引用本文： 賀海蓉, 李莉, 馮敖梓, 郭曉娟, 呂軍. 1990～2017年全球膀胱癌發病率和死亡率的研究. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(11): 1257-1265. doi: 10.7507/1672-2531.202007095 復制
膀胱癌是最常見的泌尿系統惡性腫瘤之一，在所有新發癌癥中所占比例約為 3.0%，在因癌癥死亡人群中所占比例為 2.1%[1]。膀胱癌的高發病率、患病率、復發率和死亡率表明其仍然是一個尚未解決的臨床和社會問題。三分之二的膀胱癌患者為非肌肉浸潤性，盡管目前的治療方法預后良好，但其中約 40% 的患者將在 5 年后發展為肌肉浸潤性膀胱癌[2,3]，而肌肉浸潤性膀胱癌的 5 年生存率僅為 60%[4]。
膀胱癌是一種受多種因素影響的復雜疾病，其發病率和死亡率的影響因素較多。膀胱癌的流行病學特征表現出明顯的性別、年齡差異。男性的發病率高于女性，且隨著年齡的增加，膀胱癌的發病率和死亡率逐漸升高[5]。此外，人口結構的變化、調查方法的不同及報道時期的差異也會影響膀胱癌的發病率和死亡率[6]。以上跡象表明，膀胱癌的發病率和死亡率可能受到年齡、時期、出生隊列等時間因素的影響。
基于此，本研究將基于全球疾病負擔數據庫（global burden of disease，GBD）中關于膀胱癌的流行病學數據，采用聯結點回歸分析評價 1990～2017 年膀胱癌發病率和死亡率變化趨勢；建立膀胱癌發病率和死亡率的年齡-時期-隊列模型，評估年齡、時期、出生隊列對膀胱癌發病率和死亡率的影響，為膀胱癌的預防控制提供科學依據。
1 資料與方法
1.1 數據來源
本文數據來源于 GBD 2017 項目。GBD 項目是由華盛頓大學的健康度量和評估研究所創建并支持的全球衛生數據交換數據庫。目前該數據庫免費向全球提供了 1990～2017 年的疾病負擔數據。GBD 官方網站（http://www.healthdata.org/gbd/）詳細描述了 GBD 2017 數據提取的一般方法。本研究提取了 1990～2017 年男性、女性及總體的膀胱癌年齡標準化發病率（age-standardized incidence rate，ASIR）和年齡標準化死亡率（age-standardized death rate，ASDR）的信息。
1.2 聯結點回歸模型
使用聯結點回歸模型描述膀胱癌發病率和死亡率的趨勢變化。該模型的基本思路是通過識別拐點將流行病學的長期趨勢分成若干段，每段用直線進行擬合，以描述某疾病在某個時間段的流行病學特征。用年變化百分比（annual percent change，APC）和相應的 95% 置信區間（confidence interval，CI）確定流行病學趨勢的幅度。每一段的 APC 采用對數線性模型計算，計算公式為 APC=（eβ?1）×100%，其中β為線性模型的系數。通過檢驗β是否為 0 判斷 APC 是否有統計學意義，檢驗水準為α=0.05。APC 值及其 95%CI 大于 0、APC 值及其 95%CI 小于 0、P值大于 0.05 分別代表該段時間膀胱癌的發病率或死亡率有所上升、有所下降、無顯著變化。
1.3 年齡-時期-隊列模型
年齡分段采用 GBD 2017 中的 15 個年齡組，分別是：15～19 歲、20～24 歲、25～29 歲、30～34 歲、35～39 歲、40～44 歲、45～49 歲、50～54 歲、55～59 歲、60～64 歲、65～69 歲、70～74 歲、75～79 歲、80～84 歲、85～89 歲、90～94 歲。為避免相鄰隊列信息出現重疊，設定時期的組距為 5 年，擬采用 1997 年、2002 年、2007 年、2012 年、2017 年五個時間點分別代表 1993～1997 年、1998～2002 年、2003～2007 年、2008～2012 年、2013～2017 年 5 個時期。基于 15 個年齡組和 5 個時期組共產生 20 個隊列，分別為：1903～1907 年、1908～1912 年、1913～1917 年、1918～1922 年、1923～1927 年、1928～1932 年、1933～1937 年、1938～1942 年、1943～1947 年、1948～1952 年、1953～1957 年、1958～1962 年、1963～1967 年、1968～1972 年、1973～1977 年、1978～1982 年、1983～1987 年、1988～1992 年、1993～1997 年、1998～2002 年。發病率和死亡率的數據整理均分為男性、女性和總體三個部分。將年齡-時期-隊列-發病率/死亡率數據導入 Stata 14.0 軟件，輸入相關命令即可得到年齡-時期-隊列模型的結果。對效應系數進行Z檢驗，當效應系數及其 95%CI 均小于 0，說明該因素有降低膀胱癌發病或死亡風險的效應；當效應系數及其 95%CI 均大于 0，說明該因素有增加膀胱癌發病或死亡風險的效應；當效應系數檢驗的P值大于 0.05，說明該因素對膀胱癌發病或死亡風險的效應無統計學意義。對結果中的效應系數進行自然對數轉換可得到相對危險度（relative risk，RR），即可觀察年齡、時期、隊列對膀胱癌發病率、死亡率的效應趨勢。
