引用本文： 徐筱青, 時晶, 周英奕, 倪敬年, 楊帆, 田金洲. 正電子發射斷層顯像診斷阿爾茨海默病的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(1): 47-54. doi: 10.7507/1672-2531.202005053 復制
阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一種進行性神經退行性疾病，其患病率隨著人口老齡化進程逐漸上升，在中國已達 4%[1]。高成本的治療及護理需求給社會醫療保障體系帶來了挑戰[2]。盡管發病機制尚未明確，神經元外 β-淀粉樣蛋白（amyloidβ，Aβ）形成的老年斑和神經元內 tau 蛋白沉積的纖維纏結被認為是 AD 的典型病理改變[3]。
正電子發射計算機斷層顯像（positron emission tomography，PET）應用不同示蹤劑，可對在人體腦病變組織進行定位定量顯影，通過開發并使用特異性結合 Aβ 和 tau 的示蹤劑，能夠顯示 AD 腦內特征性病理蛋白沉積。2011 年美國國家衰老研究所和 AD 學會（NIA-AA）診斷標準[4]中提到了 Aβ-PET 和氟脫氧葡萄糖-PET（FDG-PET）的應用：Aβ-PET 顯示腦內 Aβ 病理狀態，FDG-PET 反映神經纖維丟失及神經元功能受損情況。此外，tau-PET 可反映腦內 tau 蛋白沉積。PET 功能成像有助推進 2018 年 NIA-AA 提出的 AD“AT（N）”定義框架[5]，即從 Aβ 蛋白沉積、tau 蛋白沉積和神經變性或神經損傷三個方面進行 AD 的生物學定義。盡管生物標志物在 AD 診斷中有重要的參考價值，但 FDG-PET、Aβ-PET 和 tau-PET 陽性的定義尚無統一標準。本研究系統評價 PET 診斷 AD 的敏感度、特異度，以評價其診斷性能。本研究已于 PROSPERO 平臺進行了注冊（ID：CRD42020171623），并根據系統評價和 Meta 分析優先報告條目清單（preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses，PRISMA）[6]進行報告。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
診斷準確性試驗。
1.1.2 研究對象
AD 患者、非 AD 人群（包括輕度認知損害患者、非 AD 癡呆患者、正常人群）
1.1.3 診斷標準
采用公認的臨床或病理診斷作為金標準，臨床標準包括 NIA-AA標準[4]、美國國立神經病語言障礙卒中研究所 AD 及相關疾病協會標準（NINCDS-ADRDA）[7]；病理診斷標準為美國 AD 聯合登記處標準（CERAD）[8]。
1.1.4 結局指標
敏感度、特異度、真陽性人數、假陽性人數、真陰性人數、假陰性人數、診斷比值比（diagnostic odd ratio，DOR）、擬合受試者工作特征（summary receiver operating characteristic，sROC）曲線下面積（area under curve，AUC）。
1.1.5 排除標準
① 小樣本研究，AD 患者和/或對照人群數量小于 10 例；② 應用 18F-FDDNP 作為示蹤劑的研究數據（18F-FDDNP 同時與 Aβ 和 tau 蛋白結合[9]，無法進行 PET 類型分組）；③ 應用計算機算法（包括支持向量機算法、深度學習、人工神經網絡在內的機器學習方法）進行圖像分析的研究；④ 如不同研究研究對象為同一人群或同一影像數據庫，僅納入最近的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、VIP 和 CBM 數據庫，搜集有關 PET 對 AD 診斷價值的研究，檢索時限均為 2000 年 1 月至 2020 年 2 月。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式進行。手工檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。