引用本文： 余柔, 劉進. 控制性降壓在全髖、膝關節置換術中有效性和安全性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(1): 40-46. doi: 10.7507/1672-2531.202002120 復制
全髖關節置換術（total hip arthroplasty，THA）、膝關節置換術（total knee arthroplasty，TKA）是骨關節炎、創傷和腫瘤患者終末治療的有效方法，但其手術創傷大，術中及術后失血較多，往往需要大量輸注異體血液。異體輸血有其固有的風險及相關成本，有研究報道輸血與死亡率升高、感染和敗血癥相關的住院時間延長及多器官系統功能障礙發生率增加有關[1]。因此控制術中出血不僅能夠為術者提供良好術野和更好操作條件，減少圍術期并發癥，也能減少輸血率和相關風險發生率。
控制性降壓被定義為：收縮壓降低到 80～90 mmHg，平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）降低到 50～65 mmHg 或基線 MAP 降低 30%[2]。通過主動降低手術區血管內壓力從而使手術出血減少，是改善手術條件及減少術中出血的常用麻醉技術。由于其減少手術出血的效果確切，已被廣泛應用于口腔頜面外科、內窺鏡鼻竇或中耳顯微外科、脊柱及其他神經外科（如動脈瘤夾閉）、大型骨科（如髖關節或膝關節置換）、前列腺切除、心血管及肝移植等手術中[3]。目前國內外普遍認為控制性降壓能夠減少約 30%～50% 的出血量[4]，對于減少輸血相關的傳染病發生也特別重要[5]。但低血壓可導致重要臟器、組織缺血，抑制自主神經功能，盡管早期研究表明在年輕和健康人群中將 MAP 控制在 50～65 mmHg 范圍內對遠端器官灌注和供氧方面是安全的[6]，但行 THA、TKA 的患者多為老年，血管硬化、彈性差，且多合并不同程度的系統性疾病，控制性降壓是否會增加患者術后心、腦、腎等重要器官相關并發癥風險仍存在爭議[7]。因此，本研究系統評價控制性降壓應用于 THA、TKA 的安全性和有效性，以期為臨床決策提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
接受 THA 或 TKA 的患者，其種族、國籍、病程不限。
1.1.3 干預措施
試驗組：術中采用控制性降壓；對照組：術中不采用控制性降壓。兩組均采用常規麻醉方式，且在兩組一致。
1.1.4 結局指標
① 術中出血量；② 簡易智力狀態檢查（mini-mental state examination，MMSE）評分；③ 異體輸血率/量；④ 腦氧攝取率；⑤ 尿量。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 分析數據缺失，聯系原作者也無法獲得；③ 重復發表文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data 和 CBM 數據庫，搜集關于控制性降壓用于 THA、TKA 的研究，檢索時限均從建庫至 2019 年 9 月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式進行。中文檢索詞包括：控制性降壓、全髖關節置換術、膝關節置換術等；英文檢索詞包括：controlled hypotension、induced hypotension、hypotensive anesthesia、total hip replacement、total hip arthroplasty、knee replacement、knee arthroplasty 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表期刊等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 743 篇，經逐層篩選，最終納入 15 個 RCT[8-22]，包括 854 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入 RCT 的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 術中出血量
