引用本文: 張亞男, 陳寧, 唐麗, 何俐. 偏頭痛與腔隙性腦梗死影像學相關性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(1): 55-60. doi: 10.7507/1672-2531.202004162 復制
偏頭痛是神經系統最常見的致殘性原發性頭痛。近年來,隨著神經生理學及神經影像學在偏頭痛發病機制上研究的逐漸深入,神經源性炎癥、皮層擴散性抑制等學說逐漸被認為與偏頭痛的發病機制相關,內皮細胞功能障礙目前也被證實參與了偏頭痛的病理、生理過程[1, 2]。這三者都可引起腦部小血管損害,從而導致腦實質病變,如腔隙性腦梗死(腔梗)等。目前臨床上雖有大量關于偏頭痛與腦梗塞的機制研究,但針對偏頭痛與腦小血管病變(如腔梗)相關性的原始研究數量非常有限,且研究結論存在一定差異,偏頭痛與腔梗的相關性尚不明確。因此,本研究系統評價在頭部影像學上偏頭痛與腔梗的相關性,以期為偏頭痛與腦小血管病變的相關性提供更可靠的證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
研究偏頭痛與腔梗相關性、以 MRI 為檢查手段的臨床研究,包括病例-對照研究、隊列研究和橫斷面研究等。
1.1.2 研究對象
偏頭痛患者,其診斷符合國際頭痛學會關于偏頭痛的診斷標準(ICHD-3)[3]。
1.1.3 暴露因素
暴露組為偏頭痛患者,非暴露組為基線一致的正常人群。
1.1.4 結局指標
頭部 MRI 提示患者腔梗。腔梗的診斷需符合:頭部影像學上單個穿支微動脈供血區小梗死所形成的直徑 3~20 mm 的病灶,呈圓形或卵圓形,內含腦脊液樣信號的液體,在 Flair 序列,腔梗灶呈中心腦脊液樣低信號,外周高信號環特征性表現[4]。
1.1.5 排除標準
① MRI 顯示患者為非腔隙性腦梗塞或腦出血或短暫性腦缺血發作;② 患者為基因相關疾病(疾病本身以偏頭痛和腦梗塞為臨床表現),如 CADASIL 等;③ 重復發表的研究;④ 無法獲取全文的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、VIP 和 WanFang Data 數據庫,搜集關于偏頭痛與腔梗影像學相關性的病例-對照研究、隊列研究和橫斷面研究,檢索時限均從建庫至 2019 年 3 月。此外,追溯納入文獻的參考文獻,以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行。中文檢索詞包括:偏頭痛、腔隙性腦梗塞、腔梗等;英文檢索詞包括:migraine、migraine disorder、headache、magnetic resonance image、cortical lesion、cortical abnormalities、cortical changes、brain changes、brain lesions、lacune、lacunar infarct、lacunar infarction、lacunar stroke、subcortical infarct、silent infarct、silent infarction、silent stroke、microinfarct。以 PubMed 為例,具體檢索策略見框 1。

1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧,則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題,在排除明顯不相關的文獻后,進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要,通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括:① 納入研究的基本信息:研究題目、第一作者、發表雜志等;② 研究對象的基線特征:樣本量、偏頭痛特點、合并其他腦血管病危險因素情況(吸煙、避孕藥、高血壓等);③ 偏倚風險評價的關鍵要素;④ 所關注的結局指標和結果測量數據:頭部 MRI 表現。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險,并交叉核對結果。隊列研究和病例對照研究的偏倚風險評價采用紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale),橫斷面研究的偏倚風險評價采用 AHRQ 標準進行評價。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。二分類變量采用比值比(odds ratio,OR)為效應分析統計量,各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析(檢驗水準為 α=0.1),同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性,則采用固定效應模型進行 Meta 分析;若各研究結果間存在統計學異質性,則進一步分析異質性來源,在排除明顯臨床異質性的影響后,采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理,或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 1 222 篇,經逐層篩選,最終納入隊列研究 3 個[5-7],橫斷面研究 2 個[8, 9]。文獻篩選流程及結果見圖 1。

*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下:PubMed(
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1。納入隊列研究和橫斷面研究的偏倚風險評價結果分別見表 2 和表 3。



2.3 Meta 分析結果
2.3.1 腔梗檢出率
共 3 個研究[5, 7, 8]比較了偏頭痛組與正常對照組頭部影像學腔梗檢出率。固定效應模型 Meta 分析結果顯示:兩組頭部影像學上腔梗檢出率的差異無統計學意義[OR=0.93,95%CI(0.78,1.12),P=0.470](表 4)。