中文檢索詞包括：阿爾茨海默病、葡萄糖代謝、淀粉樣蛋白、正電子發射斷層掃描等；英文檢索詞包括：positron emission tomography、PET、FDG、18F-2-Fluoro-2-deoxy-D-glucose、amyloid、PIB、Pittsburgh、florbetapir、AV-45、florbetaben、flutemetamol、tau、flortaucipir、Alzheimer disease、Alzheimer’s disease、Alzheimer、sensitivity、specificity、diagnostic accuracy、classification、discrimination 等。以 CNKI 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：第一作者、發表年份、樣本量、研究國家、金標準、PET 類型、示蹤劑、影像評價指標、診斷閾值、真陽性人數、假陽性人數、真陰性人數、假陰性人數等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 協作網推薦的診斷準確性研究質量評價工具（QUADAS-2）[10, 11]。考慮部分 PET 研究采用主觀評價的方式，本研究在待評價試驗領域補充了標志性問題：① 是否由經過培訓的醫師來完成對 PET 掃描結果的判定？② 是否對 PET 結果陽性提供了明確的定義？在病例流程和進展情況領域補充問題：對接受 PET 掃描但未納入分析的受試者，是否對排除原因進行了說明？
1.5 統計分析
采用 Meta-Disc 1.4 軟件進行統計分析。首先判斷是否存在閾值效應，計算 Spearman 相關系數，如 P<0.05，提示存在閾值效應，若存在閥值效應，則不進行合并分析。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型對敏感度、特異度、DOR 進行計算；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。應用 Moses-Shapiro-Littenber 模型繪制 sROC，計算 AUC，對 AUC 應用 Z 檢驗以比較診斷性能差異。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 3 081 篇，經逐層篩選，最終納入 31 個研究[12-42]，包括受試者 3 718 例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 FDG-PET
共納入 16 個研究[12-18, 22, 23, 27, 28, 30, 31, 40-42]，其中 4 個研究[15, 17, 22, 30]的對照人群為額顳葉癡呆（frontotemporal dementia，FTD）患者，3 個[13, 18, 28]為路易體癡呆（dementia with Lewy bodies，DLB）患者，4 個[14, 23, 27, 31]為正常人群（normal control，NC），5 個[12, 16, 40-42]為一般人群（包括 NC、輕度認知損害和非 AD 癡呆）。Spearman 相關系數檢驗結果表明以 FTD 為對照的分組存在閾值效應（r=1，P=0.000），無法合并敏感度、特異度，但其余分組均可合并。Meta 分析結果顯示：以 NC 為對照診斷 AD 的敏感度為 0.853［95%CI（0.765，0.917），P=0.461］，特異度為 0.734［95%CI（0.693，0.772），P=0.124］，DOR 為 23.248［95%CI（11.482，47.072），P=0.642］，sROC 曲線 AUC 為 0.897。以 DLB 為對照診斷 AD 的敏感度為 0.776［95%CI（0.647，0.875），P=0.494］，特異度為 0.764［95%CI（0.630，0.868）P=0.452］，DOR 為 10.410［95%CI（4.570，23.712），P=0.303］，sROC 曲線 AUC 為 0.860。以一般人群為對照診斷 AD 的敏感度為 0.858［95%CI（0.807，0.900），P=0.043］，特異度為 0.805［95%CI（0.736，0.863），P=0.011］，DOR 為 22.602［95%CI（11.904，42.914），P=0.301］，sROC 曲線 AUC 為 0.902。
