床研究的把握度，而且對臨床研究評價造成偏倚。最后，復雜、動態的中醫個體化診療信息在時空特征下相互作用聯系形成了復雜系統[21]，導致內部隱含的中醫非線性特征和規律難以被有效挖掘，進一步增加了療效評價的難度，限制了優質證據的產出和應用。
綜上，當前中醫個體化療效評價方法存在的問題與其臨床診療信息復雜性和動態性的時空特征密切相關，通過進一步解析中醫診療信息復雜、動態的臨床特征，借鑒并引入外部新理論，創新療效評價理念，對于中醫個體化療效評價方法的探索具有重要意義。
2 中醫個體化療效評價長時程理念的提出
2.1 系統科學與中醫個體化療效評價
系統科學興起于 20 世紀 20 年代，是研究復雜系統結構與功能關系、演化和調控規律的科學，是一門新興的綜合性、交叉性學科[22]，其采用整體論和綜合方法，尋找和處理非線性關系，與傳統科學采用還原論的方法進行線性思維處理有本質區別[23]。系統科學被認為是中醫學的科學基礎[24]，中醫整體觀念、辨證論治、取象比類等理論和認識方法均和系統科學的方法論相一致[25]，與當今生命科學復雜性和整體性的新發展趨勢不謀而合。王永炎院士、陳竺院士、陳凱先院士等曾指出，系統科學宏觀和微觀并舉的成果需要滲透進入中醫理論系統中去，通過定量和預測的技術方法客觀評價中醫臨床療效[26]。中醫個體化療效評價中復雜、動態的診療信息構成相互聯系又相互影響的復雜系統，滿足系統科學的研究范疇。因此，系統科學對中醫個體化療效評價具有一定指導價值。
2.2 系統科學時空觀與長時程理念
系統科學的時空觀理論認為任何系統均處于外部時間和空間的包圍之中（外部時空），同時系統均占據一定時間存在一定空間之中（內部時空）[27, 28]。中醫個體化療效評價作為一個復雜系統，其進行過程由占據時間的時間軸決定，時間軸上進行療效評價的時間點可以是動態變化的分鐘、小時、日、月、年等。系統占據的時間雖然和時間軸相關，但更多和占據的空間的系統內部結構相關，即包含中醫理法方藥的復雜診療信息在系統內部動態變化，其承載的信息具有高密度性、關聯性和差異性。
系統科學時空觀從時空視角下解析復雜系統，從復雜系統的時間線、時間點、信息密度、信息差異等特征審視個體診療信息的復雜性和動態性。本文結合復雜系統內中醫個體化診療數據的特征，提出中醫個體化療效評價長時程理念。
3 中醫個體化療效評價長時程理念的解析
中醫個體化療效評價長時程理念可從以下三個方面進行解析：① 個體診療數據采集的高信息密度，即在空間內起始時間點開始全面采集中醫證候、癥狀、生理、心理、治療方案等復雜信息，形成對個體中醫病證復雜性的完整描述，解決療效評價面臨的數據孤立和匱乏問題[29]，為數據庫的構建和信息挖掘提供鋪墊；② 個體診療數據采集的高時間密度，即在時間軸上縱向密集選擇多時間點，在設定合理的時間測量間隔前提下，關注相鄰時間點之間的數據關聯性和類結構繼承性[20]，而不是單純關注對臨床預后和治療決策起重要作用的零散時間點，為多指標和多屬性中醫個體化評價中隱變量的挖掘提供支撐[30]，促進中醫個體化診療精準化和客觀化；③ 縱向數據分析的時相性和差異性，即探索應用跨學科縱向數據模型，對密集采集的縱向數據進行重復測量[31]，動態描述中醫個體化診療時相性變化，分析患者個體療效隨時間動態變化的趨勢、縱向發展趨勢下個體差異、以及造成差異的原因，擺脫現有研究模式下對整體、遠期療效和終點指標[32]的側重，從而達到對中醫個體化療效的全面客觀評價。
