2020 年 2 月，美國胃腸病學會（ACG）發表了慢性胰腺炎的最新指南，對慢性胰腺炎的病因、自然發展史、診斷、治療以及預后和隨訪等方面提出了切實可行的臨床推薦意見。本文通過對該指南的主要內容進行解讀并與國內外相關指南和共識對比，旨在為我國慢性胰腺炎的診治提供參考。
引用本文： 楊雪蘋, 朱亮. 2020 年美國胃腸病學會《慢性胰腺炎臨床指南》解讀及中外指南對比. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(11): 1251-1256. doi: 10.7507/1672-2531.202003191 復制
慢性胰腺炎（chronic pancreatitis，CP）是一種胰腺病理性纖維炎癥綜合征，可由遺傳、環境等多種致病因素引起。其最常見的癥狀是腹痛、胰腺外分泌功能不全和糖尿病。2020 年美國胃腸病學會（American College of Gastroenterology，ACG）發布了 CP 的最新指南（以下簡稱“本指南”），對 CP 的病因、自然發展史、診斷、針對疼痛和胰腺外分泌功能障礙的治療及預后和隨訪等方面提出了臨床診療推薦意見[1]。本文對該指南推薦意見進行解讀，并與國內外相關指南比較，旨在為我國 CP 的診治提供參考。
1 CP 的診斷
CP 的診斷主要依賴腹痛、胰腺內外分泌功能不全等臨床表現及典型影像學特征等，但除腹痛外，以上多為疾病進展期的表現。進展期 CP 多已出現不可逆的胰腺纖維化改變和胰腺功能喪失，治療效果及患者生活質量均較差。最近 CP 的診斷模式發生了變化，2018 年公布的《早期慢性胰腺炎國際共識聲明》，打破了傳統的以臨床病理學為基礎的 CP 定義，轉而側重于早期診斷疾病過程中的潛在病理過程，并更全面地管理和改變疾病的自然過程，盡量減少疾病不良事件的影響。但早期 CP 的診斷主要依賴于是否存在危險因素（如飲酒）、上腹痛癥狀、血液或尿液酶學異常等，而早期 CP 影像學表現常不典型，難以明確診斷[2]。因此，該指南中所述診斷還是主要針對進展期 CP。CP 的診斷流程詳見圖 1。
圖1
慢性胰腺炎的診斷流程
+：陽性；−：陰性。
1.1 影像學診斷
CP 的診斷方法眾多，包括病史（暴露風險）、遺傳傾向、橫斷面成像及直接和/或間接胰腺功能檢測等。在具有胰腺炎臨床癥狀（例如急性胰腺炎的既往發作，特征性疼痛和/或消化不良）或基因多態性檢測提示 CP 的患者中，應首先進行橫斷面成像檢查來幫助診斷，因為與其他方式相比，橫斷面成像應用最為普遍，可重復性最好。有系統評價顯示，超聲內鏡（endoscopy ultrasound，EUS）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、計算機斷層掃描（computed tomography，CT）診斷 CP 的敏感度和特異性均無顯著差異[3]。考慮到檢查的成本、侵入性和普及性等因素，該指南推薦 CT 或 MRI 作為診斷 CP 的一線影像學診斷方法。國內《慢性胰腺炎指南》（2018 版）（以下簡稱“中國指南”）也建議采用 CT、MRI 或磁共振胰膽管成像（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）作為診斷 CP 的主要影像學檢查[4]。CT 顯示胰腺鈣化最佳，MRI 對胰腺實質病變敏感性較 CT 高，但對鈣化和結石的敏感性不如 CT，而 MRCP 有助于幫助診斷膽胰管病變。但需要注意的是，2019 年《國際指南：慢性胰腺炎截面影像學診斷和嚴重程度評分》（以下簡稱“國際指南”）指出 CT、MRI、MRCP 結果不能排除 CP 的診斷，也不能用于診斷早期或輕癥 CP[5]。當橫斷面成像結果仍有疑問時，該指南推薦使用 EUS 診斷 CP。國際指南也認為 EUS 是診斷胰腺實質和胰管變化最合適和最敏感的影像技術，可應用于 CP 的早期診斷。因此，臨床懷疑 CP 的病例，在 CT 等橫斷面檢查呈陰性時推薦 EUS 檢查。另外，有研究顯示尚有其他多種影像學方法可用于 CP 的診斷，包括增強 EUS、經內鏡逆行胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）、經皮超聲和胰腺彈性橫斷面成像[6-8]。然而，尚無高質量研究證據顯示這些方法能取代橫斷面顯像或 EUS 成為 CP 的一線診斷方法。
