2020 年 1 月，國家藥監局發布了《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則（試行）》，以指導未來用于藥物研發和審評決策的真實世界研究（RWS）開展。該指導原則對開展保健食品的 RWS 有重要參考價值。本文通過對該指導原則核心內容的解讀，同時結合 RWS 與保健食品干預措施的共通點進行分析，初步探討將 RWS 支持保健食品監管決策的應用，以期為進一步推動 RWS 應用于保健食品領域提供參考。
引用本文： 王進博, 陳廣耀. 真實世界研究對保健食品研發與審評的價值. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(10): 1130-1133. doi: 10.7507/1672-2531.202005051 復制
真實世界研究（real world study，RWS）的提法可追溯至 50 多年前，1967 年 Botts 與 Edlavitch[1]提出臨床試驗的研究設計與真實環境可能存在差異。20 世紀 90 年代中期，Kaplan 等[2]在公開發表的學術論文中明確提出了 RWS 的概念。21 世紀以來，RWS 逐漸興起。2016 年美國通過《21 世紀治愈法案》[3]，該法案鼓勵美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）在醫療產品的審評和監管決策中納入真實世界證據（real world evidence，RWE）。2017～2019 年，美國 FDA 先后發布了《真實世界證據計劃的框架》等一系列文件[4-7]。我國學者對于 RWS 也進行了諸多探討[8-12]。2020 年 1 月，國家藥監局發布了《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則（試行）》（以下簡稱“指導原則”）[13]，以指導未來用于藥物研發和審評決策的 RWS 開展。
“指導原則”指出，隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）一般被認為是評價藥物安全性和有效性的金標準，但 RCT 有其局限性，其研究結論外推于臨床實際應用時面臨挑戰，如嚴苛的標準使得試驗人群不能充分代表目標人群、所采用的標準干預與臨床實踐不完全一致、有限的樣本量和較短的隨訪時間導致對罕見不良事件探測不足等，而 RWS 可在一定程度上彌補其不足，同時《指導原則》指出 RWS 用于支持藥物監管決策，涵蓋上市前臨床研發及上市后再評價等多個環節。相較于藥品，保健食品沒有臨床醫生的指導，完全依靠自主選擇，因此保健食品上市前的研究結論外推于人群使用實際時會面臨更大的挑戰，不僅試驗人群更不能充分代表目標人群，且所采用的標準干預與實際應用差別更大，同時由于保健食品無食用期限，上市前有限的樣本量和較短的隨訪時間對食用人群不良感受的探測更加不足，而 RWS 可在相當程度上對此進行彌補，因此保健食品上市后技術評價更應重視 RWS。
本文將基于“指導原則”的核心內容，分析 RWS 對保健食品研發、審評的意義與價值。
1 “指導原則”要點分析
1.1 RWS 的相關定義
“指導原則”是國內政府層面發布的第一個如何利用 RWE 支持藥物研發與評價的指導文件，主要用于支持藥物監管決策和以臨床人群為研究對象的 RWS。“指導原則”首先明確了真實世界數據（real world data，RWD）、RWE 和 RWS 的概念。RWD 是指來源于日常所收集的各種與患者健康狀況和/或診療及保健有關的數據，并非所有的 RWD 經分析后都能成為 RWE，只有滿足適用性條件的 RWD 才有可能產生 RWE。RWE 是指通過對適用的 RWD 進行恰當和充分的分析所獲得的關于藥物的使用情況和潛在獲益-風險的臨床證據，包括通過對回顧性或前瞻性觀察性研究或實用臨床試驗等干預性研究獲得的證據。RWS 是指針對預設的臨床問題，在真實世界環境下收集與研究對象健康有關的數據（RWD）或基于這些數據衍生的匯總數據，通過分析，獲得藥物的使用情況及潛在獲益-風險的臨床證據的研究過程。