與長時程相對應的是短時程，強調中醫個體化療效評價長時程理念的原因在于：首先，從時間的長度來看，中醫個體化診療在優勢領域（如慢性非傳染性疾病）發揮療效需要時間長度作為支撐，短時程片段化的時間長度無法客觀反映個體在整體療效趨勢下的差異性和變化性，同時不利于中醫隱藏診療規律的挖掘。其次，從測量時間點來看，中醫理法方藥的個體化動態調整雖然需要密集的測量時間點進行完整描述，但是時間點之間需要保證一定長度的時間測量間隔，短時程下密集的測量時間點壓縮了中醫個體化療效發揮的空間，不僅增加診療負擔和無效信息量，而且喪失了中醫辨證論治理論特色。
綜上，長時程理念不僅強調長時間跨度，而且需要一定時間間隔作為前提設定密集測量時間點，從而更好地評價個體化診療的動態調整和療效差異性，體現中醫辨證論治特色，呼應中醫藥在慢性非傳染性疾病中的診療優勢。長時程理念針對中醫個體化療效評價復雜系統，關注富含個體化復雜信息的過程、關系和規律[33]，以及中醫個體化評價中動態的信息采集和數據分析的需求。中醫個體化療效評價中個體化是本質與核心，長時程理念是個體化的突出特征，是構建中醫個體化評價方法的前提和基礎。
4 基于長時程理念的中醫個體化療效評價模式構建
長時程理念下中醫個體化療效評價的診療信息特征體現在兩個方面：一是在診療起始重視個體間的差異性，這是由個體復雜的內外因素決定，表現在不同個體內部生理、病理和外部自然、社會共同形成對疾病的空間因素作用；二是在診療過程中重視時間狀態變化，縱向采集不同個體多個時間點的數據信息，動態比較分析中醫個體化療效和發展特征，表現在對疾病的時間因素作用。立足于長時程理念下個體診療數據的復雜性和動態性，亟待構建能夠動態設計、時序測量、定量評價契合疾病個體的診療全過程，滿足客觀反映個體辨證論治下病證動態演變的評價方法。
以全面有效測量、動態完整分析個體化診療時間歷程中每個測量時間點的疾病證候狀態為目的，建立相應的臨床評價方法學，將是中醫個體化療效評價的有益嘗試。本文從臨床評價的起始源頭—臨床問題構建要素 PICO 入手，在這種定義靜態臨床問題的構建模式中引入動態評價要素，反映中醫個體化診療復雜和動態的臨床特征，基于長時程理念優化評價源頭，并在后續的研究設計和實施環節延伸出具體的評價方法，創新個體化療效評價模式（圖 1）。
圖1
長時程理念下中醫個體化療效評價方法構建流程圖
4.1 要素一：長時程理念下針對患者個體的數據處理方法優化（P，patient）
針對長時程理念下中醫診療信息中病證多指標的差異性和關聯性、指標動態變化的時空性、以及相同的指標在不同的診斷與評價體系中的權重差異性[34]，可通過涵蓋學科分布、研究對象、干預措施、效應指標特點、控制方法等內容的多學科文獻調研方法，歸納總結多學科內針對復雜縱向數據信息的統計模型，從長時程角度解析適宜患者個體的數據處理方法，探討其在中醫臨床個體化數據分析中應用的可能性。以經濟學領域一個研究作為范例[35]介紹：該研究采用回歸樣條線混合效應模型（multivariate adaptive regression splines，MERS），通過分析中國各省份的 2002～2012 年的 GDP 縱向數據，驗證了長時程下經濟增長和城鄉收入差距的整體變化趨勢，并且清楚地呈現出各個省份城鄉收入差距的差異和動態變化特征。這種應用跨學科統計模型不僅對長時程理念下針對患者個體的數據處理方法優化有一定參考價值，同時對中醫個體化療效評價方法構建具有輔助作用，但需要后續專家論證和臨床實踐進一步驗證。
4.2 要素二：長時程理念下優化個體化干預方法（I，intervention）
基于對既往文獻回顧，中醫個體化干預方式可大致劃分為固定干預和可變干預。
可變干預通常指同一醫師根據同一患者針對不同診療批次的臨床表現和證候變化進行的針對性治療或是不同醫師針對同一患者辨證治療采用個性化治療，其種類與成分不固定、治療方案不固定，有藥物組成成分的動態加減變化過程。可變干預方式體現了中醫辨證論治理論特色，具備時空特征下復雜性和動態性特點，是中醫個體化治療的主體。