2 結果
2.1 1990～2017 年全球膀胱癌的發病率和死亡率概況
2017 年，全球共有 47.38 萬新發膀胱癌患者，比 1990 年增長了 92.34%。共有 20.58 萬膀胱癌患者死亡，比 1990 年增長了 74.37%；1990～2017 年，膀胱癌的 ASIR 和 ASDR 均有輕微下降。ASIR 從 1990 年的 6.42/10 萬下降到 2017 年的 6.04/10 萬，ASDR 從 1990 年的 3.15/10 萬下降到 2017 年的 2.57/10 萬。在觀察期內，男性膀胱癌的發病率及死亡率均高于女性。全球男性、女性及總體膀胱癌的發病率及死亡率變化趨勢見圖 1。
圖1
全球 1990～2017 年不同性別患者膀胱癌的發病率和死亡率變化趨勢
2.2 聯結點回歸模型結果
全球男性、女性及總體膀胱癌 ASIR 的聯結點回歸結果見圖 2。1990～2017 年，膀胱癌 ASIR 的平均變化率為［?0.9%，95%CI（?1.0%，?0.8%）］。共經歷了 3 個節點，出現時間分別是 1994 年、2007 年和 2013 年。在 1990～1994 年和 2013～2017 年期間，膀胱癌 ASIR 呈現上升趨勢，APC 值分別為 0.66% 和 0.17%；在 1994～2007 年和 2007～2013 年期間，膀胱癌 ASIR 呈現下降趨勢，APC 值分別為?0.62% 和?0.17%。對 APC 的假設檢驗結果顯示，1990～1994 年和 1994～2007 年期間 APC 值與 0 值比較，具有顯著差異，而其他兩個時期 APC 值與 0 值比較無顯著差異。說明膀胱癌 ASIR 僅在 1990～1994 年期間有上升，上升速度為每年 0.66%，在 1994～2007 年期間有下降，下降速度為每年 0.62%。而 2007～2017 年膀胱癌 ASIR 基本不變。
圖2
1990～2017 年膀胱癌發病率的聯結點回歸分析結果
1990～2017 年男性膀胱癌 ASIR 的平均變化率為［?0.9%，95%CI（?1.0%，?0.9%）］。共經歷了 2 個節點，出現的時間分別是 1994 年和 2007 年。在 1990～1994 年期間，男性膀胱癌 ASIR 呈現上升趨勢，APC 值為 0.42%；在 1994～2007 年和 2007～2017 年期間，男性膀胱癌 ASIR 呈現下降趨勢，APC 值分別為?0.63% 和?0.04%。對 APC 值的假設檢驗結果顯示，1990～1994 和 1994～2007 年期間 APC 值與 0 值比較，具有顯著差異，2007～2017 年期間 APC 值與 0 值比較無顯著差異。說明男性膀胱癌 ASIR 僅在 1990～1994 年期間有上升，上升速度為每年 0.42%，在 1994～2007 年期間有下降，下降速度為每年 0.63%。而 2007～2017 年男性膀胱癌 ASIR 基本不變。
1990～2017 年期間女性膀胱癌 ASIR 的平均變化率為［?1.2%，95%CI（?1.2%，?1.1%）］。共經歷了 4 次轉折，轉折點出現的時間分別是 1994 年、1999 年、2007 年和 2013 年。在 1990～1994 年和 2013～2017 年期間，女性膀胱癌 ASIR 呈現上升趨勢，APC 值分別為 0.68% 和 0.03%；在 1994～1999 年、1999～2007 年和 2007～2013 年期間，女性膀胱癌 ASIR 呈現下降趨勢，APC 值分別為?0.6%、?1.05% 和?0.43%。對 APC 值的假設檢驗結果顯示，1990～1994、1994～1999、1999～2007 和 2007～2013 年期間 APC 值與 0 值比較，具有顯著差異，2013～2017 年期間 APC 值與 0 值比較無顯著差異。這說明女性膀胱癌 ASIR 僅在 1990～1994 年期間有上升，上升速度為每年 0.68%，在 1994～2013 年期間有下降，而 2013～2017 年女性膀胱癌 ASIR 維持不變。
男性、女性及總體膀胱癌 ASDR 的 Joinpoint 回歸結果見圖 3。1990～2017 年期間膀胱癌 ASDR 的平均變化率為［?0.4%，95%CI（?0.4%，?0.3%）］。共經歷了 4 個節點，出現的時間分別是 1994 年、2002 年、2006 年和 2013 年。在 1990～1994 年、1997～2002 年、2002～2006 年、2006～2013 年和 2013～2017 年期間，膀胱癌 ASDR 呈現下降趨勢，APC 值分別為?0.02%、?1.01%、?1.40、?0.76 和?0.24%。對 APC 值的假設檢驗結果顯示，1990～1994 年期間 APC 值與 0 值比較無顯著差異，其他四個時期 APC 值與 0 值均有顯著差異，說明膀胱癌 ASDR 在 1990～1994 年期間維持不變，而 1994～2017 年膀胱癌 ASDR 有所下降。