1.2 RWD 的來源和適用性
“指導原則”梳理了國內 RWD 的潛在來源，包括但不限于衛生信息系統、醫保系統、疾病登記系統、前瞻性研究設計中主動收集的反映患者健康狀況的數據等。并非所有的 RWD 經分析后都能成為 RWE，只有滿足適用性的 RWD 才有可能產生 RWE。RWD 的適用性主要從數據相關性和可靠性兩方面進行評估。相關性主要是評估 RWD 是否與所關注的臨床問題密切相關；可靠性主要從數據的完整性、準確性、透明性和質量保證方面進行評價。
1.3 RWE 支持藥物監管決策
RWE 用于支持藥物監管決策，涵蓋了上市前臨床研發以及上市后再評價等多個環節，包括為新藥注冊上市提供有效性和安全性證據、為已上市藥物的說明書變更提供證據、為藥物上市后要求或再評價提供證據等。針對我國特有的名老中醫經驗方、中藥醫療機構制劑的人用經驗總結與臨床研發，“指導原則”提出了采用 RWS 與隨機臨床試驗相結合的研發策略，為此類中藥的臨床評價提供了參考。此外，RWE 還可以用于指導臨床研究設計與精準定位目標人群等。
1.4 RWS 的基本設計和 RWE 的評價
RWS 的基本設計包括實用臨床試驗、使用 RWD 作為對照的單臂試驗和觀察性研究等。相較于 RCT，RWS 的統計分析中需要特別注意對混雜效應的控制或調整，以避免得出有偏倚的效應估計。RWE 評價應遵循兩個主要原則：① RWE 是否可以支持需要回答的臨床問題；② 已有的 RWD 是否可以通過科學的研究設計、嚴謹的組織實施及合理的統計分析得到所需的 RWE。
2 RWS 對于保健食品研發與審評的意義
2.1 保健食品干預與 RWS 的契合性
保健食品干預的長期食用特點、真實使用情況和追求的價值理念與 RWS 的評價方法、評價理念具有契合性。
2.1.1 保健食品長期食用史與 RWS 的契合性
保健食品是指聲稱并具有特定保健功能或以補充維生素、礦物質為目的的食品。即適用于特定人群食用，具有調節機體功能，不以治療疾病為目的，并且對人體不產生任何急性、亞急性或慢性危害的食品[14]。而且所用原料往往有長期使用歷史，有大量文獻記載其功能[15]。2002 年，原衛生部公布了來源于藥典的 51 號文，其中《既是食品又是藥品的物品名單》和《可用于保健食品的物品名單》明確了保健食品主要的原料使用范圍[16]，因此保健食品與我國傳統養生理論的“食療、食補”同宗同源，各原料多有長期的食/藥用歷史，其組方也多源于長期食/藥用史的經驗總結。2018 年，國家中醫藥管理局發布的 100 個《中醫古代經典名方》[17]中有半夏厚樸湯、當歸補血湯等 33 個符合保健食品的組方[18]就很好地印證了這一點。因此，從本質上來說，保健食品干預措施就是從 RWD 中誕生的 RWE，只不過這類 RWE 并未經過系統嚴格的評估，中間可能有大量的混雜因素。如何將這些 RWE 從低質量提升到高質量，則是當今保健食品研究者應當關注的問題。
2.1.2 保健食品真實食用情況與 RWS 的契合性
藥品的使用有臨床醫生/藥師的指導，而保健食品的使用基本靠消費者自主選擇，雖然保健食品不以治療疾病為目的，但確實很多患者也在使用，同時由于保健食品無明確食用期限限制，導致保健食品的真實干預情況非常復雜，遠遠不是納排標準嚴苛、樣本量有限和隨訪時間較短的 RCT 能夠完全概括的。而 RWS 的數據來源于真實臨床實踐環境，通常是一個開放的項目，沒有嚴苛的受試者入選條件，可包含所有受試者的用藥/食用信息。兩者在研究非線性現象、多維度考慮問題等方面是契合的。
2.1.3 保健食品價值理念與 RWS 評價理念的契合性
根據 GB 16740-2014《食品安全國家標準 保健食品》[14]中的保健食品定義，我國保健食品定位為膳食補充劑和聲稱特定保健功能的食品兩類。保健食品的價值理念是養生保健，以追求長期保持或改善身體的健康（生理、心理和社會適應的良好狀態）為目的。RWS 評價理念著眼于藥物長期風險效益的評價。兩者具有高度的契合性。