2.3.2 Aβ-PET
共納入 19 個研究[16, 19-27, 29, 32, 33, 35-37, 39, 40, 42]。其中 8 個研究[19-21, 23, 25-27, 36]對照為 NC，10 個研究[16, 24, 29, 32, 33, 35, 37, 39, 40, 42]對照為一般人群；另 1 個研究[22]以 FTD 作為對照（敏感度 0.887，特異度 0.840）。Spearman 相關系數檢驗結果表明各組均無閾值效應，可進行數據合并。Meta 分析結果顯示：以 NC 為對照診斷 AD 的敏感度為 0.824［95%CI（0.781，0.862），P=0.291］，特異度為 0.771［95%CI（0.742，0.798），P=0.000］，DOR 為 25.233［95%CI（17.299，36.805），P=0.725］，sROC 曲線 AUC 為 0.902。以一般人群為對照診斷 AD 的敏感度為 0.892［95%CI（0.863，0.916），P=0.063］，特異度為 0.762［95%CI（0.720，0.801），P=0.000］，DOR 為 35.530［95%CI（20.413，61.843），P=0.064］，sROC 曲線 AUC 為 0.934。敏感性分析結果顯示：以 NC 為對照的研究中，排除 1 個研究[23]后異質性明顯下降，以一般人群為對照的研究中，排除 1 個研究[35]后異質性下降，分別排除后合并結果未發生顯著變化。
2.3.3 tau-PET
僅納入 2 個研究[34, 38]，分別以 NC 和非 AD 癡呆作為對照，使用 18F-flortaucipir 作為示蹤劑，SUVR 作為影像指標，以 NIA-AA 為金標準，評價了內嗅皮質、杏仁核、梭狀回、顳下回、顳中回部位的 tau 沉積，敏感度為 0.899～0.900，特異度為 0.673～0.906。
3 討論
基于臨床信息的 AD 診斷標準已沿用多年。應用 NIA-AA[4]核心臨床標準評價 157 例經病理確認的 AD 和 FTD 患者，“可能的 AD”診斷敏感度和特異度分別為 0.795 和 0.940[43]。另一個診斷試驗納入 919 例癡呆患者，結果顯示，以尸檢為金標準，NINDS-ADRDA[6]診斷“可能的 AD”敏感度在 0.710～0.810 之間，特異度平均為 0.700[44, 45]，其診斷準確性尚不能達到理想水平。不同類型的癡呆，其治療方案不同，膽堿酯酶抑制劑的應用可能導致 FTD 患者精神癥狀惡化，DLB 患者尚需對運動癥狀進行治療，且需要平衡抗帕金森和抗癡呆治療的用藥，因此，對于認知損害不符合 AD 特征或合并錐體外系癥狀的患者，準確診斷具有重要的臨床意義。而除了以情景記憶障礙為主要表現的典型 AD，約 6%～14% 的非典型 AD 患者，包括后皮質萎縮、寡義型原發性進行性失語、皮質基底節綜合征和額葉變異型 AD，其認知損害模式有所不同[46]，單純依據臨床癥狀和磁共振檢查不能區別非典型 AD，需要補充病理學證據以輔助診斷。
生物標志物診斷已成為 AD 臨床診斷的新方向，診斷技術日趨成熟。FDG-PET 通過評估靜息狀態下大腦的葡萄糖代謝，反映神經元活性及突觸的功能和密度，是最早應用于診斷 AD 的生物標志物。Aβ 作為 AD 典型病理改變，對診斷具有重要價值，2002 年首次報道了特異性結合 Aβ 的 PET 示蹤劑匹茨堡化合物 B（Pittsburgh compound B，11C-PIB）[47]，隨著示蹤劑研究的不斷深入，目前已有 4 種 Aβ 示蹤劑（11C-PIB、18F-florbetapir、18F-florbetaben、18F-flutemetamol）正式投入臨床使用。神經纖維纏結的核心成分 tau 是 AD 的另一重要病理標志，但由于 tau 蛋白位于神經細胞內，示蹤劑與其結合需穿過血腦屏障和胞膜，此外 AD 腦實質 tau 的表達水平低于 Aβ，且具有多個亞型。因此 tau-PET 的示蹤劑仍處于研發階段，這也是 tau-PET 研究數量相對較少的原因。