圖3
1990～2017 年膀胱癌死亡率的聯結點回歸分析結果
1990～2017 年期間男性膀胱癌 ASDR 的平均變化率為［?0.4%，95%CI（?0.4%，?0.3%）］。共經歷了 2 個節點，節點出現的時間分別是 1994 年和 2007 年。在 1990～1994 年、1994～2007 年和 2007～2017 年期間，男性膀胱癌 ASDR 呈現下降趨勢，APC 值分別為?0.14%、?1.16% 和?0.59%。對 APC 值的假設檢驗結果顯示，1994～2007 和 2007～2013 年期間 APC 值與 0 值比較，具有顯著差異，1990～1994 年期間 APC 值與 0 值比較無顯著差異。這說明男性膀胱癌 ASDR 在 1990～1994 年期間維持不變，而 1994～2017 年男性膀胱癌 ASDR 有所下降。
1990～2017 年期間女性膀胱癌 ASIR 的平均變化率為［?0.6%，95%CI（?0.7%，?0.5%）］。共經歷了 4 個節點，轉折點出現的時間分別是 1994、1999、2007 和 2013 年。在 1990～1994 年、1994～1999 年、1999～2007 年、2007～2013 年和 2013～2017 年期間，女性膀胱癌 ASDR 呈現下降趨勢，APC 值分別為?0.03%、?0.96%、?1.62%、?1.06% 和?0.39%。對 APC 值的假設檢驗結果顯示，1994～1999、1999～2007、2007～2013 和 2013～2017 年期間 APC 值與 0 值比較，具有顯著差異，1990～1994 年期間 APC 值與 0 值比較無顯著差異，說明女性膀胱癌 ASDR 在 1990～1994 年期間維持不變，而 1994～2017 年女性膀胱癌 ASDR 有所下降。
2.3 膀胱癌發病率及死亡率的年齡-時期-隊列模型
表 1 列出了男性、女性及總體人群膀胱癌發病率和死亡率的年齡效應參數估計結果，可以看出年齡是膀胱癌發病率和死亡率的影響因素。對于總體人群，20～34 歲發病率的效應系數小于 0 且P<0.05，55～94 歲發病率的效應系數大于 0 且P<0.05；60～94 歲死亡率的效應系數大于 0 且P<0.05。這說明 20～34 歲人群膀胱癌的發病率風險小于 35 歲以上年齡段人群，55 歲以上人群發病風險大于其他年齡段人群，而 60 歲以上人群死亡風險大于其他年齡段人群。對于男性人群，15～39 歲發病率的效應系數小于 0 且P<0.05，55～94 歲發病率的效應系數大于 0 且P<0.05；60～94 歲死亡率的效應系數大于 0 且P<0.05。這說明 15～39 歲人群膀胱癌的發病風險小于其他年齡段，而 55 歲以上人群發病風險大于其他年齡段人群，而 60 歲以上人群死亡風險大于其他年齡段人群。對于女性人群，60～94 歲以上發病率的效應系數大于 0 且P<0.05；65～94 歲死亡率的效應系數大于 0 且P<0.05。說明 60 歲以上人群后發病風險大于其他年齡段人群，而 65 歲以上的人群死亡風險大于其他年齡段人群。
表1
男性、女性及總體膀胱發病率和死亡率的年齡效應參數估計結果
圖 4 顯示了男性、女性及總體膀胱癌發病率和死亡率隨年齡變化的趨勢。隨著年齡增長，膀胱癌發病率的 RR 值呈現輕微增長的趨勢，而死亡率的 RR 呈快速增長的趨勢。這表明膀胱癌的發病率和死亡率風險隨年齡的增長而增加，當年齡大于 50 歲時，增長趨勢更明顯，且男性的危險度大于女性。從 45～49 歲年齡段到 90～94 歲年齡段，男女的發病率分別增加 8.90 和 10.68 倍，而死亡率則分別增加 20.11 和 21.07 倍。
圖4
膀胱癌發病率和死亡率的年齡趨勢
表 2 列出了男性、女性及總體人群膀胱癌發病率和死亡率的時期效應參數估計結果，可以看出時總體和男性人群膀胱癌的發病率的影響因素。對于總體人群，1993～1997 年、1998～2002 年發病率的效應系數小于 0 且P<0.05，2013～2017 年的效應系數大于 0 且P<0.05。對于男性人群，1993～1997 年、1998～2002 年發病率的效應系數小于 0 且P<0.05，2008～2012 年、2013～2017 年的效應系數大于 0 且P<0.05。說明 1993～2002 年這個時期男性及總體膀胱癌的發病風險小于 2003 年之后的發病風險，而 2013～2017 年男性及總體膀胱癌的發病風險大于 2012 年之前的發病風險。時期效應對膀胱癌死亡率的影響不明顯，對女性膀胱癌發病率的影響也不明顯。
表2
男性、女性及總體膀胱發病率和死亡率的時期效應參數估計結果
不同時期膀胱癌的發病率和死亡率的變化趨勢見圖 5。隨著時間的推移，男性、女性及總體的發病率和死亡率風險均明顯增加，從 1997～2017 年，男性和女性膀胱癌的發病率分別增加了 0.87 倍和 0.57 倍，死亡率分別增加了 0.88 倍和 0.56 倍。