2.2 RWE 支持保健食品監管決策
2.2.1 RWE 應用于保健食品原料目錄與保健功能目錄制修訂
2019 年 10 月 1 日施行的《保健食品原料目錄與保健功能目錄管理辦法》[19]規定了“除維生素、礦物質等營養物質外，納入保健食品原料目錄的原料應當符合下列要求：具有國內外食用歷史，原料安全性確切……”、“納入保健功能目錄的保健功能應當符合下列要求：……以補充膳食營養物質、維持改善機體健康狀態或者降低疾病發生風險因素為目的……以傳統養生保健理論為指導的保健功能，符合傳統中醫養生保健理論……”和“……國家市場監督管理總局組織對保健食品原料目錄中的原料/保健功能目錄中的保健功能進行再評價……”。根據不同原料/保健功能的特征、應用歷史、目標人群、健康獲益、安全性和其它相關因素等，可通過 RWS 獲得原料保健功能和安全性信息，為保健食品原料目錄與保健功能目錄制修訂提供證據支持。
2.2.2 RWE 應用于保健食品上市后技術評價
基于上市前證據獲批的保健食品，通常由于食用人群數量較少、研究時間較短、試驗對象入組條件較嚴格、干預標準化等原因，存在安全性信息有限、功能結論外推不確定、食用方案未必最優、經濟學效益缺乏等不足，需要利用 RWS 對保健食品在真實使用實踐中的功能、安全性、使用情況，以及經濟學效益等方面進行更全面的評估，并不斷根據 RWE 做出決策調整。根據“指導原則”，RWE 可為藥物上市后要求或再評價提供循證證據。2019 年國家新一輪機構改革完成后，市場監管總局食品審評中心增加了保健食品上市后技術評價職能，但目前可用的證據源較少，急需通過 RWS 擴展證據源。
2.2.3 RWE 應用于特定保健食品原料的安全性評價
部分保健食品原料除上市前的安全性評價外，需要更高質量的證據支持其安全性，比如：含蒽醌類物質的原料，可重點監測肝腎損害；有不良反應報道的原料，可重點關注相關不良反應；植物提取物類原料，可重點關注提取方式和標準不一導致的物質基礎變化可能引起的安全性問題；保健食品新原料，可重點關注廣泛人群食用時可能存在的安全性風險。
2.2.4 RWE 應用于精準定位保健功能
部分適宜人群較寬泛的保健功能產品，如增強免疫力、緩解體力疲勞、抗氧化、通便等，可結合產品特點，精準定位保健功能并進一步明確適宜人群和不適宜人群等。根據“指導原則”，RWE 可用于精準定位目標人群。例如，上市前因樣本量有限，往往在研究計劃中無法顧及亞組效應，使得潛在的健康獲益應答者或具有不良感受的高風險人群的重要信息不能充分體現，從而導致目標人群失準。由于 RWD 往往包含不同類型的大數據，通過詳盡分析，可以充分考察不同亞組的健康獲益和風險，進而得到更精準的目標人群定位。
2.2.5 RWE 為新產品注冊上市提供功能性和安全性證據
根據產品配方、保健功能、適宜人群、安全性和其它相關因素等，可通過 RWS 獲得產品的保健功能和安全性信息，為新產品注冊上市提供支持性證據。根據“指導原則”，RWS 可用于名老中醫經驗方、中藥醫療機構制劑的人用經驗總結與臨床研發。保健食品原料往往有食用歷史，可參照“指導原則”，在配方固定、生產工藝路線基本成型的基礎上，可嘗試將 RWS 與 RCT 相結合，運用“指導原則”中 RWS 的基本設計和 RWE 的評價理念，探索人體試食研究的新路徑。
3 挑戰與展望
3.1 RWE 應用于保健食品監管決策的挑戰
3.1.1 RWD 來源的局限性
“指導原則”中提到的 10 種 RWD 常見來源，保健食品相關研究也可以采用，但“指導原則”中提到的數據來源主要針對藥品，保健食品 RWD 的數據來源仍需擴展。比如，國家保健食品管理部門可探討建立基于保健食品銷售體系的產品上市后人群食用信息收集系統，系統呈報信息可作為 RWD 數據來源之一；產品持有人或社會各研究機構等為各種研究目的收集的人群食用信息數據庫也可作為 RWD 數據來源之一。
3.1.2 RWS 的固有局限性