共納入 15 個 RCT[8-22]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，控制性降壓組術中出血量明顯少于對照組［MD=?267.35，95%CI（?314.54，?220.16），P<0.000 01］（圖 2）。
圖2
控制性降壓組與對照組術中出血量比較的 Meta 分析
2.3.2 認知功能損傷
應用 MMSE 評分評估術后認知功能[23]，共納入 4 個 RCT[9, 10, 18, 22]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組術前 MMSE 評分差異無統計學意義［MD=0.13，95%CI（?0.52，0.78），P=0.69］；控制性降壓組術后 24 h 的 MMSE 評分低于對照組［MD=?1.08，95%CI（?1.82，?0.34），P=0.004］，但兩組術后 96 h 的 MMSE 評分差異無統計學意義［MD=?0.11，95%CI（?0.50，0.28），P=0.57］（圖 3）。
圖3
控制性降壓組與對照組 MMSE 評分比較的 Meta 分析
2.3.3 異體輸血量
共納入 2 個 RCT[11, 17]比較兩組異體輸血量。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，控制性降壓組的異體輸血量明顯更低［MD=?292.84，95%CI（?384.95，?200.73），P<0.000 01］。
2.3.4 腦氧攝取率
僅納入 1 個 RCT[8]，研究中兩組腦氧代謝指標均在正常范圍內，控制降壓組降壓后 Da-jvO2 和 CerO2 有一定程度增加，但仍在正常范圍之內。各時點 CaO2、CjvO2、Da-jvO2 和 CerO2 兩組差異無統計學意義。
2.3.5 尿量
共納入 2 個 RCT[11, 17]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組尿量的差異無統計學意義［MD=57.93，95%CI（?152.57，268.44），P=0.59］。
2.4 發表偏倚
針對術中出血量這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，結果顯示各研究點左右分布基本對稱，提示存在發表偏倚的可能性較小（圖 4）。
圖4
針對術中出血量的發表偏倚檢驗的漏斗圖
3 討論
THA/TKA 通過外科手術將人工關節假體植入體內代替患病關節，以達到緩解疼痛、恢復關節功能的目的[24]，是老年患者常見的骨科手術，但 THA/TKA 手術創傷大、出血量多。傳統 TKA 在氣囊止血帶控制下進行，因不良反應如神經損傷、止血帶疼痛、止血帶休克、骨骼肌肉損傷、局部皮膚水泡、筋膜間室綜合征、肢體缺血再灌注損傷、肺栓塞等[13, 25, 26]而被詬病。控制性降壓是 THA/TKA 術中常采用的血液保護措施，減少出血效果確切，且能夠避免使用氣囊止血帶引起的系列并發癥。但不同程度低血壓可能導致器官缺血和功能障礙。有研究表明，術中較低的 MAP 與術后心肌梗死（myocardial infarction，MI）[27]、急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）[28]和一年內死亡率的增加相關，且與低血壓持續時間呈正相關[29, 30]。有研究進一步探究了術中 MAP 相對閾值和絕對閾值與術后 MI 和 AKI 發生的關聯性，發現相比于 70 mmHg 和 75 mmHg 閾值，小于 65 mmHg 的 MAP 是一個變化點，更低的血壓會導致風險增加，但 MAP 較術前降低 20% 不是變化點。因此建議麻醉管理可以基于術中壓力而不是術前壓力[30]。已有 Meta 分析提示，在骨科手術中采用控制性降壓有減少術中出血和輸血需求等優點，但對改善手術野或縮短手術時間沒有幫助[31]，但該研究并對安全性進行分析，且未針對老年患者。而老年患者是 THA、TKA 的主要群體，因此有必要重新進行系統評價。