以偏頭痛類型(有、無先兆)進行亞組分析。3 個研究比較了有先兆偏頭痛組與對照組的腔梗檢出率,固定效應模型 Meta 分析結果顯示,兩組頭部影像學腔梗檢出率的差異無統計學意義[OR=1.10,95%CI(0.89,1.36),P=0.390](表 4)。3 個研究比較了無先兆偏頭痛組與對照組的腔梗檢出率,固定效應模型 Meta 分析結果顯示,無先兆偏頭痛組頭部影像學的腔梗檢出率低于對照組[OR=0.74,95%CI(0.55,0.98),P=0.040](表 4)。
2.3.2 幕上腔梗檢出率
共 3 個研究[5, 7, 8]比較了偏頭痛組與正常對照組幕上腔梗檢出率。固定效應模型 Meta 分析結果顯示:偏頭痛組幕上腔梗檢出率低于對照組[OR=0.68,95%CI(0.55,0.84),P<0.001]。
以偏頭痛類型(有、無先兆)進行亞組分析,Meta 分析結果顯示:有先兆[OR=0.73,95%CI(0.56,0.94),P=0.020]和無先兆偏頭痛組[OR=0.62,95%CI(0.44,0.86),P=0.005]的幕上腔梗檢出率均低于對照組(表 4)。
2.3.3 幕下腔梗檢出率
共 3 個研究[5, 7, 8]比較了偏頭痛組與正常對照組幕下腔梗檢出率。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示:兩組幕下腔梗檢出率的差異無統計學意義[OR=1.19,95%CI(0.96,1.48),P=0.120](表 4)。
以偏頭痛類型(有、無先兆)進行亞組分析,Meta 分析結果顯示:有先兆偏頭痛組幕下腔梗檢出率高于對照組[OR=1.48,95%CI(1.16,1.90),P=0.002]。而無先兆偏頭痛組幕下腔梗檢出率與對照組的差異無統計學意義[OR=0.83,95% CI(0.57,1.20),P=0.330](表 4)。
2.3.4 非高齡患者腔梗檢出率
由于隨著年齡的增大,患者合并各種腦血管病危險因素可能性增加,發生腔梗等腦小血管病的風險也隨之增高,因此,我們以患者年齡進行亞組分析,討論高齡(≥70 歲)、非高齡患者(<70 歲)偏頭痛與腔梗的關系。共 2 個研究[7, 8]比較了非高齡偏頭痛組與正常對照組腔梗、幕上腔梗和幕下腔梗檢出率。Meta 分析結果顯示:非高齡偏頭痛患者幕下腔梗檢出率高于正常對照組[OR=3.93,95%CI(1.38,11.23),P=0.010],但兩組在腔梗和幕上腔梗檢出率方面的差異均無統計學意義(表 5)。遺憾的是,本次納入的研究中沒有高齡患者數據,故無法進行高齡患者的亞組分析。另納入的 2 個研究[6, 9]僅報道了偏頭痛組內,有、無先兆比較的腔梗檢出率,結果顯示:有、無先兆腔梗檢出率的差異無統計學意義[OR=1.25,95%CI(0.94,1.66),P=0.120]。