任何一種研究設計都有其自身的局限性，RWS 也不例外。首先，是試驗數據的復雜性。RWD 的多元性盡管帶來了數據豐度的提升，但是同時也引入了大量的混雜偏倚，保健食品的 RWD 更是涵蓋了關于產品功能組分日常暴露水平不一、食用人群相對復雜、標準不一、合并使用等混雜數據。因此，保健食品 RWS 的結果必須通過合理的統計分析進行處理校正和敏感性分析，從而準確估計保健食品在真實世界的安全性和保健功能。其次，大數據平臺的使用方式。大數據平臺是藥品 RWS 開展的主要依托平臺，保健食品 RWS 也不例外，但是大數據平臺并非萬能，諸如日常暴露水平、生活方式、健康宣教等信息往往不會在數據平臺中記錄，即便收集了相關信息，也難以實現數據標準的統一性，這些不可測的混雜因素在一定程度上限制了數據平臺的使用。
3.1.3 RWS 成本的局限性
RWS 的成本相對昂貴，保健食品企業是否愿意投入是制約其應用的一個關鍵問題。RWS 需要大量的研究樣本，甚至多中心，收集數據難度高，需要相對較長的臨床觀察期和隨訪期，工作量龐大，而國內多數保健食品企業規模較小，能否有足夠的資源支撐 RWS 是一個問題。另外應用 RWS 進行上市后技術評價、精準定位保健功能、特定原料的安全性評價等對多數企業來說投入多產出慢，也會影響 RWS 的應用。因此需要保健食品管理部門從政策層面給予鼓勵和支持，明確相關研究的指導原則、評價方法、評價標準、結果運用等，引導企業進行相關研究。
3.2 RWE 應用于保健食品監管決策的展望
“指導原則”為當前的保健食品審評審批體系和保健食品研發流程提供了一個新的思路。在國家政策層面，推行 RWS 不僅有助于提升保健食品原料目錄與保健功能目錄制修訂速度，還可為新產品研發和上市后技術評價提供證據。對于保健食品而言，RWS 能夠植根于保健食品真實食用環境，其產出的 RWE 可更有力地佐證保健食品干預措施的安全性和保健功能，RWS 的推行可以為保健食品特定原料安全性和精準定位保健功能提供證據支持，也可最大限度地保留占保健食品總數 70% 以上的中藥組方保健食品的養生保健理論特征。通過全面認識和理解 RWD 和 RWE，并依托現代化電子數據平臺、大數據、區塊鏈等先進技術和理念，有助于突破保健食品的研發瓶頸，推動保健食品產業發展，為健康中國做出更大貢獻。當前我國系統性開展使用 RWE 支持保健食品監管決策的工作尚處于起步階段，本文僅進行了初步探討，尚需更多的學者關注并研究此項工作。
真實世界研究（real world study，RWS）的提法可追溯至 50 多年前，1967 年 Botts 與 Edlavitch[1]提出臨床試驗的研究設計與真實環境可能存在差異。20 世紀 90 年代中期，Kaplan 等[2]在公開發表的學術論文中明確提出了 RWS 的概念。21 世紀以來，RWS 逐漸興起。2016 年美國通過《21 世紀治愈法案》[3]，該法案鼓勵美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）在醫療產品的審評和監管決策中納入真實世界證據（real world evidence，RWE）。2017～2019 年，美國 FDA 先后發布了《真實世界證據計劃的框架》等一系列文件[4-7]。我國學者對于 RWS 也進行了諸多探討[8-12]。2020 年 1 月，國家藥監局發布了《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則（試行）》（以下簡稱“指導原則”）[13]，以指導未來用于藥物研發和審評決策的 RWS 開展。