當標準橫斷面成像或 EUS 不能診斷 CP 時，本指南建議采用胰泌素增強磁共振胰膽管造影（s-MRCP）。s-MRCP 通過刺激胰腺導管細胞釋放碳酸氫鹽，可更好地顯示主支和側支胰管。它還可以量化十二指腸的充盈程度，后者與 CP 的嚴重程度相關，并有助于量化胰腺外分泌功能[9-11]。有研究顯示，s-MRCP 對兒童特發性 CP 及微小病變的診斷和鑒別診斷具有重要價值[12, 13]。國際指南也認為在顯示微小的胰管改變時，s-MRCP 比常規 MRCP 更準確，當臨床懷疑 CP 而常規 MRCP 為陰性時應考慮采用 s-MRCP[5]。中國指南則推薦可采用 s-MRCP 對胰腺外分泌功能進行半定量分級評估[4]。值得注意的是，考慮到費用昂貴，該指南建議 s-MRCP 只能在一線檢查未明確 CP 診斷的情況下使用。
1.2 胰腺外分泌功能檢測
胰腺外分泌功能檢測包括直接和間接試驗。直接試驗是評估胰腺外分泌功能最敏感、最特異的方法，但因成本高、有侵入性，導致臨床應用受限[4]。間接試驗包括糞便檢測、呼氣試驗、尿液試驗和血液檢測，其敏感度和特異度相對不足[4]。該指南認為胰腺外分泌功能檢測對 CP 的診斷仍存在爭議。由于胰腺有巨大的代償能力，僅顯著的功能喪失（90% 以上）才會導致臨床上明顯的脂肪瀉、厭食癥和由此引發的維生素缺乏癥狀，而輕至中癥 CP 患者并不會出現明顯的胰腺外分泌功能不全表現，因此胰腺外分泌功能檢測診斷 CP 的敏感性較低。目前，尚無胰腺功能檢查對 CP 診斷價值的系統評價證據。根據現有證據，該指南建議胰腺外分泌功能檢測對 CP 的診斷僅起輔助作用。
1.3 胰腺組織學檢查
當臨床和胰腺外分泌功能檢測高度支持 CP 的診斷，而影像學表現不明確時，該指南推薦組織學評估作為診斷的金標準。目前的組織活檢方法包括 CT 或腹部超聲引導下經皮胰腺穿刺活檢、EUS 引導下的細針穿刺抽吸活組織檢查（EUS-FNA）及通過外科手術進行的胰腺活檢，該指南推薦 EUS-FNA，因其較其他方法安全性更高，技術上也更容易[14]。然而必須注意的是，有研究顯示，雖然組織學評估的特異性非常好，但其診斷 CP 的敏感性并不比形態學評估更高[15, 16]。組織學檢查可能存在取樣誤差，獲取樣本操作可能導致并發癥，同時組織學判讀主觀性較強，這些均是可能影響其敏感性的主要因素，這也使得組織學評估可能受到限制。因此，該指南推薦只有在臨床、胰腺功能和影像學檢查未確定 CP 診斷并且經過患者知情同意后，才應考慮對高危患者進行組織學評估。無獨有偶，國內指南也認為由于活檢屬有創檢查，對于有 CP 特征性影像學表現的患者，目前不應常規行胰腺活檢，而主要用于 CP 與胰腺癌的鑒別診斷[4]。
2 CP 的病因
2.1 CP 的病因評估系統
對于有 CP 臨床特征的患者，應綜合考慮所有危險因素，確定哪些因素可控，哪些不可控，這有助于了解疾病的潛在機制，確定治療的潛在靶點，并提供臨床預后信息。中國指南指出 CP 的病因多樣，由遺傳、環境和（或）其他致病因素共同引起，國外主要的病因為酗酒（50%～60%），而該病因在我國僅占 20%[4]。目前國際上評估 CP 病因主要有兩大系統：TIGAR-O 和 M-ANNHEIM 系統。前者包含毒性-代謝性、特發性、遺傳性、自身免疫性、復發性急性胰腺炎或重癥胰腺炎、梗阻性等因素[17]，后者包括飲酒、吸煙、營養、遺傳、免疫及其它罕見代謝因素等[18]。TIGAR-O 檢查表主要記錄飲酒、吸煙、藥物、毒素、糖尿病、飲食和關鍵生物標記物（包括血清鈣和甘油三酯）等信息，血清脂溶性維生素水平和營養分析可提供可能的疾病發展階段信息。影像學也有助于鑒別胰腺疾病潛在的阻塞性病因，包括解剖畸形、胰腺結石、腫瘤和其他特征[17]。而 M-ANNHEIM 系統主要用于評估各種危險因素對 CP 病程的影響及相互作用[18]。
2.2 基因檢測明確病因
基因檢測的主要目的是確定潛在的胰腺炎相關疾病，有助于制定治療方案，并有助于早期預防，防止其發展為不可逆的進展期 CP[19]。基因檢測結果為胰腺炎相關疾病的病因提供了重要的信息。當 CP 相關癥狀（如特征性疼痛和/或消化不良）的病因不明時，基因檢測可確定患者功能失調的基因和細胞水平機制。盡管 CP 相關疾病的基因檢測對 CP 治療幫助不大，但其對患者仍很有價值，可為病因不明的 CP 提供積極的治療方案，告知患者可能的預后和并發癥，并指導計劃生育。在晚期 CP 患者中，由于炎癥對胰腺的破壞已不可逆，基因檢測的價值有限，但仍有助于識別家族聚集性基因，可幫助其他家族成員做出臨床決策。基于以上認識，該指南建議對具有胰腺炎相關疾病臨床證據的 CP 患者以及病因不明的 CP 患者進行基因檢測，尤其是年輕患者。中國指南也指出，遺傳因素在 CP 發病中起重要作用，常見易感基因包括 PRSSl、SPINKl、CTRC 和 CFTR 等，我國特發性 CP 主要致病突變基因為 SPINKl。