圖5
膀胱癌發病率和死亡率的時期趨勢
表 3 列出了男性、女性及總體人群膀胱癌發病率和死亡率的出生隊列效應參數估計結果。這可以看出出生隊列是膀胱癌的發病率和死亡率的影響因素。總體和女性人群 1937 年之前、男性人群 1942 年之前的發病率的隊列效應系數均大于 0 且P<0.05。總體及男性人群 1932 年之前的死亡率的隊列效應系數均大于 0 且P<0.05，女性人群 1913～1932 年的死亡率的隊列效應系數均大于 0 且P<0.05。這說明總體和女性人群 1937 年之前、男性人群 1942 年之前的發病風險大于其他出生隊列人群，總體及男性人群 1932 年之前的死亡風險大于其他出生隊列人群，1913～1932 年出生的女性人群的死亡風險大于 1933 年之后出生的女性人群。
表3
男性、女性及總體膀胱發病率和死亡率的出生隊列效應參數估計結果
男性、女性及總體膀胱癌發病率和死亡率隨出生隊列的變化趨勢見圖 6。從較早的出生隊列到較晚的出生隊列，男性、女性及總體膀胱癌的發病率和死亡率風險明顯降低。從 1903～1907 年至 1998～2002 年的出生隊列，男性和女性的發病率分別下降 95.75% 和 93.24%，死亡率分別降低了 98.13% 和 96.42%。
圖6
膀胱癌發病率和死亡率的隊列趨勢
3 討論
GBD 數據庫提供了一種可量化數百種疾病、傷害和危險因素造成的健康損失工具[7]。本研究利用 GBD2017 關于膀胱癌的數據分析了全球膀胱癌在過去 28 年（1990～2017 年）的發病率、死亡率變化趨勢及年齡、時期、出生隊列對其的影響。膀胱癌是受多種因素影響的復雜疾病。在過去 28 年期間，全球膀胱癌的發病率和死亡率均有輕微下降。年齡、出生隊列均對膀胱癌的發病率、死亡率有顯著影響：隨著年齡的增加，膀胱癌的發病率和死亡率的相對風險增大；隨著出生隊列的推移，膀胱癌的發病率和死亡率的相對風險降低。時期對膀胱癌發病率和死亡率的影響較小。60 歲以上人群及 1937 年之前出生的人群是膀胱癌發病的高危隊列；65 歲以上人群及 1932 年之前出生的人群是膀胱癌死亡的高危隊列。
膀胱癌的發病和死亡受多種因素的影響，吸煙是其中一個重要因素[8]。有研究顯示吸煙人群膀胱癌的發病率是不吸煙人群的 3.47 倍，即使已經戒煙，膀胱癌的發病風險也會增加[9]。膀胱癌發病率和死亡率下降可能與吸煙的流行率降低有關。從 1980～2012 年，男性和女性吸煙人數均顯著下降[10]，這一趨勢在發達國家更為明顯[11]。1998 年，世界衛生大會正式發布的《煙草控制框架公約》得到了大多數國家的支持，此后，多個國家的吸煙率顯著下降[12]。膀胱癌死亡率的降低也可能得益于醫療環境的改善。多個研究顯示醫療保險覆蓋率與癌癥死亡率之間存在負相關關系[13-16]，即醫療保險覆蓋率越廣，癌癥死亡率越低。隨著全球經濟的發展，各個國家均在擴大醫療保險覆蓋范圍、改善醫療環境方面做出努力。就中國來說，2015 年底基本醫療保險的覆蓋率已達到 95%，覆蓋人數已達到 13.36 億[17]。醫療機構數、醫療人員數在過去 20 年均有大幅度提升[18]。這些醫療投入有助于膀胱癌的早期診斷、早期治療，進而降低了膀胱癌的死亡率。當然，膀胱癌發病率和死亡率降低與公眾健康意識提高、疾病預防意識增強、醫療水平提高也有一定關系。
膀胱癌的發病率和死亡率與年齡有很強的正相關性。本研究中發現的年齡效應與多數研究結果一致[19,20]。Olfert 等[21]解釋了年齡效應產生的原因。膀胱癌的潛伏期很長，首次接觸危險因素到臨床發病通常要間隔幾十年。此外，隨著年齡的增長，膀胱癌的危險因素也在不斷累積。這些原因都導致老年膀胱癌患者較多。老年患者通常合并其他基礎疾病，且多采用保守治療，這也導致了老年膀胱癌患者死亡率較高。
出生隊列對膀胱癌發病率和死亡率的影響呈下降趨勢。可能的原因是，相比于早期出生的隊列，較新的出生隊列接受了更好的教育，對健康和疾病的預防意識更強[22]。另一個原因是由于經濟的發展，較新的出生隊列接受了更好的營養條件和生活條件，這些社會因素減少了年輕人群的危險因素暴露。因此較新的出生隊列膀胱癌的發病率更低。出生隊列影響膀胱癌死亡率的原因除了上述因素外，最主要的還是由于醫療保健系統的不斷完善。較新的出生隊列享受了更好、更先進的治療以及更全面的疾病護理，導致膀胱癌的生存期延長，死亡率降低。本研究的主要局限性在于 GBD 2017 未提供關于肌肉侵入性膀胱癌的詳細數據。肌肉浸潤性膀胱癌是造成膀胱癌相關死亡的主要類型，其流行病學數據在臨床上更具意義。
總之，本研究基于 GBD 2017 數據，報告了 1990～2017 年全球膀胱癌的發病率和死亡率的變化趨勢及年齡、時期、出生隊列效應。這可能有助于了解膀胱癌的總體疾病狀況。我們發現膀胱癌的發病率和死亡率有下降的趨勢，且受到年齡效應、出生隊列效應的影響。隨著全球老齡化進程加快，膀胱癌的發病數在未來幾年仍會不斷增長，因此未來仍應進一步做好膀胱癌防控防治工作。為降低膀胱癌的疾病負擔，早期篩查顯得極為重要，尤其是對于 60 歲以上的人群，應做到早發現、早診斷和早治療。