本研究結果顯示，以 NC 為對照，FDG-PET 和 Aβ-PET 的診斷準確度分別為 0.794、0.798；以一般人群作為對照，分別為 0.832、0.827，提示二者診斷 AD 的性能相似。然而，單獨應用 1 種 PET 診斷 AD 的敏感度、特異度相較臨床診斷僅提高了約 10%，綜合臨床信息或多種 PET 聯合應用有望進一步提高診斷準確性。
PET 對癡呆病因診斷具有重要的臨床價值。文獻分析發現 FDG-PET 在 AD、FTD 和 DLB 具有不同的代謝模式。歐洲核醫學協會和歐洲神經病學會提出的專家共識指出，現有的研究證據支持 FDG-PET 用于鑒別 AD 和 DLB、AD 和 FTD，但 FDG-PET 鑒別 AD 和血管性癡呆、FTD 和 DLB 的證據仍然不足[48]。
Aβ-PET 和 tau-PET 顯示淀粉樣蛋白和 tau 蛋白沉積部位和水平，能夠最大程度的還原腦神經病理改變。FTD 在額葉和顳葉可見明顯的 tau 沉積，而 Aβ-PET 呈陰性[49, 50]；DLB 表現為彌漫性皮層 11C-PIB 攝取，Aβ 攝取模式與 AD 相似，但水平低于 AD，顳頂后葉和枕葉皮質 tau 攝取，滯留水平同樣低于 AD[50, 51]；帕金森病癡呆也可在 PET 成像中觀察到 Aβ 和 tau 的攝取，但水平又遠低于 DLB[50, 51]。此外，Ossenkoppele 等[52]研究發現，在非典型 AD 患者中，tau 示蹤劑 18F-AV1451 的攝取與臨床表型存在神經解剖學對應關系，說明 tau-PET 可為非典型 AD 的診斷提供有價值的參考。
本研究的局限性：① 納入研究根據對照人群不同分別進行分析，每個分組研究數量較少，導致無法進行更細致的亞組分析；② 診斷試驗的異質性來源較多，由于研究數量限制，未能探索影像評價指標（定性評價/定量評價）對診斷性能的影響；③ 納入的研究多數未報告金標準的診斷是否應用了盲法，可能存在測量偏倚；④ 多數研究采用臨床標準作為金標準，而臨床標準本身存在一定誤差，影響 PET 評價的準確性。
綜上所述，FDG-PET、Aβ-PET 診斷 AD 有良好的診斷準確性，二者診斷性能相似。核醫學分子影像學會和 AD 協會[53]對需要使用 Aβ-PET 輔助診斷的臨床情況進行了具體的說明，為 PET 在臨床的規范化應用提供了參考。隨著 tau 蛋白示蹤劑的研發，tau-PET 也將在臨床中發揮更大的作用。而不同示蹤劑的組合，也將提高 PET 在癡呆鑒別診斷中的準確性。
阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一種進行性神經退行性疾病，其患病率隨著人口老齡化進程逐漸上升，在中國已達 4%[1]。高成本的治療及護理需求給社會醫療保障體系帶來了挑戰[2]。盡管發病機制尚未明確，神經元外 β-淀粉樣蛋白（amyloidβ，Aβ）形成的老年斑和神經元內 tau 蛋白沉積的纖維纏結被認為是 AD 的典型病理改變[3]。
正電子發射計算機斷層顯像（positron emission tomography，PET）應用不同示蹤劑，可對在人體腦病變組織進行定位定量顯影，通過開發并使用特異性結合 Aβ 和 tau 的示蹤劑，能夠顯示 AD 腦內特征性病理蛋白沉積。2011 年美國國家衰老研究所和 AD 學會（NIA-AA）診斷標準[4]中提到了 Aβ-PET 和氟脫氧葡萄糖-PET（FDG-PET）的應用：Aβ-PET 顯示腦內 Aβ 病理狀態，FDG-PET 反映神經纖維丟失及神經元功能受損情況。此外，tau-PET 可反映腦內 tau 蛋白沉積。PET 功能成像有助推進 2018 年 NIA-AA 提出的 AD“AT（N）”定義框架[5]，即從 Aβ 蛋白沉積、tau 蛋白沉積和神經變性或神經損傷三個方面進行 AD 的生物學定義。盡管生物標志物在 AD 診斷中有重要的參考價值，但 FDG-PET、Aβ-PET 和 tau-PET 陽性的定義尚無統一標準。本研究系統評價 PET 診斷 AD 的敏感度、特異度，以評價其診斷性能。本研究已于 PROSPERO 平臺進行了注冊（ID：CRD42020171623），并根據系統評價和 Meta 分析優先報告條目清單（preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses，PRISMA）[6]進行報告。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