3 CP 的自然史
目前多項研究證實，約 60% 的 CP 病例是由急性胰腺炎和復發性急性胰腺炎演變而來的，而約 10% 的急性胰腺炎和 30% 的復發性急性胰腺炎可進展為 CP。有研究顯示，酒精性急性胰腺炎進展為 CP 的速度是遺傳性或特發性胰腺炎的 2 倍，是膽源性急性胰腺炎的 5 倍[20]。基因遺傳差異可顯著影響從復發性急性胰腺炎到 CP 的進展風險。因此，識別胰腺炎的病因對預測 CP 的進展具有重要意義。關于 CP 的分期，2018 年的《早期慢性胰腺炎國際共識聲明》提出了有關早期 CP 的最新證據。CP 是一種獲得性、進展性疾病，從胰腺正常到確診 CP，必然經過一個中間狀態，上述指南將早期 CP 定義為 CP 的初始階段[2]。在早期 CP 階段胰腺大部分功能尚存，并且胰腺的病理改變尚可逆。早期 CP 的危險因素包括復發性急性胰腺炎、遺傳變異以及環境因素[2]。由于早期 CP 的影像學表現常不典型，因此不推薦僅采用影像學技術診斷早期 CP。2015 年日本胰腺學會指南提出了早期 CP 的診斷標準：滿足 4 條功能/臨床標準中的 2 條以上（包括持續飲酒史>80 g/d）并符合 CP 影像學特點，影像學診斷依賴 EUS 和（或）ERCP 檢查[21]。當早期 CP 進展為進展期或終末期，胰腺的病理改變大多已不可逆，出現包括胰腺纖維化、導管扭曲、鈣化和（或）萎縮等結構改變，患者常伴有嚴重的慢性疼痛、消化不良、糖尿病及外分泌功能不全，并存在進展為胰腺癌的風險。
4 CP 的治療
4.1 CP 的一般治療
有研究顯示，戒酒可改善 CP 疼痛癥狀，但可能無法阻止胰腺內外分泌功能障礙的進展[22, 23]。另有研究顯示，CP 患者戒煙后胰腺鈣化的情況有所減少[24]。基于以上證據，該指南建議 CP 患者戒酒戒煙，中國指南也有相同的建議。
4.2 CP 疼痛的處理
4.2.1 戒酒
該指南認為對酗酒的 CP 患者采取積極內鏡或外科干預緩解疼痛是不明智的，因為反復飲酒可能會導致或加重疼痛，使干預失效；相反，如果可以戒酒，這些干預措施有部分是可以避免的。
4.2.2 內鏡治療
CP 患者常伴有胰管結石、胰管狹窄或兩者皆有。對于梗阻型 CP 患者，盡管有研究顯示外科手術相對于內鏡治療有更好的長期疼痛緩解率[25]，但考慮到胰腺外科手術創傷大，且內鏡治療可反復多次進行，國內外指南均推薦內鏡治療作為緩解 CP 疼痛的一線治療[1, 4, 26]。對于內鏡的具體處理方法，中國指南及《2018 年歐洲胃腸內鏡學會指南更新：慢性胰腺炎的內鏡治療》（以下簡稱“歐洲指南”）均有相似闡述：對于體積小（直徑≤5 mm）的主胰管結石，可在 ERCP 下完成胰管取石和引流。而對于直徑>5 mm 的主胰管結石，首選體外震波碎石術治療，碎石后再行 ERCP 取石；對于主胰管狹窄的患者可行胰管支架置入術[4, 26]。有約 1/3 的 CP 患者在疾病過程中會出現胰腺假性囊腫[26]。對于有腹痛等癥狀的假性囊腫患者應積極治療，內鏡治療仍為一線治療手段。通過 ERCP 可明確假性囊腫與主胰管是否相通。如相通，首選內鏡下經十二指腸乳頭胰管支架置入引流；而對于與主胰管不相通的假性囊腫，可選擇 EUS 引導下經胃十二指腸壁金屬支架置入引流[4]。該指南推薦內鏡治療失敗或不愿接受多次內鏡治療的患者采用手術治療。
4.2.3 抗氧化劑
抗氧化劑減輕疼痛的作用可能與這些藥物通過減輕氧化應激發揮抗炎作用有關。常用的抗氧化劑有硒、抗壞血酸、β-胡蘿卜素和蛋氨酸等。有研究顯示，與安慰劑組相比，服用抗氧化劑的 CP 患者每月疼痛次數明顯減少，且使用鎮靜劑的次數也明顯減少[27]，但并不能改善酒精性 CP 患者的疼痛和生活質量[28]。綜上所述，該指南建議可考慮使用抗氧化劑緩解非酒精性 CP 患者的疼痛。
4.2.4 阿片類止痛藥