3 討論
神經源性炎癥[10, 11]、皮層擴散性抑制[12-14]和內皮細胞功能障礙學說目前被認為與偏頭痛的發病機制相關。現有研究發現神經源性炎癥可以誘發局部血管活性物質釋放,導致血管內微栓子形成和微循環障礙[15];皮層擴散性抑制伴隨微血管及腦灌注的改變,可進一步誘發微栓子形成、加重微循環障礙[16-19];而內皮細胞的損害引起血小板粘附力增強、血小板內皮相互作用[1, 2, 20]。由此可見,從病理、生理機制這一角度,偏頭痛患者存在因腦部小血管損害[21-23]導致腔梗的可能性。
本研究結果發現,與正常對照組相比,偏頭痛組頭部影像學腔梗的可能性并未明顯增加。分析其原因,可能因為本文納入研究數量較少,且其中 Scher 等[6]的研究樣本量最大,在 Meta 分析中權重最大,但該研究納入的研究對象平均年齡為 76.2 歲,且存在多種腦血管病危險因素,正常對照組的腔梗檢出率高達 32%,從而影響了合并分析結果。另外,納入研究目標人群性別組成、腔梗診斷標準、臨床特征、MRI 場強等方面存在差異,也可能是影響結果的原因。
偏頭痛與腔梗相關性可能受多種因素影響:① 年齡。Tehrani 等[9]發現在偏頭痛患者中,腔梗等腦小血管病變的發生與年齡呈正相關。由于隨著年齡的增大,患者合并各種腦血管病危險因素可能性增加,發生腔梗等腦小血管病的風險也隨之增高。② 先兆、發作頻率。現有研究[5, 8, 9]發現偏頭痛先兆、發作頻率對偏頭痛與腔梗相關性可能存在一定影響,但原因尚不清楚。先兆病理、生理機制是皮層擴散性抑制,而皮層擴散性抑制伴隨微血管及腦灌注的改變,因此可加重偏頭痛患者腦小血管損害。而偏頭痛發作頻繁的患者,上述微循環損害的程度可能更重,因此發生腔梗的可能也就更大。③ 腔梗區域。Kruit 等[8]研究發現幕下為偏頭痛相關梗塞的好發部位,并推測這一好發部位可能與小腦血流量減少、幕下灌注異常等相關[24]。Cavestro 等[7]發現基底動脈發育不良、Willis 環變異可能與偏頭痛患者出現幕下腔梗等病灶相關。另外,后循環區域交感神經分布較前循環明顯稀疏[25],當出現血管內皮功能受損等因素時,在交感神經活性低的后循環區域易出現腦血管自主調節功能障礙,從而誘發局部腦實質缺血腔梗。
本次 Meta 分析存在較大異質性,結合上述偏頭痛與腔梗相關性的可能影響因素,我們嘗試按有無先兆、不同部位、年齡等進行亞組分析。雖然因納入研究過少,導致結果的準確性欠佳。但我們認為,研究對象的年齡、有無先兆和部位均可能是影響腔梗檢出率的因素,尚需后續更多研究證實。
本研究的局限性:① 納入研究數量少,影響結論的準確性,且無法深入探討可能的影響因素;② 納入研究為隊列研究和橫斷面研究,受研究設計所限,存在各種偏倚風險的可能性較大;③ 納入研究數量少,無法進行發表偏倚檢驗。
綜上所述,偏頭痛患者頭部影像學出現腔梗的可能性與正常對照組無顯著差異。受納入研究數量和質量的限制,上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
偏頭痛是神經系統最常見的致殘性原發性頭痛。近年來,隨著神經生理學及神經影像學在偏頭痛發病機制上研究的逐漸深入,神經源性炎癥、皮層擴散性抑制等學說逐漸被認為與偏頭痛的發病機制相關,內皮細胞功能障礙目前也被證實參與了偏頭痛的病理、生理過程[1, 2]。這三者都可引起腦部小血管損害,從而導致腦實質病變,如腔隙性腦梗死(腔梗)等。目前臨床上雖有大量關于偏頭痛與腦梗塞的機制研究,但針對偏頭痛與腦小血管病變(如腔梗)相關性的原始研究數量非常有限,且研究結論存在一定差異,偏頭痛與腔梗的相關性尚不明確。因此,本研究系統評價在頭部影像學上偏頭痛與腔梗的相關性,以期為偏頭痛與腦小血管病變的相關性提供更可靠的證據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
研究偏頭痛與腔梗相關性、以 MRI 為檢查手段的臨床研究,包括病例-對照研究、隊列研究和橫斷面研究等。
1.1.2 研究對象
偏頭痛患者,其診斷符合國際頭痛學會關于偏頭痛的診斷標準(ICHD-3)[3]。
1.1.3 暴露因素
暴露組為偏頭痛患者,非暴露組為基線一致的正常人群。
1.1.4 結局指標
頭部 MRI 提示患者腔梗。腔梗的診斷需符合:頭部影像學上單個穿支微動脈供血區小梗死所形成的直徑 3~20 mm 的病灶,呈圓形或卵圓形,內含腦脊液樣信號的液體,在 Flair 序列,腔梗灶呈中心腦脊液樣低信號,外周高信號環特征性表現[4]。
1.1.5 排除標準
① MRI 顯示患者為非腔隙性腦梗塞或腦出血或短暫性腦缺血發作;② 患者為基因相關疾病(疾病本身以偏頭痛和腦梗塞為臨床表現),如 CADASIL 等;③ 重復發表的研究;④ 無法獲取全文的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、VIP 和 WanFang Data 數據庫,搜集關于偏頭痛與腔梗影像學相關性的病例-對照研究、隊列研究和橫斷面研究,檢索時限均從建庫至 2019 年 3 月。此外,追溯納入文獻的參考文獻,以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行。中文檢索詞包括:偏頭痛、腔隙性腦梗塞、腔梗等;英文檢索詞包括:migraine、migraine disorder、headache、magnetic resonance image、cortical lesion、cortical abnormalities、cortical changes、brain changes、brain lesions、lacune、lacunar infarct、lacunar infarction、lacunar stroke、subcortical infarct、silent infarct、silent infarction、silent stroke、microinfarct。以 PubMed 為例,具體檢索策略見框 1。