膀胱癌是最常見的泌尿系統惡性腫瘤之一，在所有新發癌癥中所占比例約為 3.0%，在因癌癥死亡人群中所占比例為 2.1%[1]。膀胱癌的高發病率、患病率、復發率和死亡率表明其仍然是一個尚未解決的臨床和社會問題。三分之二的膀胱癌患者為非肌肉浸潤性，盡管目前的治療方法預后良好，但其中約 40% 的患者將在 5 年后發展為肌肉浸潤性膀胱癌[2,3]，而肌肉浸潤性膀胱癌的 5 年生存率僅為 60%[4]。
膀胱癌是一種受多種因素影響的復雜疾病，其發病率和死亡率的影響因素較多。膀胱癌的流行病學特征表現出明顯的性別、年齡差異。男性的發病率高于女性，且隨著年齡的增加，膀胱癌的發病率和死亡率逐漸升高[5]。此外，人口結構的變化、調查方法的不同及報道時期的差異也會影響膀胱癌的發病率和死亡率[6]。以上跡象表明，膀胱癌的發病率和死亡率可能受到年齡、時期、出生隊列等時間因素的影響。
基于此，本研究將基于全球疾病負擔數據庫（global burden of disease，GBD）中關于膀胱癌的流行病學數據，采用聯結點回歸分析評價 1990～2017 年膀胱癌發病率和死亡率變化趨勢；建立膀胱癌發病率和死亡率的年齡-時期-隊列模型，評估年齡、時期、出生隊列對膀胱癌發病率和死亡率的影響，為膀胱癌的預防控制提供科學依據。
1 資料與方法
1.1 數據來源
本文數據來源于 GBD 2017 項目。GBD 項目是由華盛頓大學的健康度量和評估研究所創建并支持的全球衛生數據交換數據庫。目前該數據庫免費向全球提供了 1990～2017 年的疾病負擔數據。GBD 官方網站（http://www.healthdata.org/gbd/）詳細描述了 GBD 2017 數據提取的一般方法。本研究提取了 1990～2017 年男性、女性及總體的膀胱癌年齡標準化發病率（age-standardized incidence rate，ASIR）和年齡標準化死亡率（age-standardized death rate，ASDR）的信息。
1.2 聯結點回歸模型
使用聯結點回歸模型描述膀胱癌發病率和死亡率的趨勢變化。該模型的基本思路是通過識別拐點將流行病學的長期趨勢分成若干段，每段用直線進行擬合，以描述某疾病在某個時間段的流行病學特征。用年變化百分比（annual percent change，APC）和相應的 95% 置信區間（confidence interval，CI）確定流行病學趨勢的幅度。每一段的 APC 采用對數線性模型計算，計算公式為 APC=（eβ?1）×100%，其中β為線性模型的系數。通過檢驗β是否為 0 判斷 APC 是否有統計學意義，檢驗水準為α=0.05。APC 值及其 95%CI 大于 0、APC 值及其 95%CI 小于 0、P值大于 0.05 分別代表該段時間膀胱癌的發病率或死亡率有所上升、有所下降、無顯著變化。
1.3 年齡-時期-隊列模型
年齡分段采用 GBD 2017 中的 15 個年齡組，分別是：15～19 歲、20～24 歲、25～29 歲、30～34 歲、35～39 歲、40～44 歲、45～49 歲、50～54 歲、55～59 歲、60～64 歲、65～69 歲、70～74 歲、75～79 歲、80～84 歲、85～89 歲、90～94 歲。為避免相鄰隊列信息出現重疊，設定時期的組距為 5 年，擬采用 1997 年、2002 年、2007 年、2012 年、2017 年五個時間點分別代表 1993～1997 年、1998～2002 年、2003～2007 年、2008～2012 年、2013～2017 年 5 個時期。基于 15 個年齡組和 5 個時期組共產生 20 個隊列，分別為：1903～1907 年、1908～1912 年、1913～1917 年、1918～1922 年、1923～1927 年、1928～1932 年、1933～1937 年、1938～1942 年、1943～1947 年、1948～1952 年、1953～1957 年、1958～1962 年、1963～1967 年、1968～1972 年、1973～1977 年、1978～1982 年、1983～1987 年、1988～1992 年、1993～1997 年、1998～2002 年。發病率和死亡率的數據整理均分為男性、女性和總體三個部分。將年齡-時期-隊列-發病率/死亡率數據導入 Stata 14.0 軟件，輸入相關命令即可得到年齡-時期-隊列模型的結果。對效應系數進行Z檢驗，當效應系數及其 95%CI 均小于 0，說明該因素有降低膀胱癌發病或死亡風險的效應；當效應系數及其 95%CI 均大于 0，說明該因素有增加膀胱癌發病或死亡風險的效應；當效應系數檢驗的P值大于 0.05，說明該因素對膀胱癌發病或死亡風險的效應無統計學意義。對結果中的效應系數進行自然對數轉換可得到相對危險度（relative risk，RR），即可觀察年齡、時期、隊列對膀胱癌發病率、死亡率的效應趨勢。