“指導原則”指出，隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）一般被認為是評價藥物安全性和有效性的金標準，但 RCT 有其局限性，其研究結論外推于臨床實際應用時面臨挑戰，如嚴苛的標準使得試驗人群不能充分代表目標人群、所采用的標準干預與臨床實踐不完全一致、有限的樣本量和較短的隨訪時間導致對罕見不良事件探測不足等，而 RWS 可在一定程度上彌補其不足，同時《指導原則》指出 RWS 用于支持藥物監管決策，涵蓋上市前臨床研發及上市后再評價等多個環節。相較于藥品，保健食品沒有臨床醫生的指導，完全依靠自主選擇，因此保健食品上市前的研究結論外推于人群使用實際時會面臨更大的挑戰，不僅試驗人群更不能充分代表目標人群，且所采用的標準干預與實際應用差別更大，同時由于保健食品無食用期限，上市前有限的樣本量和較短的隨訪時間對食用人群不良感受的探測更加不足，而 RWS 可在相當程度上對此進行彌補，因此保健食品上市后技術評價更應重視 RWS。
本文將基于“指導原則”的核心內容，分析 RWS 對保健食品研發、審評的意義與價值。
1 “指導原則”要點分析
1.1 RWS 的相關定義
“指導原則”是國內政府層面發布的第一個如何利用 RWE 支持藥物研發與評價的指導文件，主要用于支持藥物監管決策和以臨床人群為研究對象的 RWS。“指導原則”首先明確了真實世界數據（real world data，RWD）、RWE 和 RWS 的概念。RWD 是指來源于日常所收集的各種與患者健康狀況和/或診療及保健有關的數據，并非所有的 RWD 經分析后都能成為 RWE，只有滿足適用性條件的 RWD 才有可能產生 RWE。RWE 是指通過對適用的 RWD 進行恰當和充分的分析所獲得的關于藥物的使用情況和潛在獲益-風險的臨床證據，包括通過對回顧性或前瞻性觀察性研究或實用臨床試驗等干預性研究獲得的證據。RWS 是指針對預設的臨床問題，在真實世界環境下收集與研究對象健康有關的數據（RWD）或基于這些數據衍生的匯總數據，通過分析，獲得藥物的使用情況及潛在獲益-風險的臨床證據的研究過程。
1.2 RWD 的來源和適用性
“指導原則”梳理了國內 RWD 的潛在來源，包括但不限于衛生信息系統、醫保系統、疾病登記系統、前瞻性研究設計中主動收集的反映患者健康狀況的數據等。并非所有的 RWD 經分析后都能成為 RWE，只有滿足適用性的 RWD 才有可能產生 RWE。RWD 的適用性主要從數據相關性和可靠性兩方面進行評估。相關性主要是評估 RWD 是否與所關注的臨床問題密切相關；可靠性主要從數據的完整性、準確性、透明性和質量保證方面進行評價。
1.3 RWE 支持藥物監管決策
RWE 用于支持藥物監管決策，涵蓋了上市前臨床研發以及上市后再評價等多個環節，包括為新藥注冊上市提供有效性和安全性證據、為已上市藥物的說明書變更提供證據、為藥物上市后要求或再評價提供證據等。針對我國特有的名老中醫經驗方、中藥醫療機構制劑的人用經驗總結與臨床研發，“指導原則”提出了采用 RWS 與隨機臨床試驗相結合的研發策略，為此類中藥的臨床評價提供了參考。此外，RWE 還可以用于指導臨床研究設計與精準定位目標人群等。
1.4 RWS 的基本設計和 RWE 的評價
RWS 的基本設計包括實用臨床試驗、使用 RWD 作為對照的單臂試驗和觀察性研究等。相較于 RCT，RWS 的統計分析中需要特別注意對混雜效應的控制或調整，以避免得出有偏倚的效應估計。RWE 評價應遵循兩個主要原則：① RWE 是否可以支持需要回答的臨床問題；② 已有的 RWD 是否可以通過科學的研究設計、嚴謹的組織實施及合理的統計分析得到所需的 RWE。
2 RWS 對于保健食品研發與審評的意義
2.1 保健食品干預與 RWS 的契合性
保健食品干預的長期食用特點、真實使用情況和追求的價值理念與 RWS 的評價方法、評價理念具有契合性。
2.1.1 保健食品長期食用史與 RWS 的契合性