本系統評價結果顯示，控制性降壓可減少 THA/TKA 術中出血和異體輸血量。有研究[32, 33]指出 THA/TKA 可能會因手術解剖和手術時間的不同而影響失血量，包括術中、術后出血及隱性失血量。但由于納入研究數據有限，本系統評價只合并分析了術中出血量和異體輸血量，未針對具體手術情況進行亞組分析，無法得出更有針對性的結論。而術中尿量沒有明顯改變，說明 THA/TKA 對維持重要臟器血流灌注沒有明顯影響。術后 24 h 的 MMSE 評分控制性降壓組明顯低于對照組，術后 96 h 的 MMSE 評分兩組無明顯差異，說明控制性降壓對術后認知功能會造成一定影響，但短期內可恢復。至于更遠期的恢復情況，尚缺乏足夠證據。MMSE 評分量表創建于 1975 年，現已經被翻譯成超過 70 種語言，該表簡單易行，能夠較全面、迅速地反映被試者智力狀態及認知功能缺損程度，是臨床環境中最常用的標準化認知評估測試，尤其適用于老年群體，但其影響因素較多，準確性和敏感性尚存爭議，尤其是在醫院等專業環境中，有必要進行更廣泛的標準化神經心理學測試，使之能夠發現早期癡呆癥或輕度認知障礙患者的細微認知障礙[34]。現有研究認為 MMSE 評分較基線下降 2 分及 2 分以上是認知功能下降的指標[35]。術后認知功能障礙（post-operative cognitive dysfunction，POCD）的發生時間尚存在爭議，有研究顯示 POCD 好發于術后 2～7 天，高峰期為術后 4 天[36]。也有研究報道 POCD 的發生與術中腦氧供需失衡有關[37]，因此建議臨床上采用 MMSE 評分結合術中 NIRS、Da-jvO2 和 CerO2 等直觀反映腦組織氧耗的指標來評估神經功能受損的情況[35]，但本研究中僅 1 個 RCT[8]采用以上指標作為結局指標，故結論有待進一步研究考證。
本研究的局限性：① 由于各研究納入對象的基礎疾病、診斷標準、麻醉方式、降壓方式、藥物及各醫療機構資源、水平等差異，導致可能存在較大的臨床異質性，但由于納入研究數量和結局指標數據有限，無法進行更多亞組分析，影響結果的準確性和實用性；② 納入研究的方法學質量不高，大部分研究未報道隨機方法、盲法和分配隱藏，可能存在選擇、實施、測量等偏倚；③ 盡管采取了廣泛檢索，但國外研究由于原始數據不完整、干預措施或結局指標不符等原因被全部排除，導致納入研究全部為國內研究，影響結論的外推性。
綜上所述，現有證據表明，在全髖、膝關節置換術中使用控制性降壓能減少術中出血量和異體輸血量，對維持重要臟器血流灌注沒有明顯影響，對術后認知功能會造成一定影響，短期內可恢復。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚需開展更多高質量的研究予以驗證。
全髖關節置換術（total hip arthroplasty，THA）、膝關節置換術（total knee arthroplasty，TKA）是骨關節炎、創傷和腫瘤患者終末治療的有效方法，但其手術創傷大，術中及術后失血較多，往往需要大量輸注異體血液。異體輸血有其固有的風險及相關成本，有研究報道輸血與死亡率升高、感染和敗血癥相關的住院時間延長及多器官系統功能障礙發生率增加有關[1]。因此控制術中出血不僅能夠為術者提供良好術野和更好操作條件，減少圍術期并發癥，也能減少輸血率和相關風險發生率。
控制性降壓被定義為：收縮壓降低到 80～90 mmHg，平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）降低到 50～65 mmHg 或基線 MAP 降低 30%[2]。通過主動降低手術區血管內壓力從而使手術出血減少，是改善手術條件及減少術中出血的常用麻醉技術。由于其減少手術出血的效果確切，已被廣泛應用于口腔頜面外科、內窺鏡鼻竇或中耳顯微外科、脊柱及其他神經外科（如動脈瘤夾閉）、大型骨科（如髖關節或膝關節置換）、前列腺切除、心血管及肝移植等手術中[3]。目前國內外普遍認為控制性降壓能夠減少約 30%～50% 的出血量[4]，對于減少輸血相關的傳染病發生也特別重要[5]。但低血壓可導致重要臟器、組織缺血，抑制自主神經功能，盡管早期研究表明在年輕和健康人群中將 MAP 控制在 50～65 mmHg 范圍內對遠端器官灌注和供氧方面是安全的[6]，但行 THA、TKA 的患者多為老年，血管硬化、彈性差，且多合并不同程度的系統性疾病，控制性降壓是否會增加患者術后心、腦、腎等重要器官相關并發癥風險仍存在爭議[7]。因此，本研究系統評價控制性降壓應用于 THA、TKA 的安全性和有效性，以期為臨床決策提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
接受 THA 或 TKA 的患者，其種族、國籍、病程不限。
1.1.3 干預措施