可變干預需要評價中醫動態變化的個體干預模式下患者臨床特征，可選用目前相對成熟的循證目標成就評量法[36]。該方法要求研究者在每一個研究環節均檢索當前的最佳證據，在征詢患者意見的前提下，構建合適的評價指標集，用目標成就評量量表對確定的指標來計算和評價患者的中醫療效，既能全面、動態地反映中藥個體化干預后對患者整體的影響，又能得到患者個性化的反饋結果[37]。進一步通過多時間點測量并結合針對患者個體的數據處理優化方法，能夠為揭示個體療效動態變化趨勢和個體間的療效差異的原因提供支撐。
固定干預方式是個體化治療的重要補充[2]。固定干預通常指口服或注射國家藥典內收錄的中成藥和中藥注射劑等，其藥物的種類劑量和成分比例固定、治療方案與適應癥相對固定，但是有劑量水平的動態調整。固定干預的評價可沿用循證醫學中的 Meta 分析等群體化研究方法，以證據輔助醫患雙方共同參與并制定適宜的個體化干預方式。
4.3 要素三：長時程理念下優化個體化比較方法（C，control）
臨床療效比較方法是設置合理的對照組，這不僅是流行病學的核心思想，也是臨床科研的基本要求。如隨機對照試驗模式下研究某種中醫藥的臨床療效，通常會選用安慰劑或臨床證據充足的常規西藥作為對照組，從而減少療效比較中可能產生的非特異混雜因素的影響和干擾，保證研究結果的真實可靠。
合理設置的比較方法不僅能夠明確群體化臨床療效，而且能夠體現個體化治療效果。但是目前中醫個體化療效的比較方法多套用西醫群體化研究模式下標準化研究對照組設置，側重于固定時間點下療效信息的收集，不能滿足長時程理念下中醫個體化療效的比較需求。可通過文獻計量學研究方法，系統回顧分析既往涵蓋中醫個體化研究主題的綜述報告、方法論述、理論探討及臨床研究等，系統梳理不同疾病的個體化療效比較方式，同時聯系長時程理念下中醫個體化療效評價模式的研究需求，并結合臨床問題 PICO 框架中針對患者個體的數據處理方法、干預方式和結局指標等要素的優化方法，采用專家訪談和頭腦風暴等方式篩選確定合適的比較方法。
4.4 要素四：長時程理念下優化個體化結局指標體系（O，outcome）
西醫群體化研究模式重點關注對臨床決策起決定作用的終點事件與遠期療效，結局指標體系通常以醫生為主導，以終點指標和替代指標為主要構成，與患者直接相關的病情報告和健康狀況被忽視[38]。而長時程理念下中醫個體化療效評價中的結局指標體系主要以患者為中心，更關注體現中醫辨證論治特色同時反映療效動態變化的指標，注重真實世界和疾病之間的動態關系，涵蓋中醫證候、療效、安全性及衛生經濟負擔等復雜內容[39]。長時程理念下中醫個體化長時程結局指標體系的優化方法可借鑒核心結局指標集，聯合基于專家經驗的主觀篩選方法和基于數學模型的客觀評價指標篩選方法，契合長時程理念下指標的復雜性特點，并進一步融合醫學信息平臺架構進行大數據分析[40]，形成中醫個性化疾病結局指標體系的內容模塊，不斷動態更新與完善。
5 展望
中醫個體化診療是辨證論治的突出表現形式，是中醫臨床診療的主體，也是中醫的特色和優勢所在。中醫個體化診療具有復雜性和動態性的特點，其數據信息相互關聯形成復雜系統，導致臨床療效評價和證據的產出受到時空特征下個體信息復雜性和動態性的影響。由于療效評價方法學多套用西醫群體化評價模式，無法客觀反映中醫個體化診療特點和優勢，所以本團隊借鑒系統科學時空觀的理論思想，分析中醫個體診療數據特征，總結概括出長時程療效評價理念。從臨床評價的起始源頭—臨床問題要素 PICO 的構建入手，在長時程理念下引入動態評價因素，探索構建中醫個體化療效評價方法，為后續個體化臨床研究的設計和實施提供范式和參考；但是仍然存在一定局限性：首先，長時程理念的解析有待專家進一步論證和完善；其次，長時程理念下療效評價方法的實際效果有待進一步臨床研究驗證；最后，長時程理念下療效評價方法的應用缺少技術支持和創新，亟待技術層面的突破和升級。