保健食品是指聲稱并具有特定保健功能或以補充維生素、礦物質為目的的食品。即適用于特定人群食用，具有調節機體功能，不以治療疾病為目的，并且對人體不產生任何急性、亞急性或慢性危害的食品[14]。而且所用原料往往有長期使用歷史，有大量文獻記載其功能[15]。2002 年，原衛生部公布了來源于藥典的 51 號文，其中《既是食品又是藥品的物品名單》和《可用于保健食品的物品名單》明確了保健食品主要的原料使用范圍[16]，因此保健食品與我國傳統養生理論的“食療、食補”同宗同源，各原料多有長期的食/藥用歷史，其組方也多源于長期食/藥用史的經驗總結。2018 年，國家中醫藥管理局發布的 100 個《中醫古代經典名方》[17]中有半夏厚樸湯、當歸補血湯等 33 個符合保健食品的組方[18]就很好地印證了這一點。因此，從本質上來說，保健食品干預措施就是從 RWD 中誕生的 RWE，只不過這類 RWE 并未經過系統嚴格的評估，中間可能有大量的混雜因素。如何將這些 RWE 從低質量提升到高質量，則是當今保健食品研究者應當關注的問題。
2.1.2 保健食品真實食用情況與 RWS 的契合性
藥品的使用有臨床醫生/藥師的指導，而保健食品的使用基本靠消費者自主選擇，雖然保健食品不以治療疾病為目的，但確實很多患者也在使用，同時由于保健食品無明確食用期限限制，導致保健食品的真實干預情況非常復雜，遠遠不是納排標準嚴苛、樣本量有限和隨訪時間較短的 RCT 能夠完全概括的。而 RWS 的數據來源于真實臨床實踐環境，通常是一個開放的項目，沒有嚴苛的受試者入選條件，可包含所有受試者的用藥/食用信息。兩者在研究非線性現象、多維度考慮問題等方面是契合的。
2.1.3 保健食品價值理念與 RWS 評價理念的契合性
根據 GB 16740-2014《食品安全國家標準 保健食品》[14]中的保健食品定義，我國保健食品定位為膳食補充劑和聲稱特定保健功能的食品兩類。保健食品的價值理念是養生保健，以追求長期保持或改善身體的健康（生理、心理和社會適應的良好狀態）為目的。RWS 評價理念著眼于藥物長期風險效益的評價。兩者具有高度的契合性。
2.2 RWE 支持保健食品監管決策
2.2.1 RWE 應用于保健食品原料目錄與保健功能目錄制修訂
2019 年 10 月 1 日施行的《保健食品原料目錄與保健功能目錄管理辦法》[19]規定了“除維生素、礦物質等營養物質外，納入保健食品原料目錄的原料應當符合下列要求：具有國內外食用歷史，原料安全性確切……”、“納入保健功能目錄的保健功能應當符合下列要求：……以補充膳食營養物質、維持改善機體健康狀態或者降低疾病發生風險因素為目的……以傳統養生保健理論為指導的保健功能，符合傳統中醫養生保健理論……”和“……國家市場監督管理總局組織對保健食品原料目錄中的原料/保健功能目錄中的保健功能進行再評價……”。根據不同原料/保健功能的特征、應用歷史、目標人群、健康獲益、安全性和其它相關因素等，可通過 RWS 獲得原料保健功能和安全性信息，為保健食品原料目錄與保健功能目錄制修訂提供證據支持。
2.2.2 RWE 應用于保健食品上市后技術評價
基于上市前證據獲批的保健食品，通常由于食用人群數量較少、研究時間較短、試驗對象入組條件較嚴格、干預標準化等原因，存在安全性信息有限、功能結論外推不確定、食用方案未必最優、經濟學效益缺乏等不足，需要利用 RWS 對保健食品在真實使用實踐中的功能、安全性、使用情況，以及經濟學效益等方面進行更全面的評估，并不斷根據 RWE 做出決策調整。根據“指導原則”，RWE 可為藥物上市后要求或再評價提供循證證據。2019 年國家新一輪機構改革完成后，市場監管總局食品審評中心增加了保健食品上市后技術評價職能，但目前可用的證據源較少，急需通過 RWS 擴展證據源。
2.2.3 RWE 應用于特定保健食品原料的安全性評價
部分保健食品原料除上市前的安全性評價外，需要更高質量的證據支持其安全性，比如：含蒽醌類物質的原料，可重點監測肝腎損害；有不良反應報道的原料，可重點關注相關不良反應；植物提取物類原料，可重點關注提取方式和標準不一導致的物質基礎變化可能引起的安全性問題；保健食品新原料，可重點關注廣泛人群食用時可能存在的安全性風險。
2.2.4 RWE 應用于精準定位保健功能