診斷準確性試驗。
1.1.2 研究對象
AD 患者、非 AD 人群（包括輕度認知損害患者、非 AD 癡呆患者、正常人群）
1.1.3 診斷標準
采用公認的臨床或病理診斷作為金標準，臨床標準包括 NIA-AA標準[4]、美國國立神經病語言障礙卒中研究所 AD 及相關疾病協會標準（NINCDS-ADRDA）[7]；病理診斷標準為美國 AD 聯合登記處標準（CERAD）[8]。
1.1.4 結局指標
敏感度、特異度、真陽性人數、假陽性人數、真陰性人數、假陰性人數、診斷比值比（diagnostic odd ratio，DOR）、擬合受試者工作特征（summary receiver operating characteristic，sROC）曲線下面積（area under curve，AUC）。
1.1.5 排除標準
① 小樣本研究，AD 患者和/或對照人群數量小于 10 例；② 應用 18F-FDDNP 作為示蹤劑的研究數據（18F-FDDNP 同時與 Aβ 和 tau 蛋白結合[9]，無法進行 PET 類型分組）；③ 應用計算機算法（包括支持向量機算法、深度學習、人工神經網絡在內的機器學習方法）進行圖像分析的研究；④ 如不同研究研究對象為同一人群或同一影像數據庫，僅納入最近的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、VIP 和 CBM 數據庫，搜集有關 PET 對 AD 診斷價值的研究，檢索時限均為 2000 年 1 月至 2020 年 2 月。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式進行。手工檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。中文檢索詞包括：阿爾茨海默病、葡萄糖代謝、淀粉樣蛋白、正電子發射斷層掃描等；英文檢索詞包括：positron emission tomography、PET、FDG、18F-2-Fluoro-2-deoxy-D-glucose、amyloid、PIB、Pittsburgh、florbetapir、AV-45、florbetaben、flutemetamol、tau、flortaucipir、Alzheimer disease、Alzheimer’s disease、Alzheimer、sensitivity、specificity、diagnostic accuracy、classification、discrimination 等。以 CNKI 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：第一作者、發表年份、樣本量、研究國家、金標準、PET 類型、示蹤劑、影像評價指標、診斷閾值、真陽性人數、假陽性人數、真陰性人數、假陰性人數等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 協作網推薦的診斷準確性研究質量評價工具（QUADAS-2）[10, 11]。考慮部分 PET 研究采用主觀評價的方式，本研究在待評價試驗領域補充了標志性問題：① 是否由經過培訓的醫師來完成對 PET 掃描結果的判定？② 是否對 PET 結果陽性提供了明確的定義？在病例流程和進展情況領域補充問題：對接受 PET 掃描但未納入分析的受試者，是否對排除原因進行了說明？
1.5 統計分析
采用 Meta-Disc 1.4 軟件進行統計分析。首先判斷是否存在閾值效應，計算 Spearman 相關系數，如 P<0.05，提示存在閾值效應，若存在閥值效應，則不進行合并分析。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型對敏感度、特異度、DOR 進行計算；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。應用 Moses-Shapiro-Littenber 模型繪制 sROC，計算 AUC，對 AUC 應用 Z 檢驗以比較診斷性能差異。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 3 081 篇，經逐層篩選，最終納入 31 個研究[12-42]，包括受試者 3 718 例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 FDG-PET