該指南指出考慮到成癮、濫用和耐受性的風險問題，應盡可能避免使用阿片類藥物來治療 CP 患者的疼痛，且應鼓勵以前服用過阿片類藥物的 CP 患者轉用其他藥物。如果患者存在難治性疼痛，即不能用其他方法減輕，可考慮使用阿片類藥物。中國指南主張臨床醫師遵循 WHO 提出的疼痛三階梯治療原則，即按照由弱到強的原則選擇止痛藥物，盡量口服給藥[4]。開處方的臨床醫生應了解疾病的自然史，并監測患者的癥狀和對治療的反應。
4.2.5 胰酶制劑
中國指南認為補充胰酶制劑對緩解 CP 患者的疼痛可能有效[4]。該指南則認為盡管補充胰酶對胰腺外分泌功能障礙的療效確定，包括能緩解由痙攣、腹瀉等引起的疼痛癥狀，但目前還不清楚這些藥物是否能治療由炎癥、胰管結石等引起的原發性胰腺疼痛。近年來有多項研究和 Meta 分析顯示服用胰酶制劑組和安慰劑組相比，CP 患者的疼痛并無顯著緩解[29, 30]。與中國指南不同，鑒于胰酶補充療法費用昂貴且普遍缺乏臨床療效，該指南并不建議將胰酶制劑用作控制 CP 患者疼痛的治療藥物，但同時也指出如果患者感覺補充胰酶可改善疼痛，可繼續使用這類藥物，因為其用藥風險要低于阿片類止痛藥。
4.2.6 腹腔神經叢阻滯術
腹腔神經叢阻滯是指在腹腔神經節區域內和/或周圍注射藥物。最常見的藥物成分是局部麻醉劑和類固醇的組合，如布比卡因和曲安奈德[31]。腹腔神經叢阻滯術可以通過內鏡、放射介入或外科手術途徑進行，內鏡方法（EUS 引導下的腹腔神經叢阻滯術）因其創傷小更受青睞。腹腔神經叢阻滯術的優點包括：單次治療可能會減輕疼痛 3 到 6 個月，可以減少或避免口服鎮靜劑，并且可以“按需”快速重復進行。有 Meta 分析顯示，腹腔神經叢阻滯術可有效緩解 CP 患者的疼痛[32]。因此，該指南建議如條件允許，可考慮采用腹腔神經叢阻滯術緩解 CP 患者的疼痛。與該指南相反的是，中國指南認為雖然腹腔神經叢阻滯術具有一定的短期療效，但其遠期止痛效果不佳，且并發癥（如出血）發生率高，不建議常規使用。筆者認為臨床醫師應根據當地的內鏡診療水平、患者的意愿綜合考慮是否應用該技術緩解 CP 疼痛。
4.2.7 外科手術治療
對于保守治療無效或合并嚴重并發癥的患者可考慮外科手術治療。手術方式包括胰腺切除術、胰管引流術以及聯合術式三類。該指南建議對于其他術式不能緩解疼痛的 CP 患者，可考慮全胰切除術+自體胰島移植以保留患者的內分泌功能。
4.2.8 其他治療措施
對于 CP 難治性疼痛，目前已開展新的實驗性治療方式，例如脊髓神經刺激、經磁腦刺激或胰床直接放射治療。但這些實驗性數據僅限于小樣本和回顧性隊列研究。因此，該指南認為目前這些臨床試驗研究僅屬實驗性質，不建議常規應用于臨床。
4.3 CP 患者胰腺外分泌功能障礙的管理
該指南推薦對有胰腺外分泌功能障礙的 CP 患者進行胰酶替代療法（pancreatic enzyme replacement therapy，PERT）以改善營養不良等并發癥。雖然 PERT 對 CP 患者的疼痛緩解十分有限[29, 30]，但使用 PERT 可有效彌補 CP 患者的胰腺外分泌功能不足，包括減少腹瀉等癥狀、增加體重、改善脂肪吸收、提高脂溶性維生素和微量元素的吸收，降低消化吸收不良所產生的不良后果（如降低因骨質疏松導致骨折的風險），提高生活質量并降低死亡率。
4.4 預后和隨訪
CP 是一個慢性進展性疾病，早期可無明顯癥狀，持續進展者多有胰腺內外分泌不全，部分可轉為胰腺癌。中國指南指出對于腫塊型 CP 且有胰腺癌高危因素時，建議每 3 個月隨訪 1 次，行腫瘤標志物、影像學等檢查，若未見明顯異常，可適當延長隨訪時間[4]。然而，該指南的觀點有所不同，該指南認為雖然 CP 患者發生胰腺癌的風險相對高于普通人群，但可能遠低于先前報道的數據[33]。最近的數據表明，基因多態性特征明確的 CP 患者進展為胰腺癌的風險在 5%～10% 之間[34]。目前尚無 RCT、系統評價結果顯示對 CP 群體進行胰腺惡性腫瘤篩查是有益處的。因此，該指南并不建議對所有 CP 患者進行胰腺惡性腫瘤篩查。筆者認為考慮到晚期胰腺癌預后極差，早期發現癌變可顯著提高患者生存率，結合中國國情，CP 患者隨訪時仍應評估其并發胰腺癌的可能性，尤其是腫塊型 CP 患者，更應密切隨訪，如條件允許，充分告知相關風險取得患者知情同意后應開展 EUS-FNA，明確腫塊病理性質。
5 結語