2 結果
2.1 1990～2017 年全球膀胱癌的發病率和死亡率概況
2017 年，全球共有 47.38 萬新發膀胱癌患者，比 1990 年增長了 92.34%。共有 20.58 萬膀胱癌患者死亡，比 1990 年增長了 74.37%；1990～2017 年，膀胱癌的 ASIR 和 ASDR 均有輕微下降。ASIR 從 1990 年的 6.42/10 萬下降到 2017 年的 6.04/10 萬，ASDR 從 1990 年的 3.15/10 萬下降到 2017 年的 2.57/10 萬。在觀察期內，男性膀胱癌的發病率及死亡率均高于女性。全球男性、女性及總體膀胱癌的發病率及死亡率變化趨勢見圖 1。
圖1
全球 1990～2017 年不同性別患者膀胱癌的發病率和死亡率變化趨勢
2.2 聯結點回歸模型結果
全球男性、女性及總體膀胱癌 ASIR 的聯結點回歸結果見圖 2。1990～2017 年，膀胱癌 ASIR 的平均變化率為［?0.9%，95%CI（?1.0%，?0.8%）］。共經歷了 3 個節點，出現時間分別是 1994 年、2007 年和 2013 年。在 1990～1994 年和 2013～2017 年期間，膀胱癌 ASIR 呈現上升趨勢，APC 值分別為 0.66% 和 0.17%；在 1994～2007 年和 2007～2013 年期間，膀胱癌 ASIR 呈現下降趨勢，APC 值分別為?0.62% 和?0.17%。對 APC 的假設檢驗結果顯示，1990～1994 年和 1994～2007 年期間 APC 值與 0 值比較，具有顯著差異，而其他兩個時期 APC 值與 0 值比較無顯著差異。說明膀胱癌 ASIR 僅在 1990～1994 年期間有上升，上升速度為每年 0.66%，在 1994～2007 年期間有下降，下降速度為每年 0.62%。而 2007～2017 年膀胱癌 ASIR 基本不變。
圖2
1990～2017 年膀胱癌發病率的聯結點回歸分析結果
1990～2017 年男性膀胱癌 ASIR 的平均變化率為［?0.9%，95%CI（?1.0%，?0.9%）］。共經歷了 2 個節點，出現的時間分別是 1994 年和 2007 年。在 1990～1994 年期間，男性膀胱癌 ASIR 呈現上升趨勢，APC 值為 0.42%；在 1994～2007 年和 2007～2017 年期間，男性膀胱癌 ASIR 呈現下降趨勢，APC 值分別為?0.63% 和?0.04%。對 APC 值的假設檢驗結果顯示，1990～1994 和 1994～2007 年期間 APC 值與 0 值比較，具有顯著差異，2007～2017 年期間 APC 值與 0 值比較無顯著差異。說明男性膀胱癌 ASIR 僅在 1990～1994 年期間有上升，上升速度為每年 0.42%，在 1994～2007 年期間有下降，下降速度為每年 0.63%。而 2007～2017 年男性膀胱癌 ASIR 基本不變。
1990～2017 年期間女性膀胱癌 ASIR 的平均變化率為［?1.2%，95%CI（?1.2%，?1.1%）］。共經歷了 4 次轉折，轉折點出現的時間分別是 1994 年、1999 年、2007 年和 2013 年。在 1990～1994 年和 2013～2017 年期間，女性膀胱癌 ASIR 呈現上升趨勢，APC 值分別為 0.68% 和 0.03%；在 1994～1999 年、1999～2007 年和 2007～2013 年期間，女性膀胱癌 ASIR 呈現下降趨勢，APC 值分別為?0.6%、?1.05% 和?0.43%。對 APC 值的假設檢驗結果顯示，1990～1994、1994～1999、1999～2007 和 2007～2013 年期間 APC 值與 0 值比較，具有顯著差異，2013～2017 年期間 APC 值與 0 值比較無顯著差異。這說明女性膀胱癌 ASIR 僅在 1990～1994 年期間有上升，上升速度為每年 0.68%，在 1994～2013 年期間有下降，而 2013～2017 年女性膀胱癌 ASIR 維持不變。
男性、女性及總體膀胱癌 ASDR 的 Joinpoint 回歸結果見圖 3。1990～2017 年期間膀胱癌 ASDR 的平均變化率為［?0.4%，95%CI（?0.4%，?0.3%）］。共經歷了 4 個節點，出現的時間分別是 1994 年、2002 年、2006 年和 2013 年。在 1990～1994 年、1997～2002 年、2002～2006 年、2006～2013 年和 2013～2017 年期間，膀胱癌 ASDR 呈現下降趨勢，APC 值分別為?0.02%、?1.01%、?1.40、?0.76 和?0.24%。對 APC 值的假設檢驗結果顯示，1990～1994 年期間 APC 值與 0 值比較無顯著差異，其他四個時期 APC 值與 0 值均有顯著差異，說明膀胱癌 ASDR 在 1990～1994 年期間維持不變，而 1994～2017 年膀胱癌 ASDR 有所下降。