共納入 16 個研究[12-18, 22, 23, 27, 28, 30, 31, 40-42]，其中 4 個研究[15, 17, 22, 30]的對照人群為額顳葉癡呆（frontotemporal dementia，FTD）患者，3 個[13, 18, 28]為路易體癡呆（dementia with Lewy bodies，DLB）患者，4 個[14, 23, 27, 31]為正常人群（normal control，NC），5 個[12, 16, 40-42]為一般人群（包括 NC、輕度認知損害和非 AD 癡呆）。Spearman 相關系數檢驗結果表明以 FTD 為對照的分組存在閾值效應（r=1，P=0.000），無法合并敏感度、特異度，但其余分組均可合并。Meta 分析結果顯示：以 NC 為對照診斷 AD 的敏感度為 0.853［95%CI（0.765，0.917），P=0.461］，特異度為 0.734［95%CI（0.693，0.772），P=0.124］，DOR 為 23.248［95%CI（11.482，47.072），P=0.642］，sROC 曲線 AUC 為 0.897。以 DLB 為對照診斷 AD 的敏感度為 0.776［95%CI（0.647，0.875），P=0.494］，特異度為 0.764［95%CI（0.630，0.868）P=0.452］，DOR 為 10.410［95%CI（4.570，23.712），P=0.303］，sROC 曲線 AUC 為 0.860。以一般人群為對照診斷 AD 的敏感度為 0.858［95%CI（0.807，0.900），P=0.043］，特異度為 0.805［95%CI（0.736，0.863），P=0.011］，DOR 為 22.602［95%CI（11.904，42.914），P=0.301］，sROC 曲線 AUC 為 0.902。
2.3.2 Aβ-PET
共納入 19 個研究[16, 19-27, 29, 32, 33, 35-37, 39, 40, 42]。其中 8 個研究[19-21, 23, 25-27, 36]對照為 NC，10 個研究[16, 24, 29, 32, 33, 35, 37, 39, 40, 42]對照為一般人群；另 1 個研究[22]以 FTD 作為對照（敏感度 0.887，特異度 0.840）。Spearman 相關系數檢驗結果表明各組均無閾值效應，可進行數據合并。Meta 分析結果顯示：以 NC 為對照診斷 AD 的敏感度為 0.824［95%CI（0.781，0.862），P=0.291］，特異度為 0.771［95%CI（0.742，0.798），P=0.000］，DOR 為 25.233［95%CI（17.299，36.805），P=0.725］，sROC 曲線 AUC 為 0.902。以一般人群為對照診斷 AD 的敏感度為 0.892［95%CI（0.863，0.916），P=0.063］，特異度為 0.762［95%CI（0.720，0.801），P=0.000］，DOR 為 35.530［95%CI（20.413，61.843），P=0.064］，sROC 曲線 AUC 為 0.934。敏感性分析結果顯示：以 NC 為對照的研究中，排除 1 個研究[23]后異質性明顯下降，以一般人群為對照的研究中，排除 1 個研究[35]后異質性下降，分別排除后合并結果未發生顯著變化。
2.3.3 tau-PET
僅納入 2 個研究[34, 38]，分別以 NC 和非 AD 癡呆作為對照，使用 18F-flortaucipir 作為示蹤劑，SUVR 作為影像指標，以 NIA-AA 為金標準，評價了內嗅皮質、杏仁核、梭狀回、顳下回、顳中回部位的 tau 沉積，敏感度為 0.899～0.900，特異度為 0.673～0.906。
3 討論