試驗組：術中采用控制性降壓；對照組：術中不采用控制性降壓。兩組均采用常規麻醉方式，且在兩組一致。
1.1.4 結局指標
① 術中出血量；② 簡易智力狀態檢查（mini-mental state examination，MMSE）評分；③ 異體輸血率/量；④ 腦氧攝取率；⑤ 尿量。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 分析數據缺失，聯系原作者也無法獲得；③ 重復發表文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data 和 CBM 數據庫，搜集關于控制性降壓用于 THA、TKA 的研究，檢索時限均從建庫至 2019 年 9 月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式進行。中文檢索詞包括：控制性降壓、全髖關節置換術、膝關節置換術等；英文檢索詞包括：controlled hypotension、induced hypotension、hypotensive anesthesia、total hip replacement、total hip arthroplasty、knee replacement、knee arthroplasty 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表期刊等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 743 篇，經逐層篩選，最終納入 15 個 RCT[8-22]，包括 854 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入 RCT 的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 術中出血量
共納入 15 個 RCT[8-22]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，控制性降壓組術中出血量明顯少于對照組［MD=?267.35，95%CI（?314.54，?220.16），P<0.000 01］（圖 2）。
圖2
控制性降壓組與對照組術中出血量比較的 Meta 分析
2.3.2 認知功能損傷
應用 MMSE 評分評估術后認知功能[23]，共納入 4 個 RCT[9, 10, 18, 22]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：兩組術前 MMSE 評分差異無統計學意義［MD=0.13，95%CI（?0.52，0.78），P=0.69］；控制性降壓組術后 24 h 的 MMSE 評分低于對照組［MD=?1.08，95%CI（?1.82，?0.34），P=0.004］，但兩組術后 96 h 的 MMSE 評分差異無統計學意義［MD=?0.11，95%CI（?0.50，0.28），P=0.57］（圖 3）。
圖3
控制性降壓組與對照組 MMSE 評分比較的 Meta 分析
2.3.3 異體輸血量
共納入 2 個 RCT[11, 17]比較兩組異體輸血量。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，控制性降壓組的異體輸血量明顯更低［MD=?292.84，95%CI（?384.95，?200.73），P<0.000 01］。
2.3.4 腦氧攝取率
僅納入 1 個 RCT[8]，研究中兩組腦氧代謝指標均在正常范圍內，控制降壓組降壓后 Da-jvO2 和 CerO2 有一定程度增加，但仍在正常范圍之內。各時點 CaO2、CjvO2、Da-jvO2 和 CerO2 兩組差異無統計學意義。
2.3.5 尿量
共納入 2 個 RCT[11, 17]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組尿量的差異無統計學意義［MD=57.93，95%CI（?152.57，268.44），P=0.59］。
2.4 發表偏倚
針對術中出血量這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，結果顯示各研究點左右分布基本對稱，提示存在發表偏倚的可能性較小（圖 4）。
圖4