該指南基于循證醫學證據對 CP 的診斷、治療和隨訪進行了較全面的闡述，對中國的消化科、介入科和胰腺外科醫生有很大的借鑒作用，但也應該認識到目前 CP 的診斷和處理仍有許多問題存在爭議，尚待明確，如早期 CP 的診斷問題，胰酶制劑以及腹腔神經叢阻滯術在緩解 CP 疼痛中的作用究竟如何；同時，我們也應該看到國內外國情的差異，在處理病患時需要做到本地化、個體化。對于有爭議的治療方法今后需要國內同行的通力合作，通過多中心高質量的臨床試驗結果來最終制定和更新符合中國國情的診療方案。
慢性胰腺炎（chronic pancreatitis，CP）是一種胰腺病理性纖維炎癥綜合征，可由遺傳、環境等多種致病因素引起。其最常見的癥狀是腹痛、胰腺外分泌功能不全和糖尿病。2020 年美國胃腸病學會（American College of Gastroenterology，ACG）發布了 CP 的最新指南（以下簡稱“本指南”），對 CP 的病因、自然發展史、診斷、針對疼痛和胰腺外分泌功能障礙的治療及預后和隨訪等方面提出了臨床診療推薦意見[1]。本文對該指南推薦意見進行解讀，并與國內外相關指南比較，旨在為我國 CP 的診治提供參考。
1 CP 的診斷
CP 的診斷主要依賴腹痛、胰腺內外分泌功能不全等臨床表現及典型影像學特征等，但除腹痛外，以上多為疾病進展期的表現。進展期 CP 多已出現不可逆的胰腺纖維化改變和胰腺功能喪失，治療效果及患者生活質量均較差。最近 CP 的診斷模式發生了變化，2018 年公布的《早期慢性胰腺炎國際共識聲明》，打破了傳統的以臨床病理學為基礎的 CP 定義，轉而側重于早期診斷疾病過程中的潛在病理過程，并更全面地管理和改變疾病的自然過程，盡量減少疾病不良事件的影響。但早期 CP 的診斷主要依賴于是否存在危險因素（如飲酒）、上腹痛癥狀、血液或尿液酶學異常等，而早期 CP 影像學表現常不典型，難以明確診斷[2]。因此，該指南中所述診斷還是主要針對進展期 CP。CP 的診斷流程詳見圖 1。
圖1
慢性胰腺炎的診斷流程
+：陽性；−：陰性。
1.1 影像學診斷
CP 的診斷方法眾多，包括病史（暴露風險）、遺傳傾向、橫斷面成像及直接和/或間接胰腺功能檢測等。在具有胰腺炎臨床癥狀（例如急性胰腺炎的既往發作，特征性疼痛和/或消化不良）或基因多態性檢測提示 CP 的患者中，應首先進行橫斷面成像檢查來幫助診斷，因為與其他方式相比，橫斷面成像應用最為普遍，可重復性最好。有系統評價顯示，超聲內鏡（endoscopy ultrasound，EUS）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、計算機斷層掃描（computed tomography，CT）診斷 CP 的敏感度和特異性均無顯著差異[3]。考慮到檢查的成本、侵入性和普及性等因素，該指南推薦 CT 或 MRI 作為診斷 CP 的一線影像學診斷方法。國內《慢性胰腺炎指南》（2018 版）（以下簡稱“中國指南”）也建議采用 CT、MRI 或磁共振胰膽管成像（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）作為診斷 CP 的主要影像學檢查[4]。CT 顯示胰腺鈣化最佳，MRI 對胰腺實質病變敏感性較 CT 高，但對鈣化和結石的敏感性不如 CT，而 MRCP 有助于幫助診斷膽胰管病變。但需要注意的是，2019 年《國際指南：慢性胰腺炎截面影像學診斷和嚴重程度評分》（以下簡稱“國際指南”）指出 CT、MRI、MRCP 結果不能排除 CP 的診斷，也不能用于診斷早期或輕癥 CP[5]。當橫斷面成像結果仍有疑問時，該指南推薦使用 EUS 診斷 CP。國際指南也認為 EUS 是診斷胰腺實質和胰管變化最合適和最敏感的影像技術，可應用于 CP 的早期診斷。因此，臨床懷疑 CP 的病例，在 CT 等橫斷面檢查呈陰性時推薦 EUS 檢查。另外，有研究顯示尚有其他多種影像學方法可用于 CP 的診斷，包括增強 EUS、經內鏡逆行胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）、經皮超聲和胰腺彈性橫斷面成像[6-8]。然而，尚無高質量研究證據顯示這些方法能取代橫斷面顯像或 EUS 成為 CP 的一線診斷方法。