圖3
1990～2017 年膀胱癌死亡率的聯結點回歸分析結果
1990～2017 年期間男性膀胱癌 ASDR 的平均變化率為［?0.4%，95%CI（?0.4%，?0.3%）］。共經歷了 2 個節點，節點出現的時間分別是 1994 年和 2007 年。在 1990～1994 年、1994～2007 年和 2007～2017 年期間，男性膀胱癌 ASDR 呈現下降趨勢，APC 值分別為?0.14%、?1.16% 和?0.59%。對 APC 值的假設檢驗結果顯示，1994～2007 和 2007～2013 年期間 APC 值與 0 值比較，具有顯著差異，1990～1994 年期間 APC 值與 0 值比較無顯著差異。這說明男性膀胱癌 ASDR 在 1990～1994 年期間維持不變，而 1994～2017 年男性膀胱癌 ASDR 有所下降。
1990～2017 年期間女性膀胱癌 ASIR 的平均變化率為［?0.6%，95%CI（?0.7%，?0.5%）］。共經歷了 4 個節點，轉折點出現的時間分別是 1994、1999、2007 和 2013 年。在 1990～1994 年、1994～1999 年、1999～2007 年、2007～2013 年和 2013～2017 年期間，女性膀胱癌 ASDR 呈現下降趨勢，APC 值分別為?0.03%、?0.96%、?1.62%、?1.06% 和?0.39%。對 APC 值的假設檢驗結果顯示，1994～1999、1999～2007、2007～2013 和 2013～2017 年期間 APC 值與 0 值比較，具有顯著差異，1990～1994 年期間 APC 值與 0 值比較無顯著差異，說明女性膀胱癌 ASDR 在 1990～1994 年期間維持不變，而 1994～2017 年女性膀胱癌 ASDR 有所下降。
2.3 膀胱癌發病率及死亡率的年齡-時期-隊列模型
表 1 列出了男性、女性及總體人群膀胱癌發病率和死亡率的年齡效應參數估計結果，可以看出年齡是膀胱癌發病率和死亡率的影響因素。對于總體人群，20～34 歲發病率的效應系數小于 0 且P<0.05，55～94 歲發病率的效應系數大于 0 且P<0.05；60～94 歲死亡率的效應系數大于 0 且P<0.05。這說明 20～34 歲人群膀胱癌的發病率風險小于 35 歲以上年齡段人群，55 歲以上人群發病風險大于其他年齡段人群，而 60 歲以上人群死亡風險大于其他年齡段人群。對于男性人群，15～39 歲發病率的效應系數小于 0 且P<0.05，55～94 歲發病率的效應系數大于 0 且P<0.05；60～94 歲死亡率的效應系數大于 0 且P<0.05。這說明 15～39 歲人群膀胱癌的發病風險小于其他年齡段，而 55 歲以上人群發病風險大于其他年齡段人群，而 60 歲以上人群死亡風險大于其他年齡段人群。對于女性人群，60～94 歲以上發病率的效應系數大于 0 且P<0.05；65～94 歲死亡率的效應系數大于 0 且P<0.05。說明 60 歲以上人群后發病風險大于其他年齡段人群，而 65 歲以上的人群死亡風險大于其他年齡段人群。
表1
男性、女性及總體膀胱發病率和死亡率的年齡效應參數估計結果
圖 4 顯示了男性、女性及總體膀胱癌發病率和死亡率隨年齡變化的趨勢。隨著年齡增長，膀胱癌發病率的 RR 值呈現輕微增長的趨勢，而死亡率的 RR 呈快速增長的趨勢。這表明膀胱癌的發病率和死亡率風險隨年齡的增長而增加，當年齡大于 50 歲時，增長趨勢更明顯，且男性的危險度大于女性。從 45～49 歲年齡段到 90～94 歲年齡段，男女的發病率分別增加 8.90 和 10.68 倍，而死亡率則分別增加 20.11 和 21.07 倍。
圖4
膀胱癌發病率和死亡率的年齡趨勢
表 2 列出了男性、女性及總體人群膀胱癌發病率和死亡率的時期效應參數估計結果，可以看出時總體和男性人群膀胱癌的發病率的影響因素。對于總體人群，1993～1997 年、1998～2002 年發病率的效應系數小于 0 且P<0.05，2013～2017 年的效應系數大于 0 且P<0.05。對于男性人群，1993～1997 年、1998～2002 年發病率的效應系數小于 0 且P<0.05，2008～2012 年、2013～2017 年的效應系數大于 0 且P<0.05。說明 1993～2002 年這個時期男性及總體膀胱癌的發病風險小于 2003 年之后的發病風險，而 2013～2017 年男性及總體膀胱癌的發病風險大于 2012 年之前的發病風險。時期效應對膀胱癌死亡率的影響不明顯，對女性膀胱癌發病率的影響也不明顯。
表2
男性、女性及總體膀胱發病率和死亡率的時期效應參數估計結果
不同時期膀胱癌的發病率和死亡率的變化趨勢見圖 5。隨著時間的推移，男性、女性及總體的發病率和死亡率風險均明顯增加，從 1997～2017 年，男性和女性膀胱癌的發病率分別增加了 0.87 倍和 0.57 倍，死亡率分別增加了 0.88 倍和 0.56 倍。
圖5
膀胱癌發病率和死亡率的時期趨勢