基于臨床信息的 AD 診斷標準已沿用多年。應用 NIA-AA[4]核心臨床標準評價 157 例經病理確認的 AD 和 FTD 患者，“可能的 AD”診斷敏感度和特異度分別為 0.795 和 0.940[43]。另一個診斷試驗納入 919 例癡呆患者，結果顯示，以尸檢為金標準，NINDS-ADRDA[6]診斷“可能的 AD”敏感度在 0.710～0.810 之間，特異度平均為 0.700[44, 45]，其診斷準確性尚不能達到理想水平。不同類型的癡呆，其治療方案不同，膽堿酯酶抑制劑的應用可能導致 FTD 患者精神癥狀惡化，DLB 患者尚需對運動癥狀進行治療，且需要平衡抗帕金森和抗癡呆治療的用藥，因此，對于認知損害不符合 AD 特征或合并錐體外系癥狀的患者，準確診斷具有重要的臨床意義。而除了以情景記憶障礙為主要表現的典型 AD，約 6%～14% 的非典型 AD 患者，包括后皮質萎縮、寡義型原發性進行性失語、皮質基底節綜合征和額葉變異型 AD，其認知損害模式有所不同[46]，單純依據臨床癥狀和磁共振檢查不能區別非典型 AD，需要補充病理學證據以輔助診斷。
生物標志物診斷已成為 AD 臨床診斷的新方向，診斷技術日趨成熟。FDG-PET 通過評估靜息狀態下大腦的葡萄糖代謝，反映神經元活性及突觸的功能和密度，是最早應用于診斷 AD 的生物標志物。Aβ 作為 AD 典型病理改變，對診斷具有重要價值，2002 年首次報道了特異性結合 Aβ 的 PET 示蹤劑匹茨堡化合物 B（Pittsburgh compound B，11C-PIB）[47]，隨著示蹤劑研究的不斷深入，目前已有 4 種 Aβ 示蹤劑（11C-PIB、18F-florbetapir、18F-florbetaben、18F-flutemetamol）正式投入臨床使用。神經纖維纏結的核心成分 tau 是 AD 的另一重要病理標志，但由于 tau 蛋白位于神經細胞內，示蹤劑與其結合需穿過血腦屏障和胞膜，此外 AD 腦實質 tau 的表達水平低于 Aβ，且具有多個亞型。因此 tau-PET 的示蹤劑仍處于研發階段，這也是 tau-PET 研究數量相對較少的原因。
本研究結果顯示，以 NC 為對照，FDG-PET 和 Aβ-PET 的診斷準確度分別為 0.794、0.798；以一般人群作為對照，分別為 0.832、0.827，提示二者診斷 AD 的性能相似。然而，單獨應用 1 種 PET 診斷 AD 的敏感度、特異度相較臨床診斷僅提高了約 10%，綜合臨床信息或多種 PET 聯合應用有望進一步提高診斷準確性。
PET 對癡呆病因診斷具有重要的臨床價值。文獻分析發現 FDG-PET 在 AD、FTD 和 DLB 具有不同的代謝模式。歐洲核醫學協會和歐洲神經病學會提出的專家共識指出，現有的研究證據支持 FDG-PET 用于鑒別 AD 和 DLB、AD 和 FTD，但 FDG-PET 鑒別 AD 和血管性癡呆、FTD 和 DLB 的證據仍然不足[48]。
Aβ-PET 和 tau-PET 顯示淀粉樣蛋白和 tau 蛋白沉積部位和水平，能夠最大程度的還原腦神經病理改變。FTD 在額葉和顳葉可見明顯的 tau 沉積，而 Aβ-PET 呈陰性[49, 50]；DLB 表現為彌漫性皮層 11C-PIB 攝取，Aβ 攝取模式與 AD 相似，但水平低于 AD，顳頂后葉和枕葉皮質 tau 攝取，滯留水平同樣低于 AD[50, 51]；帕金森病癡呆也可在 PET 成像中觀察到 Aβ 和 tau 的攝取，但水平又遠低于 DLB[50, 51]。此外，Ossenkoppele 等[52]研究發現，在非典型 AD 患者中，tau 示蹤劑 18F-AV1451 的攝取與臨床表型存在神經解剖學對應關系，說明 tau-PET 可為非典型 AD 的診斷提供有價值的參考。
本研究的局限性：① 納入研究根據對照人群不同分別進行分析，每個分組研究數量較少，導致無法進行更細致的亞組分析；② 診斷試驗的異質性來源較多，由于研究數量限制，未能探索影像評價指標（定性評價/定量評價）對診斷性能的影響；③ 納入的研究多數未報告金標準的診斷是否應用了盲法，可能存在測量偏倚；④ 多數研究采用臨床標準作為金標準，而臨床標準本身存在一定誤差，影響 PET 評價的準確性。
綜上所述，FDG-PET、Aβ-PET 診斷 AD 有良好的診斷準確性，二者診斷性能相似。核醫學分子影像學會和 AD 協會[53]對需要使用 Aβ-PET 輔助診斷的臨床情況進行了具體的說明，為 PET 在臨床的規范化應用提供了參考。隨著 tau 蛋白示蹤劑的研發，tau-PET 也將在臨床中發揮更大的作用。而不同示蹤劑的組合，也將提高 PET 在癡呆鑒別診斷中的準確性。