當標準橫斷面成像或 EUS 不能診斷 CP 時，本指南建議采用胰泌素增強磁共振胰膽管造影（s-MRCP）。s-MRCP 通過刺激胰腺導管細胞釋放碳酸氫鹽，可更好地顯示主支和側支胰管。它還可以量化十二指腸的充盈程度，后者與 CP 的嚴重程度相關，并有助于量化胰腺外分泌功能[9-11]。有研究顯示，s-MRCP 對兒童特發性 CP 及微小病變的診斷和鑒別診斷具有重要價值[12, 13]。國際指南也認為在顯示微小的胰管改變時，s-MRCP 比常規 MRCP 更準確，當臨床懷疑 CP 而常規 MRCP 為陰性時應考慮采用 s-MRCP[5]。中國指南則推薦可采用 s-MRCP 對胰腺外分泌功能進行半定量分級評估[4]。值得注意的是，考慮到費用昂貴，該指南建議 s-MRCP 只能在一線檢查未明確 CP 診斷的情況下使用。
1.2 胰腺外分泌功能檢測
胰腺外分泌功能檢測包括直接和間接試驗。直接試驗是評估胰腺外分泌功能最敏感、最特異的方法，但因成本高、有侵入性，導致臨床應用受限[4]。間接試驗包括糞便檢測、呼氣試驗、尿液試驗和血液檢測，其敏感度和特異度相對不足[4]。該指南認為胰腺外分泌功能檢測對 CP 的診斷仍存在爭議。由于胰腺有巨大的代償能力，僅顯著的功能喪失（90% 以上）才會導致臨床上明顯的脂肪瀉、厭食癥和由此引發的維生素缺乏癥狀，而輕至中癥 CP 患者并不會出現明顯的胰腺外分泌功能不全表現，因此胰腺外分泌功能檢測診斷 CP 的敏感性較低。目前，尚無胰腺功能檢查對 CP 診斷價值的系統評價證據。根據現有證據，該指南建議胰腺外分泌功能檢測對 CP 的診斷僅起輔助作用。
1.3 胰腺組織學檢查
當臨床和胰腺外分泌功能檢測高度支持 CP 的診斷，而影像學表現不明確時，該指南推薦組織學評估作為診斷的金標準。目前的組織活檢方法包括 CT 或腹部超聲引導下經皮胰腺穿刺活檢、EUS 引導下的細針穿刺抽吸活組織檢查（EUS-FNA）及通過外科手術進行的胰腺活檢，該指南推薦 EUS-FNA，因其較其他方法安全性更高，技術上也更容易[14]。然而必須注意的是，有研究顯示，雖然組織學評估的特異性非常好，但其診斷 CP 的敏感性并不比形態學評估更高[15, 16]。組織學檢查可能存在取樣誤差，獲取樣本操作可能導致并發癥，同時組織學判讀主觀性較強，這些均是可能影響其敏感性的主要因素，這也使得組織學評估可能受到限制。因此，該指南推薦只有在臨床、胰腺功能和影像學檢查未確定 CP 診斷并且經過患者知情同意后，才應考慮對高危患者進行組織學評估。無獨有偶，國內指南也認為由于活檢屬有創檢查，對于有 CP 特征性影像學表現的患者，目前不應常規行胰腺活檢，而主要用于 CP 與胰腺癌的鑒別診斷[4]。
2 CP 的病因
2.1 CP 的病因評估系統
對于有 CP 臨床特征的患者，應綜合考慮所有危險因素，確定哪些因素可控，哪些不可控，這有助于了解疾病的潛在機制，確定治療的潛在靶點，并提供臨床預后信息。中國指南指出 CP 的病因多樣，由遺傳、環境和（或）其他致病因素共同引起，國外主要的病因為酗酒（50%～60%），而該病因在我國僅占 20%[4]。目前國際上評估 CP 病因主要有兩大系統：TIGAR-O 和 M-ANNHEIM 系統。前者包含毒性-代謝性、特發性、遺傳性、自身免疫性、復發性急性胰腺炎或重癥胰腺炎、梗阻性等因素[17]，后者包括飲酒、吸煙、營養、遺傳、免疫及其它罕見代謝因素等[18]。TIGAR-O 檢查表主要記錄飲酒、吸煙、藥物、毒素、糖尿病、飲食和關鍵生物標記物（包括血清鈣和甘油三酯）等信息，血清脂溶性維生素水平和營養分析可提供可能的疾病發展階段信息。影像學也有助于鑒別胰腺疾病潛在的阻塞性病因，包括解剖畸形、胰腺結石、腫瘤和其他特征[17]。而 M-ANNHEIM 系統主要用于評估各種危險因素對 CP 病程的影響及相互作用[18]。
2.2 基因檢測明確病因
基因檢測的主要目的是確定潛在的胰腺炎相關疾病，有助于制定治療方案，并有助于早期預防，防止其發展為不可逆的進展期 CP[19]。基因檢測結果為胰腺炎相關疾病的病因提供了重要的信息。當 CP 相關癥狀（如特征性疼痛和/或消化不良）的病因不明時，基因檢測可確定患者功能失調的基因和細胞水平機制。盡管 CP 相關疾病的基因檢測對 CP 治療幫助不大，但其對患者仍很有價值，可為病因不明的 CP 提供積極的治療方案，告知患者可能的預后和并發癥，并指導計劃生育。在晚期 CP 患者中，由于炎癥對胰腺的破壞已不可逆，基因檢測的價值有限，但仍有助于識別家族聚集性基因，可幫助其他家族成員做出臨床決策。基于以上認識，該指南建議對具有胰腺炎相關疾病臨床證據的 CP 患者以及病因不明的 CP 患者進行基因檢測，尤其是年輕患者。中國指南也指出，遺傳因素在 CP 發病中起重要作用，常見易感基因包括 PRSSl、SPINKl、CTRC 和 CFTR 等，我國特發性 CP 主要致病突變基因為 SPINKl。