1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧,則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題,在排除明顯不相關的文獻后,進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要,通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括:① 納入研究的基本信息:研究題目、第一作者、發表雜志等;② 研究對象的基線特征:樣本量、偏頭痛特點、合并其他腦血管病危險因素情況(吸煙、避孕藥、高血壓等);③ 偏倚風險評價的關鍵要素;④ 所關注的結局指標和結果測量數據:頭部 MRI 表現。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險,并交叉核對結果。隊列研究和病例對照研究的偏倚風險評價采用紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale),橫斷面研究的偏倚風險評價采用 AHRQ 標準進行評價。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。二分類變量采用比值比(odds ratio,OR)為效應分析統計量,各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析(檢驗水準為 α=0.1),同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性,則采用固定效應模型進行 Meta 分析;若各研究結果間存在統計學異質性,則進一步分析異質性來源,在排除明顯臨床異質性的影響后,采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理,或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 1 222 篇,經逐層篩選,最終納入隊列研究 3 個[5-7],橫斷面研究 2 個[8, 9]。文獻篩選流程及結果見圖 1。

*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下:PubMed(
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1。納入隊列研究和橫斷面研究的偏倚風險評價結果分別見表 2 和表 3。



2.3 Meta 分析結果
2.3.1 腔梗檢出率
共 3 個研究[5, 7, 8]比較了偏頭痛組與正常對照組頭部影像學腔梗檢出率。固定效應模型 Meta 分析結果顯示:兩組頭部影像學上腔梗檢出率的差異無統計學意義[OR=0.93,95%CI(0.78,1.12),P=0.470](表 4)。

以偏頭痛類型(有、無先兆)進行亞組分析。3 個研究比較了有先兆偏頭痛組與對照組的腔梗檢出率,固定效應模型 Meta 分析結果顯示,兩組頭部影像學腔梗檢出率的差異無統計學意義[OR=1.10,95%CI(0.89,1.36),P=0.390](表 4)。3 個研究比較了無先兆偏頭痛組與對照組的腔梗檢出率,固定效應模型 Meta 分析結果顯示,無先兆偏頭痛組頭部影像學的腔梗檢出率低于對照組[OR=0.74,95%CI(0.55,0.98),P=0.040](表 4)。
2.3.2 幕上腔梗檢出率
共 3 個研究[5, 7, 8]比較了偏頭痛組與正常對照組幕上腔梗檢出率。固定效應模型 Meta 分析結果顯示:偏頭痛組幕上腔梗檢出率低于對照組[OR=0.68,95%CI(0.55,0.84),P<0.001]。
以偏頭痛類型(有、無先兆)進行亞組分析,Meta 分析結果顯示:有先兆[OR=0.73,95%CI(0.56,0.94),P=0.020]和無先兆偏頭痛組[OR=0.62,95%CI(0.44,0.86),P=0.005]的幕上腔梗檢出率均低于對照組(表 4)。
2.3.3 幕下腔梗檢出率
共 3 個研究[5, 7, 8]比較了偏頭痛組與正常對照組幕下腔梗檢出率。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示:兩組幕下腔梗檢出率的差異無統計學意義[OR=1.19,95%CI(0.96,1.48),P=0.120](表 4)。
以偏頭痛類型(有、無先兆)進行亞組分析,Meta 分析結果顯示:有先兆偏頭痛組幕下腔梗檢出率高于對照組[OR=1.48,95%CI(1.16,1.90),P=0.002]。而無先兆偏頭痛組幕下腔梗檢出率與對照組的差異無統計學意義[OR=0.83,95% CI(0.57,1.20),P=0.330](表 4)。
2.3.4 非高齡患者腔梗檢出率
由于隨著年齡的增大,患者合并各種腦血管病危險因素可能性增加,發生腔梗等腦小血管病的風險也隨之增高,因此,我們以患者年齡進行亞組分析,討論高齡(≥70 歲)、非高齡患者(<70 歲)偏頭痛與腔梗的關系。共 2 個研究[7, 8]比較了非高齡偏頭痛組與正常對照組腔梗、幕上腔梗和幕下腔梗檢出率。Meta 分析結果顯示:非高齡偏頭痛患者幕下腔梗檢出率高于正常對照組[OR=3.93,95%CI(1.38,11.23),P=0.010],但兩組在腔梗和幕上腔梗檢出率方面的差異均無統計學意義(表 5)。遺憾的是,本次納入的研究中沒有高齡患者數據,故無法進行高齡患者的亞組分析。另納入的 2 個研究[6, 9]僅報道了偏頭痛組內,有、無先兆比較的腔梗檢出率,結果顯示:有、無先兆腔梗檢出率的差異無統計學意義[OR=1.25,95%CI(0.94,1.66),P=0.120]。