部分適宜人群較寬泛的保健功能產品，如增強免疫力、緩解體力疲勞、抗氧化、通便等，可結合產品特點，精準定位保健功能并進一步明確適宜人群和不適宜人群等。根據“指導原則”，RWE 可用于精準定位目標人群。例如，上市前因樣本量有限，往往在研究計劃中無法顧及亞組效應，使得潛在的健康獲益應答者或具有不良感受的高風險人群的重要信息不能充分體現，從而導致目標人群失準。由于 RWD 往往包含不同類型的大數據，通過詳盡分析，可以充分考察不同亞組的健康獲益和風險，進而得到更精準的目標人群定位。
2.2.5 RWE 為新產品注冊上市提供功能性和安全性證據
根據產品配方、保健功能、適宜人群、安全性和其它相關因素等，可通過 RWS 獲得產品的保健功能和安全性信息，為新產品注冊上市提供支持性證據。根據“指導原則”，RWS 可用于名老中醫經驗方、中藥醫療機構制劑的人用經驗總結與臨床研發。保健食品原料往往有食用歷史，可參照“指導原則”，在配方固定、生產工藝路線基本成型的基礎上，可嘗試將 RWS 與 RCT 相結合，運用“指導原則”中 RWS 的基本設計和 RWE 的評價理念，探索人體試食研究的新路徑。
3 挑戰與展望
3.1 RWE 應用于保健食品監管決策的挑戰
3.1.1 RWD 來源的局限性
“指導原則”中提到的 10 種 RWD 常見來源，保健食品相關研究也可以采用，但“指導原則”中提到的數據來源主要針對藥品，保健食品 RWD 的數據來源仍需擴展。比如，國家保健食品管理部門可探討建立基于保健食品銷售體系的產品上市后人群食用信息收集系統，系統呈報信息可作為 RWD 數據來源之一；產品持有人或社會各研究機構等為各種研究目的收集的人群食用信息數據庫也可作為 RWD 數據來源之一。
3.1.2 RWS 的固有局限性
任何一種研究設計都有其自身的局限性，RWS 也不例外。首先，是試驗數據的復雜性。RWD 的多元性盡管帶來了數據豐度的提升，但是同時也引入了大量的混雜偏倚，保健食品的 RWD 更是涵蓋了關于產品功能組分日常暴露水平不一、食用人群相對復雜、標準不一、合并使用等混雜數據。因此，保健食品 RWS 的結果必須通過合理的統計分析進行處理校正和敏感性分析，從而準確估計保健食品在真實世界的安全性和保健功能。其次，大數據平臺的使用方式。大數據平臺是藥品 RWS 開展的主要依托平臺，保健食品 RWS 也不例外，但是大數據平臺并非萬能，諸如日常暴露水平、生活方式、健康宣教等信息往往不會在數據平臺中記錄，即便收集了相關信息，也難以實現數據標準的統一性，這些不可測的混雜因素在一定程度上限制了數據平臺的使用。
3.1.3 RWS 成本的局限性
RWS 的成本相對昂貴，保健食品企業是否愿意投入是制約其應用的一個關鍵問題。RWS 需要大量的研究樣本，甚至多中心，收集數據難度高，需要相對較長的臨床觀察期和隨訪期，工作量龐大，而國內多數保健食品企業規模較小，能否有足夠的資源支撐 RWS 是一個問題。另外應用 RWS 進行上市后技術評價、精準定位保健功能、特定原料的安全性評價等對多數企業來說投入多產出慢，也會影響 RWS 的應用。因此需要保健食品管理部門從政策層面給予鼓勵和支持，明確相關研究的指導原則、評價方法、評價標準、結果運用等，引導企業進行相關研究。
3.2 RWE 應用于保健食品監管決策的展望
“指導原則”為當前的保健食品審評審批體系和保健食品研發流程提供了一個新的思路。在國家政策層面，推行 RWS 不僅有助于提升保健食品原料目錄與保健功能目錄制修訂速度，還可為新產品研發和上市后技術評價提供證據。對于保健食品而言，RWS 能夠植根于保健食品真實食用環境，其產出的 RWE 可更有力地佐證保健食品干預措施的安全性和保健功能，RWS 的推行可以為保健食品特定原料安全性和精準定位保健功能提供證據支持，也可最大限度地保留占保健食品總數 70% 以上的中藥組方保健食品的養生保健理論特征。通過全面認識和理解 RWD 和 RWE，并依托現代化電子數據平臺、大數據、區塊鏈等先進技術和理念，有助于突破保健食品的研發瓶頸，推動保健食品產業發展，為健康中國做出更大貢獻。當前我國系統性開展使用 RWE 支持保健食品監管決策的工作尚處于起步階段，本文僅進行了初步探討，尚需更多的學者關注并研究此項工作。