針對術中出血量的發表偏倚檢驗的漏斗圖
3 討論
THA/TKA 通過外科手術將人工關節假體植入體內代替患病關節，以達到緩解疼痛、恢復關節功能的目的[24]，是老年患者常見的骨科手術，但 THA/TKA 手術創傷大、出血量多。傳統 TKA 在氣囊止血帶控制下進行，因不良反應如神經損傷、止血帶疼痛、止血帶休克、骨骼肌肉損傷、局部皮膚水泡、筋膜間室綜合征、肢體缺血再灌注損傷、肺栓塞等[13, 25, 26]而被詬病。控制性降壓是 THA/TKA 術中常采用的血液保護措施，減少出血效果確切，且能夠避免使用氣囊止血帶引起的系列并發癥。但不同程度低血壓可能導致器官缺血和功能障礙。有研究表明，術中較低的 MAP 與術后心肌梗死（myocardial infarction，MI）[27]、急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）[28]和一年內死亡率的增加相關，且與低血壓持續時間呈正相關[29, 30]。有研究進一步探究了術中 MAP 相對閾值和絕對閾值與術后 MI 和 AKI 發生的關聯性，發現相比于 70 mmHg 和 75 mmHg 閾值，小于 65 mmHg 的 MAP 是一個變化點，更低的血壓會導致風險增加，但 MAP 較術前降低 20% 不是變化點。因此建議麻醉管理可以基于術中壓力而不是術前壓力[30]。已有 Meta 分析提示，在骨科手術中采用控制性降壓有減少術中出血和輸血需求等優點，但對改善手術野或縮短手術時間沒有幫助[31]，但該研究并對安全性進行分析，且未針對老年患者。而老年患者是 THA、TKA 的主要群體，因此有必要重新進行系統評價。
本系統評價結果顯示，控制性降壓可減少 THA/TKA 術中出血和異體輸血量。有研究[32, 33]指出 THA/TKA 可能會因手術解剖和手術時間的不同而影響失血量，包括術中、術后出血及隱性失血量。但由于納入研究數據有限，本系統評價只合并分析了術中出血量和異體輸血量，未針對具體手術情況進行亞組分析，無法得出更有針對性的結論。而術中尿量沒有明顯改變，說明 THA/TKA 對維持重要臟器血流灌注沒有明顯影響。術后 24 h 的 MMSE 評分控制性降壓組明顯低于對照組，術后 96 h 的 MMSE 評分兩組無明顯差異，說明控制性降壓對術后認知功能會造成一定影響，但短期內可恢復。至于更遠期的恢復情況，尚缺乏足夠證據。MMSE 評分量表創建于 1975 年，現已經被翻譯成超過 70 種語言，該表簡單易行，能夠較全面、迅速地反映被試者智力狀態及認知功能缺損程度，是臨床環境中最常用的標準化認知評估測試，尤其適用于老年群體，但其影響因素較多，準確性和敏感性尚存爭議，尤其是在醫院等專業環境中，有必要進行更廣泛的標準化神經心理學測試，使之能夠發現早期癡呆癥或輕度認知障礙患者的細微認知障礙[34]。現有研究認為 MMSE 評分較基線下降 2 分及 2 分以上是認知功能下降的指標[35]。術后認知功能障礙（post-operative cognitive dysfunction，POCD）的發生時間尚存在爭議，有研究顯示 POCD 好發于術后 2～7 天，高峰期為術后 4 天[36]。也有研究報道 POCD 的發生與術中腦氧供需失衡有關[37]，因此建議臨床上采用 MMSE 評分結合術中 NIRS、Da-jvO2 和 CerO2 等直觀反映腦組織氧耗的指標來評估神經功能受損的情況[35]，但本研究中僅 1 個 RCT[8]采用以上指標作為結局指標，故結論有待進一步研究考證。
本研究的局限性：① 由于各研究納入對象的基礎疾病、診斷標準、麻醉方式、降壓方式、藥物及各醫療機構資源、水平等差異，導致可能存在較大的臨床異質性，但由于納入研究數量和結局指標數據有限，無法進行更多亞組分析，影響結果的準確性和實用性；② 納入研究的方法學質量不高，大部分研究未報道隨機方法、盲法和分配隱藏，可能存在選擇、實施、測量等偏倚；③ 盡管采取了廣泛檢索，但國外研究由于原始數據不完整、干預措施或結局指標不符等原因被全部排除，導致納入研究全部為國內研究，影響結論的外推性。
綜上所述，現有證據表明，在全髖、膝關節置換術中使用控制性降壓能減少術中出血量和異體輸血量，對維持重要臟器血流灌注沒有明顯影響，對術后認知功能會造成一定影響，短期內可恢復。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚需開展更多高質量的研究予以驗證。