國家針對中醫個體化研究提出了信息化和大數據的研究導向[41]，長時程理念下中醫個體化診療大數據采集匯總后如何在保證辨證論治特色前提下觀察、分析、整理和評價等難題，可進一步通過創新數據分析模型和診療系統，結合數據挖掘和深度學習等輔助技術，融合現代人工智能和傳統中醫學理論等途徑進行升級[42]。例如，可將長時程理念下中醫個體化療效構建方法集成進入電子病歷系統之中：選用優化后的個體數據處理方法作為運算模型整合進入系統平臺；將證據參數和系統評價的機制、Python 與深度學習技術融合入系統，隨著數據更新實現系統評價和 Meta 分析自動化，滿足個體化方藥的需求；將比較運算邏輯和個體化研究結局指標集數據庫搭載進入系統，滿足個體化動態診療和評價的需要。例如目前以中醫循證病例報告系統為代表的中醫個體化研究平臺[43, 44]，提取臨床個體化多維異構信息特征，通過融合時空信息卷積神經網絡，構建中醫個體化療效評價模型，實現了群體化證據和個體化證據的有機結合，成為長時程、動態個體化精準評價利器，取得了突出成果。
雖然信息化和大數據的應用以及相應技術創新為中醫個體化長時程療效評價方法提供潛在優化空間，但是大數據源頭存在的“數據孤島”效應導致無法實現數據的準確性、完整性、統一性和關聯性[45]。因此需要在完善長時程理念下中醫個體化療效評價方法和電子系統基礎上繼續推動信息化云平臺構建，打破數據孤島壁壘，拓展數據流動范圍，更好地支持中醫個體化臨床實踐。
中醫學歷經數千年發展，形成了獨具特色的診療體系，為中華民族的繁榮昌盛貢獻了巨大力量[1]。中醫診療的基本原則是辨證論治，個體化是其突出特點和表現形式[2]，即通過四診合參[3]，宏觀上把握疾病發生、發展、變化的規律，探求疾病本質并在個體層面給予治療和療效評價，指導患者康復。
臨床療效指醫學干預措施作用于人體所產生的治療效果，任何醫學干預措施進入臨床實踐前均需要經過嚴格規范的療效評價以保證有效性和安全性。中醫作為醫學干預措施的重要組成部分，其療效評價方法的探索和實踐一直備受關注[4]。隨著臨床流行病學設計、測量和評價方法的應用和循證醫學的引入[5]，中醫療效評價雖然開始嘗試采用設立對照、隨機分析、盲法評定等國際公認的現代評價方法[6]，但是沒有充分體現中醫辨證論治理論和個體化診療的特色，限制了高質量臨床證據的產出和使用[7]。療效評價是中醫藥生存和發展的關鍵，在中醫藥核心競爭力增強和走向世界的背景下，需要確切的療效證據作為其臨床推廣應用的保障[8]。因此，探索建立符合中醫辨證論治理論和個體化診療特色，同時滿足國際通用標準的臨床療效評價方法，成為目前中醫藥研究的重大科學問題和技術難題之一[9]。本文將從解析中醫個體化診療數據特征入手，創新療效評價理念，介紹中醫個體化療效評價構建方法。
1 中醫個體化療效評價方法現狀
1.1 基于臨床流行病學和循證醫學評價方法的研究實踐
目前以中醫臨床療效評價為主題的研究數量較多，主要方法基于臨床流行病學和循證醫學理念，以獲得客觀真實和可重復驗證的臨床證據[10]為導向，并結合現代科學方法和技術工具[11]。例如，開展國際認可的高質量隨機對照試驗，重點關注實驗室和影像學檢查指標（如生理生化檢查、超聲核磁等）和以百分比為基礎的療效判定標準（如顯效率、有效率和死亡率等），嘗試建立科學客觀的療效評價指標體系對中醫藥的有效性和安全性進行評價[12]；收集整理現有高質量臨床試驗并完成系統評價，根據不同療法和病種探索建立中醫診療數據庫，促進科學證據的轉化與產出，提高中醫臨床實踐的診療效率；選取中醫藥治療優勢病種，進行經濟學評價，促進衛生資源的高效合理利用。