3 CP 的自然史
目前多項研究證實，約 60% 的 CP 病例是由急性胰腺炎和復發性急性胰腺炎演變而來的，而約 10% 的急性胰腺炎和 30% 的復發性急性胰腺炎可進展為 CP。有研究顯示，酒精性急性胰腺炎進展為 CP 的速度是遺傳性或特發性胰腺炎的 2 倍，是膽源性急性胰腺炎的 5 倍[20]。基因遺傳差異可顯著影響從復發性急性胰腺炎到 CP 的進展風險。因此，識別胰腺炎的病因對預測 CP 的進展具有重要意義。關于 CP 的分期，2018 年的《早期慢性胰腺炎國際共識聲明》提出了有關早期 CP 的最新證據。CP 是一種獲得性、進展性疾病，從胰腺正常到確診 CP，必然經過一個中間狀態，上述指南將早期 CP 定義為 CP 的初始階段[2]。在早期 CP 階段胰腺大部分功能尚存，并且胰腺的病理改變尚可逆。早期 CP 的危險因素包括復發性急性胰腺炎、遺傳變異以及環境因素[2]。由于早期 CP 的影像學表現常不典型，因此不推薦僅采用影像學技術診斷早期 CP。2015 年日本胰腺學會指南提出了早期 CP 的診斷標準：滿足 4 條功能/臨床標準中的 2 條以上（包括持續飲酒史>80 g/d）并符合 CP 影像學特點，影像學診斷依賴 EUS 和（或）ERCP 檢查[21]。當早期 CP 進展為進展期或終末期，胰腺的病理改變大多已不可逆，出現包括胰腺纖維化、導管扭曲、鈣化和（或）萎縮等結構改變，患者常伴有嚴重的慢性疼痛、消化不良、糖尿病及外分泌功能不全，并存在進展為胰腺癌的風險。
4 CP 的治療
4.1 CP 的一般治療
有研究顯示，戒酒可改善 CP 疼痛癥狀，但可能無法阻止胰腺內外分泌功能障礙的進展[22, 23]。另有研究顯示，CP 患者戒煙后胰腺鈣化的情況有所減少[24]。基于以上證據，該指南建議 CP 患者戒酒戒煙，中國指南也有相同的建議。
4.2 CP 疼痛的處理
4.2.1 戒酒
該指南認為對酗酒的 CP 患者采取積極內鏡或外科干預緩解疼痛是不明智的，因為反復飲酒可能會導致或加重疼痛，使干預失效；相反，如果可以戒酒，這些干預措施有部分是可以避免的。
4.2.2 內鏡治療
CP 患者常伴有胰管結石、胰管狹窄或兩者皆有。對于梗阻型 CP 患者，盡管有研究顯示外科手術相對于內鏡治療有更好的長期疼痛緩解率[25]，但考慮到胰腺外科手術創傷大，且內鏡治療可反復多次進行，國內外指南均推薦內鏡治療作為緩解 CP 疼痛的一線治療[1, 4, 26]。對于內鏡的具體處理方法，中國指南及《2018 年歐洲胃腸內鏡學會指南更新：慢性胰腺炎的內鏡治療》（以下簡稱“歐洲指南”）均有相似闡述：對于體積小（直徑≤5 mm）的主胰管結石，可在 ERCP 下完成胰管取石和引流。而對于直徑>5 mm 的主胰管結石，首選體外震波碎石術治療，碎石后再行 ERCP 取石；對于主胰管狹窄的患者可行胰管支架置入術[4, 26]。有約 1/3 的 CP 患者在疾病過程中會出現胰腺假性囊腫[26]。對于有腹痛等癥狀的假性囊腫患者應積極治療，內鏡治療仍為一線治療手段。通過 ERCP 可明確假性囊腫與主胰管是否相通。如相通，首選內鏡下經十二指腸乳頭胰管支架置入引流；而對于與主胰管不相通的假性囊腫，可選擇 EUS 引導下經胃十二指腸壁金屬支架置入引流[4]。該指南推薦內鏡治療失敗或不愿接受多次內鏡治療的患者采用手術治療。
4.2.3 抗氧化劑
抗氧化劑減輕疼痛的作用可能與這些藥物通過減輕氧化應激發揮抗炎作用有關。常用的抗氧化劑有硒、抗壞血酸、β-胡蘿卜素和蛋氨酸等。有研究顯示，與安慰劑組相比，服用抗氧化劑的 CP 患者每月疼痛次數明顯減少，且使用鎮靜劑的次數也明顯減少[27]，但并不能改善酒精性 CP 患者的疼痛和生活質量[28]。綜上所述，該指南建議可考慮使用抗氧化劑緩解非酒精性 CP 患者的疼痛。
4.2.4 阿片類止痛藥
該指南指出考慮到成癮、濫用和耐受性的風險問題，應盡可能避免使用阿片類藥物來治療 CP 患者的疼痛，且應鼓勵以前服用過阿片類藥物的 CP 患者轉用其他藥物。如果患者存在難治性疼痛，即不能用其他方法減輕，可考慮使用阿片類藥物。中國指南主張臨床醫師遵循 WHO 提出的疼痛三階梯治療原則，即按照由弱到強的原則選擇止痛藥物，盡量口服給藥[4]。開處方的臨床醫生應了解疾病的自然史，并監測患者的癥狀和對治療的反應。