表 3 列出了男性、女性及總體人群膀胱癌發病率和死亡率的出生隊列效應參數估計結果。這可以看出出生隊列是膀胱癌的發病率和死亡率的影響因素。總體和女性人群 1937 年之前、男性人群 1942 年之前的發病率的隊列效應系數均大于 0 且P<0.05。總體及男性人群 1932 年之前的死亡率的隊列效應系數均大于 0 且P<0.05，女性人群 1913～1932 年的死亡率的隊列效應系數均大于 0 且P<0.05。這說明總體和女性人群 1937 年之前、男性人群 1942 年之前的發病風險大于其他出生隊列人群，總體及男性人群 1932 年之前的死亡風險大于其他出生隊列人群，1913～1932 年出生的女性人群的死亡風險大于 1933 年之后出生的女性人群。
表3
男性、女性及總體膀胱發病率和死亡率的出生隊列效應參數估計結果
男性、女性及總體膀胱癌發病率和死亡率隨出生隊列的變化趨勢見圖 6。從較早的出生隊列到較晚的出生隊列，男性、女性及總體膀胱癌的發病率和死亡率風險明顯降低。從 1903～1907 年至 1998～2002 年的出生隊列，男性和女性的發病率分別下降 95.75% 和 93.24%，死亡率分別降低了 98.13% 和 96.42%。
圖6
膀胱癌發病率和死亡率的隊列趨勢
3 討論
GBD 數據庫提供了一種可量化數百種疾病、傷害和危險因素造成的健康損失工具[7]。本研究利用 GBD2017 關于膀胱癌的數據分析了全球膀胱癌在過去 28 年（1990～2017 年）的發病率、死亡率變化趨勢及年齡、時期、出生隊列對其的影響。膀胱癌是受多種因素影響的復雜疾病。在過去 28 年期間，全球膀胱癌的發病率和死亡率均有輕微下降。年齡、出生隊列均對膀胱癌的發病率、死亡率有顯著影響：隨著年齡的增加，膀胱癌的發病率和死亡率的相對風險增大；隨著出生隊列的推移，膀胱癌的發病率和死亡率的相對風險降低。時期對膀胱癌發病率和死亡率的影響較小。60 歲以上人群及 1937 年之前出生的人群是膀胱癌發病的高危隊列；65 歲以上人群及 1932 年之前出生的人群是膀胱癌死亡的高危隊列。
膀胱癌的發病和死亡受多種因素的影響，吸煙是其中一個重要因素[8]。有研究顯示吸煙人群膀胱癌的發病率是不吸煙人群的 3.47 倍，即使已經戒煙，膀胱癌的發病風險也會增加[9]。膀胱癌發病率和死亡率下降可能與吸煙的流行率降低有關。從 1980～2012 年，男性和女性吸煙人數均顯著下降[10]，這一趨勢在發達國家更為明顯[11]。1998 年，世界衛生大會正式發布的《煙草控制框架公約》得到了大多數國家的支持，此后，多個國家的吸煙率顯著下降[12]。膀胱癌死亡率的降低也可能得益于醫療環境的改善。多個研究顯示醫療保險覆蓋率與癌癥死亡率之間存在負相關關系[13-16]，即醫療保險覆蓋率越廣，癌癥死亡率越低。隨著全球經濟的發展，各個國家均在擴大醫療保險覆蓋范圍、改善醫療環境方面做出努力。就中國來說，2015 年底基本醫療保險的覆蓋率已達到 95%，覆蓋人數已達到 13.36 億[17]。醫療機構數、醫療人員數在過去 20 年均有大幅度提升[18]。這些醫療投入有助于膀胱癌的早期診斷、早期治療，進而降低了膀胱癌的死亡率。當然，膀胱癌發病率和死亡率降低與公眾健康意識提高、疾病預防意識增強、醫療水平提高也有一定關系。
膀胱癌的發病率和死亡率與年齡有很強的正相關性。本研究中發現的年齡效應與多數研究結果一致[19,20]。Olfert 等[21]解釋了年齡效應產生的原因。膀胱癌的潛伏期很長，首次接觸危險因素到臨床發病通常要間隔幾十年。此外，隨著年齡的增長，膀胱癌的危險因素也在不斷累積。這些原因都導致老年膀胱癌患者較多。老年患者通常合并其他基礎疾病，且多采用保守治療，這也導致了老年膀胱癌患者死亡率較高。
出生隊列對膀胱癌發病率和死亡率的影響呈下降趨勢。可能的原因是，相比于早期出生的隊列，較新的出生隊列接受了更好的教育，對健康和疾病的預防意識更強[22]。另一個原因是由于經濟的發展，較新的出生隊列接受了更好的營養條件和生活條件，這些社會因素減少了年輕人群的危險因素暴露。因此較新的出生隊列膀胱癌的發病率更低。出生隊列影響膀胱癌死亡率的原因除了上述因素外，最主要的還是由于醫療保健系統的不斷完善。較新的出生隊列享受了更好、更先進的治療以及更全面的疾病護理，導致膀胱癌的生存期延長，死亡率降低。本研究的主要局限性在于 GBD 2017 未提供關于肌肉侵入性膀胱癌的詳細數據。肌肉浸潤性膀胱癌是造成膀胱癌相關死亡的主要類型，其流行病學數據在臨床上更具意義。
總之，本研究基于 GBD 2017 數據，報告了 1990～2017 年全球膀胱癌的發病率和死亡率的變化趨勢及年齡、時期、出生隊列效應。這可能有助于了解膀胱癌的總體疾病狀況。我們發現膀胱癌的發病率和死亡率有下降的趨勢，且受到年齡效應、出生隊列效應的影響。隨著全球老齡化進程加快，膀胱癌的發病數在未來幾年仍會不斷增長，因此未來仍應進一步做好膀胱癌防控防治工作。為降低膀胱癌的疾病負擔，早期篩查顯得極為重要，尤其是對于 60 歲以上的人群，應做到早發現、早診斷和早治療。