中醫臨床療效評價方法主要集中在患者群體水平基礎上，融合臨床流行病學、循證醫學、統計學等學科理論，以同質化的視角審視評價患者人群[13]。這種采用固定干預、標準證候、分層分組的群體化療效評價思路[14]不能客觀反映醫患互動、療效導向、證法治效緊密結合的中醫個體化診療特點[15]。
1.2 中醫個體化療效評價方法的探索
臨床研究者已認識到突出中醫個體化診療特點在療效評價中的重要性，逐漸將研究重心轉向于辨證論治指導下的方法和技術的融合創新，探索形成一系列中醫個體化療效評價方法。例如，中醫患者報告臨床結局（patient report outcome，PRO）量表[16]的條目來自真實世界與患者個體密切相關的臨床指標，指標范圍拓寬到生理、心理、病理、社會關系和社會環境等領域，能夠對可重復性差同時不能被準確測量的中醫軟指標進行量化分級，以便對臨床療效進行精準評價，從患者的角度提供個體化療效證據；目標成就評量法[17]通過醫患共同參與對患者設定指標，能夠在評價指標多元化的前提下，保持個體間的可比性，重新思考以同質人群抽樣為核心的西醫方法學體系，突出中醫個體化診療的特點，發現個體療效的細微變化；數學模型[18]通過動態衡量疾病的變化規律，縱向比較不同階段中醫個體化診療優勢，并對疾病所處的狀態和變化趨勢進行預測，客觀定量地評價中醫個體化治療和療效間的關系[19]。上述中醫個體化療效評價方法的探索一定程度上體現了評價方法逐漸重視個體診療數據的復雜性、病證評價指標的多元化、以及臨床數據采集的動態性，不斷契合中醫辨證論治診療特點。
1.3 中醫個體化療效評價方法存在的問題
當前中醫個體化療效評價方法面向患者個體，需要采集復雜動態臨床診療信息，雖然已有上述縱向數據模型法進行數據分析、PRO 量表法進行指標量化和分級，但是仍然存在一些問題：首先，臨床診療信息的采集主要集中在固定時間點，傾向于關注對治療決策起重要作用的終點事件，重點對時間序列進行整體處理，只能分析療效的整體線性變化趨勢規律[20]，無法體現個體間療效的差異性和動態變化。其次，中醫診療信息的復雜性對真實、準確、完整地數據收集造成困難，帶來數據缺失等潛在問題，不僅降低臨床研究的把握度，而且對臨床研究評價造成偏倚。最后，復雜、動態的中醫個體化診療信息在時空特征下相互作用聯系形成了復雜系統[21]，導致內部隱含的中醫非線性特征和規律難以被有效挖掘，進一步增加了療效評價的難度，限制了優質證據的產出和應用。
綜上，當前中醫個體化療效評價方法存在的問題與其臨床診療信息復雜性和動態性的時空特征密切相關，通過進一步解析中醫診療信息復雜、動態的臨床特征，借鑒并引入外部新理論，創新療效評價理念，對于中醫個體化療效評價方法的探索具有重要意義。
2 中醫個體化療效評價長時程理念的提出
2.1 系統科學與中醫個體化療效評價
系統科學興起于 20 世紀 20 年代，是研究復雜系統結構與功能關系、演化和調控規律的科學，是一門新興的綜合性、交叉性學科[22]，其采用整體論和綜合方法，尋找和處理非線性關系，與傳統科學采用還原論的方法進行線性思維處理有本質區別[23]。系統科學被認為是中醫學的科學基礎[24]，中醫整體觀念、辨證論治、取象比類等理論和認識方法均和系統科學的方法論相一致[25]，與當今生命科學復雜性和整體性的新發展趨勢不謀而合。王永炎院士、陳竺院士、陳凱先院士等曾指出，系統科學宏觀和微觀并舉的成果需要滲透進入中醫理論系統中去，通過定量和預測的技術方法客觀評價中醫臨床療效[26]。中醫個體化療效評價中復雜、動態的診療信息構成相互聯系又相互影響的復雜系統，滿足系統科學的研究范疇。因此，系統科學對中醫個體化療效評價具有一定指導價值。
2.2 系統科學時空觀與長時程理念