3 討論
神經源性炎癥[10, 11]、皮層擴散性抑制[12-14]和內皮細胞功能障礙學說目前被認為與偏頭痛的發病機制相關。現有研究發現神經源性炎癥可以誘發局部血管活性物質釋放,導致血管內微栓子形成和微循環障礙[15];皮層擴散性抑制伴隨微血管及腦灌注的改變,可進一步誘發微栓子形成、加重微循環障礙[16-19];而內皮細胞的損害引起血小板粘附力增強、血小板內皮相互作用[1, 2, 20]。由此可見,從病理、生理機制這一角度,偏頭痛患者存在因腦部小血管損害[21-23]導致腔梗的可能性。
本研究結果發現,與正常對照組相比,偏頭痛組頭部影像學腔梗的可能性并未明顯增加。分析其原因,可能因為本文納入研究數量較少,且其中 Scher 等[6]的研究樣本量最大,在 Meta 分析中權重最大,但該研究納入的研究對象平均年齡為 76.2 歲,且存在多種腦血管病危險因素,正常對照組的腔梗檢出率高達 32%,從而影響了合并分析結果。另外,納入研究目標人群性別組成、腔梗診斷標準、臨床特征、MRI 場強等方面存在差異,也可能是影響結果的原因。
偏頭痛與腔梗相關性可能受多種因素影響:① 年齡。Tehrani 等[9]發現在偏頭痛患者中,腔梗等腦小血管病變的發生與年齡呈正相關。由于隨著年齡的增大,患者合并各種腦血管病危險因素可能性增加,發生腔梗等腦小血管病的風險也隨之增高。② 先兆、發作頻率。現有研究[5, 8, 9]發現偏頭痛先兆、發作頻率對偏頭痛與腔梗相關性可能存在一定影響,但原因尚不清楚。先兆病理、生理機制是皮層擴散性抑制,而皮層擴散性抑制伴隨微血管及腦灌注的改變,因此可加重偏頭痛患者腦小血管損害。而偏頭痛發作頻繁的患者,上述微循環損害的程度可能更重,因此發生腔梗的可能也就更大。③ 腔梗區域。Kruit 等[8]研究發現幕下為偏頭痛相關梗塞的好發部位,并推測這一好發部位可能與小腦血流量減少、幕下灌注異常等相關[24]。Cavestro 等[7]發現基底動脈發育不良、Willis 環變異可能與偏頭痛患者出現幕下腔梗等病灶相關。另外,后循環區域交感神經分布較前循環明顯稀疏[25],當出現血管內皮功能受損等因素時,在交感神經活性低的后循環區域易出現腦血管自主調節功能障礙,從而誘發局部腦實質缺血腔梗。
本次 Meta 分析存在較大異質性,結合上述偏頭痛與腔梗相關性的可能影響因素,我們嘗試按有無先兆、不同部位、年齡等進行亞組分析。雖然因納入研究過少,導致結果的準確性欠佳。但我們認為,研究對象的年齡、有無先兆和部位均可能是影響腔梗檢出率的因素,尚需后續更多研究證實。
本研究的局限性:① 納入研究數量少,影響結論的準確性,且無法深入探討可能的影響因素;② 納入研究為隊列研究和橫斷面研究,受研究設計所限,存在各種偏倚風險的可能性較大;③ 納入研究數量少,無法進行發表偏倚檢驗。
綜上所述,偏頭痛患者頭部影像學出現腔梗的可能性與正常對照組無顯著差異。受納入研究數量和質量的限制,上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。