4.2.5 胰酶制劑
中國指南認為補充胰酶制劑對緩解 CP 患者的疼痛可能有效[4]。該指南則認為盡管補充胰酶對胰腺外分泌功能障礙的療效確定，包括能緩解由痙攣、腹瀉等引起的疼痛癥狀，但目前還不清楚這些藥物是否能治療由炎癥、胰管結石等引起的原發性胰腺疼痛。近年來有多項研究和 Meta 分析顯示服用胰酶制劑組和安慰劑組相比，CP 患者的疼痛并無顯著緩解[29, 30]。與中國指南不同，鑒于胰酶補充療法費用昂貴且普遍缺乏臨床療效，該指南并不建議將胰酶制劑用作控制 CP 患者疼痛的治療藥物，但同時也指出如果患者感覺補充胰酶可改善疼痛，可繼續使用這類藥物，因為其用藥風險要低于阿片類止痛藥。
4.2.6 腹腔神經叢阻滯術
腹腔神經叢阻滯是指在腹腔神經節區域內和/或周圍注射藥物。最常見的藥物成分是局部麻醉劑和類固醇的組合，如布比卡因和曲安奈德[31]。腹腔神經叢阻滯術可以通過內鏡、放射介入或外科手術途徑進行，內鏡方法（EUS 引導下的腹腔神經叢阻滯術）因其創傷小更受青睞。腹腔神經叢阻滯術的優點包括：單次治療可能會減輕疼痛 3 到 6 個月，可以減少或避免口服鎮靜劑，并且可以“按需”快速重復進行。有 Meta 分析顯示，腹腔神經叢阻滯術可有效緩解 CP 患者的疼痛[32]。因此，該指南建議如條件允許，可考慮采用腹腔神經叢阻滯術緩解 CP 患者的疼痛。與該指南相反的是，中國指南認為雖然腹腔神經叢阻滯術具有一定的短期療效，但其遠期止痛效果不佳，且并發癥（如出血）發生率高，不建議常規使用。筆者認為臨床醫師應根據當地的內鏡診療水平、患者的意愿綜合考慮是否應用該技術緩解 CP 疼痛。
4.2.7 外科手術治療
對于保守治療無效或合并嚴重并發癥的患者可考慮外科手術治療。手術方式包括胰腺切除術、胰管引流術以及聯合術式三類。該指南建議對于其他術式不能緩解疼痛的 CP 患者，可考慮全胰切除術+自體胰島移植以保留患者的內分泌功能。
4.2.8 其他治療措施
對于 CP 難治性疼痛，目前已開展新的實驗性治療方式，例如脊髓神經刺激、經磁腦刺激或胰床直接放射治療。但這些實驗性數據僅限于小樣本和回顧性隊列研究。因此，該指南認為目前這些臨床試驗研究僅屬實驗性質，不建議常規應用于臨床。
4.3 CP 患者胰腺外分泌功能障礙的管理
該指南推薦對有胰腺外分泌功能障礙的 CP 患者進行胰酶替代療法（pancreatic enzyme replacement therapy，PERT）以改善營養不良等并發癥。雖然 PERT 對 CP 患者的疼痛緩解十分有限[29, 30]，但使用 PERT 可有效彌補 CP 患者的胰腺外分泌功能不足，包括減少腹瀉等癥狀、增加體重、改善脂肪吸收、提高脂溶性維生素和微量元素的吸收，降低消化吸收不良所產生的不良后果（如降低因骨質疏松導致骨折的風險），提高生活質量并降低死亡率。
4.4 預后和隨訪
CP 是一個慢性進展性疾病，早期可無明顯癥狀，持續進展者多有胰腺內外分泌不全，部分可轉為胰腺癌。中國指南指出對于腫塊型 CP 且有胰腺癌高危因素時，建議每 3 個月隨訪 1 次，行腫瘤標志物、影像學等檢查，若未見明顯異常，可適當延長隨訪時間[4]。然而，該指南的觀點有所不同，該指南認為雖然 CP 患者發生胰腺癌的風險相對高于普通人群，但可能遠低于先前報道的數據[33]。最近的數據表明，基因多態性特征明確的 CP 患者進展為胰腺癌的風險在 5%～10% 之間[34]。目前尚無 RCT、系統評價結果顯示對 CP 群體進行胰腺惡性腫瘤篩查是有益處的。因此，該指南并不建議對所有 CP 患者進行胰腺惡性腫瘤篩查。筆者認為考慮到晚期胰腺癌預后極差，早期發現癌變可顯著提高患者生存率，結合中國國情，CP 患者隨訪時仍應評估其并發胰腺癌的可能性，尤其是腫塊型 CP 患者，更應密切隨訪，如條件允許，充分告知相關風險取得患者知情同意后應開展 EUS-FNA，明確腫塊病理性質。
5 結語
該指南基于循證醫學證據對 CP 的診斷、治療和隨訪進行了較全面的闡述，對中國的消化科、介入科和胰腺外科醫生有很大的借鑒作用，但也應該認識到目前 CP 的診斷和處理仍有許多問題存在爭議，尚待明確，如早期 CP 的診斷問題，胰酶制劑以及腹腔神經叢阻滯術在緩解 CP 疼痛中的作用究竟如何；同時，我們也應該看到國內外國情的差異，在處理病患時需要做到本地化、個體化。對于有爭議的治療方法今后需要國內同行的通力合作，通過多中心高質量的臨床試驗結果來最終制定和更新符合中國國情的診療方案。