系統科學的時空觀理論認為任何系統均處于外部時間和空間的包圍之中（外部時空），同時系統均占據一定時間存在一定空間之中（內部時空）[27, 28]。中醫個體化療效評價作為一個復雜系統，其進行過程由占據時間的時間軸決定，時間軸上進行療效評價的時間點可以是動態變化的分鐘、小時、日、月、年等。系統占據的時間雖然和時間軸相關，但更多和占據的空間的系統內部結構相關，即包含中醫理法方藥的復雜診療信息在系統內部動態變化，其承載的信息具有高密度性、關聯性和差異性。
系統科學時空觀從時空視角下解析復雜系統，從復雜系統的時間線、時間點、信息密度、信息差異等特征審視個體診療信息的復雜性和動態性。本文結合復雜系統內中醫個體化診療數據的特征，提出中醫個體化療效評價長時程理念。
3 中醫個體化療效評價長時程理念的解析
中醫個體化療效評價長時程理念可從以下三個方面進行解析：① 個體診療數據采集的高信息密度，即在空間內起始時間點開始全面采集中醫證候、癥狀、生理、心理、治療方案等復雜信息，形成對個體中醫病證復雜性的完整描述，解決療效評價面臨的數據孤立和匱乏問題[29]，為數據庫的構建和信息挖掘提供鋪墊；② 個體診療數據采集的高時間密度，即在時間軸上縱向密集選擇多時間點，在設定合理的時間測量間隔前提下，關注相鄰時間點之間的數據關聯性和類結構繼承性[20]，而不是單純關注對臨床預后和治療決策起重要作用的零散時間點，為多指標和多屬性中醫個體化評價中隱變量的挖掘提供支撐[30]，促進中醫個體化診療精準化和客觀化；③ 縱向數據分析的時相性和差異性，即探索應用跨學科縱向數據模型，對密集采集的縱向數據進行重復測量[31]，動態描述中醫個體化診療時相性變化，分析患者個體療效隨時間動態變化的趨勢、縱向發展趨勢下個體差異、以及造成差異的原因，擺脫現有研究模式下對整體、遠期療效和終點指標[32]的側重，從而達到對中醫個體化療效的全面客觀評價。
與長時程相對應的是短時程，強調中醫個體化療效評價長時程理念的原因在于：首先，從時間的長度來看，中醫個體化診療在優勢領域（如慢性非傳染性疾病）發揮療效需要時間長度作為支撐，短時程片段化的時間長度無法客觀反映個體在整體療效趨勢下的差異性和變化性，同時不利于中醫隱藏診療規律的挖掘。其次，從測量時間點來看，中醫理法方藥的個體化動態調整雖然需要密集的測量時間點進行完整描述，但是時間點之間需要保證一定長度的時間測量間隔，短時程下密集的測量時間點壓縮了中醫個體化療效發揮的空間，不僅增加診療負擔和無效信息量，而且喪失了中醫辨證論治理論特色。
綜上，長時程理念不僅強調長時間跨度，而且需要一定時間間隔作為前提設定密集測量時間點，從而更好地評價個體化診療的動態調整和療效差異性，體現中醫辨證論治特色，呼應中醫藥在慢性非傳染性疾病中的診療優勢。長時程理念針對中醫個體化療效評價復雜系統，關注富含個體化復雜信息的過程、關系和規律[33]，以及中醫個體化評價中動態的信息采集和數據分析的需求。中醫個體化療效評價中個體化是本質與核心，長時程理念是個體化的突出特征，是構建中醫個體化評價方法的前提和基礎。
4 基于長時程理念的中醫個體化療效評價模式構建
長時程理念下中醫個體化療效評價的診療信息特征體現在兩個方面：一是在診療起始重視個體間的差異性，這是由個體復雜的內外因素決定，表現在不同個體內部生理、病理和外部自然、社會共同形成對疾病的空間因素作用；二是在診療過程中重視時間狀態變化，縱向采集不同個體多個時間點的數據信息，動態比較分析中醫個體化療效和發展特征，表現在對疾病的時間因素作用。立足于長時程理念下個體診療數據的復雜性和動態性，亟待構建能夠動態設計、時序測量、定量評價契合疾病個體的診療全過程，滿足客觀反映個體辨證論治下病證動態演變的評價方法。
以全面有效測量、動態完整分析個體化診療時間歷程中每個測量時間點的疾病證候狀態為目的，建立相應的臨床評價方法學，將是中醫個體化療效評價的有益嘗試。本文從臨床評價的起始源頭—臨床問題構建要素 PICO 入手，在這種定義靜態臨床問題的構建模式中引入動態評價要素，反映中醫個體化診療復雜和動態的臨床特征，基于長時程理念優化評價源頭，并在后續的研究設計和實施環節延伸出具體的評價方法，創新個體化療效評價模式（圖 1）。
圖1
長時程理念下中醫個體化療效評價方法構建流程圖
4.1 要素一：長時程理念下針對患者個體的數據處理方法優化（P，patient）
針對長時程理念下中醫診療信息中病證多指標的差異性和關聯性、指標動態變化的時空性、以及相同的指標在不同的診斷與評價體系中的權重差異性[34]，可通過涵蓋學科分布、研究對象、干預措施、效應指標特點、控制方法等內容的多學科文獻調研方法，歸納總結多學科內針對復雜縱向數據信息的統計模型，從長時程角度解析適宜患者個體的數據處理方法，探討其在中醫臨床個體化數據分析中應用的可能性。以經濟學領域一個研究作為范例[35]介紹：該研究采用回歸樣條線混合效應模型（multivariate adaptive regression splines，MERS），通過分析中國各省份的 2002～2012 年的 GDP 縱向數據，驗證了長時程下經濟增長和城鄉收入差距的整體變化趨勢，并且清楚地呈現出各個省份城鄉收入差距的差異和動態變化特征。這種應用跨學科統計模型不僅對長時程理念下針對患者個體的數據處理方法優化有一定參考價值，同時對中醫個體化療效評價方法構建具有輔助作用，但需要后續專家論證和臨床實踐進一步驗證。
4.2 要素二：長時程理念下優化個體化干預方法（I，intervention）
基于對既往文獻回顧，中醫個體化干預方式可大致劃分為固定干預和可變干預。
可變干預通常指同一醫師根據同一患者針對不同診療批次的臨床表現和證候變化進行的針對性治療或是不同醫師針對同一患者辨證治療采用個性化治療，其種類與成分不固定、治療方案不固定，有藥物組成成分的動態加減變化過程。可變干預方式體現了中醫辨證論治理論特色，具備時空特征下復雜性和動態性特點，是中醫個體化治療的主體。
可變干預需要評價中醫動態變化的個體干預模式下患者臨床特征，可選用目前相對成熟的循證目標成就評量法[36]。該方法要求研究者在每一個研究環節均檢索當前的最佳證據，在征詢患者意見的前提下，構建合適的評價指標集，用目標成就評量量表對確定的指標來計算和評價患者的中醫療效，既能全面、動態地反映中藥個體化干預后對患者整體的影響，又能得到患者個性化的反饋結果[37]。進一步通過多時間點測量并結合針對患者個體的數據處理優化方法，能夠為揭示個體療效動態變化趨勢和個體間的療效差異的原因提供支撐。
固定干預方式是個體化治療的重要補充[2]。固定干預通常指口服或注射國家藥典內收錄的中成藥和中藥注射劑等，其藥物的種類劑量和成分比例固定、治療方案與適應癥相對固定，但是有劑量水平的動態調整。固定干預的評價可沿用循證醫學中的 Meta 分析等群體化研究方法，以證據輔助醫患雙方共同參與并制定適宜的個體化干預方式。
4.3 要素三：長時程理念下優化個體化比較方法（C，control）
臨床療效比較方法是設置合理的對照組，這不僅是流行病學的核心思想，也是臨床科研的基本要求。如隨機對照試驗模式下研究某種中醫藥的臨床療效，通常會選用安慰劑或臨床證據充足的常規西藥作為對照組，從而減少療效比較中可能產生的非特異混雜因素的影響和干擾，保證研究結果的真實可靠。
合理設置的比較方法不僅能夠明確群體化臨床療效，而且能夠體現個體化治療效果。但是目前中醫個體化療效的比較方法多套用西醫群體化研究模式下標準化研究對照組設置，側重于固定時間點下療效信息的收集，不能滿足長時程理念下中醫個體化療效的比較需求。可通過文獻計量學研究方法，系統回顧分析既往涵蓋中醫個體化研究主題的綜述報告、方法論述、理論探討及臨床研究等，系統梳理不同疾病的個體化療效比較方式，同時聯系長時程理念下中醫個體化療效評價模式的研究需求，并結合臨床問題 PICO 框架中針對患者個體的數據處理方法、干預方式和結局指標等要素的優化方法，采用專家訪談和頭腦風暴等方式篩選確定合適的比較方法。
4.4 要素四：長時程理念下優化個體化結局指標體系（O，outcome）
西醫群體化研究模式重點關注對臨床決策起決定作用的終點事件與遠期療效，結局指標體系通常以醫生為主導，以終點指標和替代指標為主要構成，與患者直接相關的病情報告和健康狀況被忽視[38]。而長時程理念下中醫個體化療效評價中的結局指標體系主要以患者為中心，更關注體現中醫辨證論治特色同時反映療效動態變化的指標，注重真實世界和疾病之間的動態關系，涵蓋中醫證候、療效、安全性及衛生經濟負擔等復雜內容[39]。長時程理念下中醫個體化長時程結局指標體系的優化方法可借鑒核心結局指標集，聯合基于專家經驗的主觀篩選方法和基于數學模型的客觀評價指標篩選方法，契合長時程理念下指標的復雜性特點，并進一步融合醫學信息平臺架構進行大數據分析[40]，形成中醫個性化疾病結局指標體系的內容模塊，不斷動態更新與完善。
5 展望
中醫個體化診療是辨證論治的突出表現形式，是中醫臨床診療的主體，也是中醫的特色和優勢所在。中醫個體化診療具有復雜性和動態性的特點，其數據信息相互關聯形成復雜系統，導致臨床療效評價和證據的產出受到時空特征下個體信息復雜性和動態性的影響。由于療效評價方法學多套用西醫群體化評價模式，無法客觀反映中醫個體化診療特點和優勢，所以本團隊借鑒系統科學時空觀的理論思想，分析中醫個體診療數據特征，總結概括出長時程療效評價理念。從臨床評價的起始源頭—臨床問題要素 PICO 的構建入手，在長時程理念下引入動態評價因素，探索構建中醫個體化療效評價方法，為后續個體化臨床研究的設計和實施提供范式和參考；但是仍然存在一定局限性：首先，長時程理念的解析有待專家進一步論證和完善；其次，長時程理念下療效評價方法的實際效果有待進一步臨床研究驗證；最后，長時程理念下療效評價方法的應用缺少技術支持和創新，亟待技術層面的突破和升級。
國家針對中醫個體化研究提出了信息化和大數據的研究導向[41]，長時程理念下中醫個體化診療大數據采集匯總后如何在保證辨證論治特色前提下觀察、分析、整理和評價等難題，可進一步通過創新數據分析模型和診療系統，結合數據挖掘和深度學習等輔助技術，融合現代人工智能和傳統中醫學理論等途徑進行升級[42]。例如，可將長時程理念下中醫個體化療效構建方法集成進入電子病歷系統之中：選用優化后的個體數據處理方法作為運算模型整合進入系統平臺；將證據參數和系統評價的機制、Python 與深度學習技術融合入系統，隨著數據更新實現系統評價和 Meta 分析自動化，滿足個體化方藥的需求；將比較運算邏輯和個體化研究結局指標集數據庫搭載進入系統，滿足個體化動態診療和評價的需要。例如目前以中醫循證病例報告系統為代表的中醫個體化研究平臺[43, 44]，提取臨床個體化多維異構信息特征，通過融合時空信息卷積神經網絡，構建中醫個體化療效評價模型，實現了群體化證據和個體化證據的有機結合，成為長時程、動態個體化精準評價利器，取得了突出成果。
雖然信息化和大數據的應用以及相應技術創新為中醫個體化長時程療效評價方法提供潛在優化空間，但是大數據源頭存在的“數據孤島”效應導致無法實現數據的準確性、完整性、統一性和關聯性[45]。因此需要在完善長時程理念下中醫個體化療效評價方法和電子系統基礎上繼續推動信息化云平臺構建，打破數據孤島壁壘，拓展數據流動范圍，更好地支持中醫個體化臨床實踐。
