貧血和凝血障礙是重癥監護病房（ICU）患者的常見問題，科學使用血液制品有助于重癥患者救治，但也存在可能危及生命的不良反應風險。歐洲重癥醫學會（ESICM）于 2020 年發布了非出血性重癥成人患者的輸血策略臨床實踐指南，目的在于解決非出血性重癥成人患者的輸血策略問題。本文對其重點內容進行解讀，以幫助我國醫務人員更好地學習和使用該指南。
引用本文： 吳穎, 洪健超, 張金, 肖文艷, 楊旻. 2020年歐洲重癥醫學會非出血性重癥成人患者的輸血策略臨床實踐指南解讀. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(10): 1136-1141. doi: 10.7507/1672-2531.202004140 復制
重癥監護病房（intensive care unit，ICU）的重癥患者經常出現貧血和凝血功能障礙，這與死亡率和發病率的增加獨立相關。雖然采用血液制品治療可能會挽救生命，但輸血也會引起潛在的危及生命的不良反應，包括溶血、急性肺損傷、循環超負荷。輸血與成本相關，需要資源來收集、儲存和管理血液制品。一般輸血指南可能不適用于重癥患者，原因有很多，例如危重病過程中輸氧組織氧需求的頻繁變化、繼發于炎癥和鐵螯合的紅細胞生成受損、由于反復抽血導致醫源性貧血的風險以及輸血相關的發病率和死亡率增加。因此，歐洲重癥醫學會（European Society of Intensive Care Medicine，ESICM）于 2018 年成立了特別工作組，通過對相關文獻進行匯總、討論分析、提出問題并給出相關建議，最終于 2020 年初發布了《非出血性重癥成人患者的輸血策略臨床實踐指南》[1]。該指南應用對象是非出血性重癥成人患者，但不包括危重兒童、有活動性出血的危重患者或處于手術前或非 ICU 環境的患者。該指南對于各類患者的紅細胞輸注閾值、紅細胞輸注的重要因素、避免紅細胞輸注策略、血小板及血漿輸注方面的選擇進行了詳細闡述并對每一部分都提出了相關建議，ESICM 采用 GRADE 標準對不同臨床建議的推薦等級進行了劃分，具有較強的實踐性和指導意義。為幫助我國醫護人員更好地學習和使用該指南，本文對該指南重點部分進行了解讀。
1 指南制訂流程
由 ESICM 組建指南撰寫專家委員會，依據 PICO 原則（研究對象、干預措施、對照設計、結局指標）檢索 2018 年 11 月前在 PubMed、EMbase、The Cochrane Library 數據庫中公開發表的相關文獻，并對納入文章的參考文獻、指南網站以及可能相關的引文進行檢索以免遺漏。由信息專家審閱標題和摘要，工作組完成二次審查，如有分歧則依據集體共識解決。嚴格按照推薦分級的評價、制訂與評估系統（grades of recommendations assessment，development and evaluation，GRADE）進行證據等級和推薦強度評估。GRADE 系統將證據質量分為“高、中、低和極低”4 個等級，推薦強度分為“強推薦和弱推薦”2 個等級。每條推薦建議至少需要獲得 80% 或以上工作組成員的認可。
2 指南重點推薦內容
2.1 各類患者的紅細胞輸注閾值
2.1.1 貧血
推薦 1：建議在無論是否發生急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）的 ICU 患者中，采用限制性輸血閾值（7 g/dL），而非自由輸血閾值（9 g/dL）（強推薦，中等質量證據）。但本建議不適用于以下后續建議中提到的患者群體。
2016 年，美國血庫協會（American Association of Blood Banks，AABB）更新發布了紅細胞輸注指南[2]，主要建議血液動力學穩定的成人患者限制紅細胞輸注閾值為 7 g/dL，包括重癥患者。現有 5 個研究表明，其中包括 ICU 患者在內，相較于自由性輸血策略（閾值 9 g/dL），限制性輸血策略（閾值 7 g/dL）可能不會增加 ICU 患者長期死亡率［絕對風險差（absolute risk difference，ARD）=?3.4%，危險比（relative risk，RR）=0.92，95%CI（0.79，1.07）］或短期死亡率［ARD=?3.2%，RR=0.91，95%CI（0.81，1.03）］，能夠減少血液制品的使用［均數差（mean deviation，MD）＝?2.82，95%CI（?3.13，?2.51）］，但在腎臟替代治療（renal replacement therapy，RRT）需求、新發感染、功能恢復和生活質量方面幾乎沒有差異。國內一個針對 ICU 貧血患者的研究表明，限制性輸血策略優于開放性輸血（閾值 10 g/dL），其輸血總量和人均輸血量較少、好轉率高、死亡率低[3]。此外尚無明確證據表明限制性輸血策略對 ICU 中的 ARDS 患者產生不同影響，因此 ESICM 將這一建議推廣到 ARDS 患者。
2.1.2 急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）
推薦 2：建議在合并 ACS 的非出血性重癥患者中，采用自由輸血閾值（9～10 g/dL）（弱推薦，低質量證據）。
該指南納入了 2 個 ACS 患者的小規模隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），結果顯示使用限制性輸血策略可能導致 30～60 天死亡率增加［ARD=6.1%，RR=1.31，95%CI（0.98，1.75）］，其中包括 ICU 冠心病患者在內的 RCT 事后亞組分析也發現死亡率增加[4-6]。盡管限制輸血閾值導致接受一次或多次輸血的患者比例降低［ARD=?60.5%，RR=0.37，95%CI（0.27，0.50）］及平均輸血單位數的減少［MD=?1.01，95%CI（?1.38，?0.64）］，ESICM 綜合考慮限制性輸血策略潛在增加了死亡率，故推薦建議采用自由輸血閾值。
2.1.3 膿毒癥
推薦 3：建議在有膿毒癥和膿毒癥休克的非出血性重癥患者中，采用限制性輸血閾值（7 g/dL）（弱推薦，中等質量證據），如果患者存在低心肺功能儲備、血運重建 ACS、價值觀和偏好變更等風險，臨床醫生可選擇血紅蛋白水平以外的輸血指征判斷標準。
該指南納入 3 個 RCT，共 1 344 例患者，結果表明與 ICU 膿毒癥或膿毒癥休克患者中采取自由性輸血策略相比，限制性輸血策略不會增加 1 年內的長期死亡率［ARD=?1.1%，RR=0.98，95%CI（0.87，1.1）］和 30～90 天短期死亡率，兩組在健康相關生活質量、中風、心肌梗死、RRT 需求［ARD=0.1%，RR=1.02，95%CI（0.67，1.55）］等方面差異很小。鑒于限制性輸血策略沒有獲得任何明確的以患者為中心的益處，但明顯增加了血液制品的使用［MD=2.45，95%CI（?3.4，?0.49）］，ESICM 對限制性輸血策略的臨床建議為弱推薦。
2.1.4 機械通氣
推薦 4：建議在延長撤機的機械通氣患者中，采用限制性輸血閾值（7 g/dL）（弱推薦，低質量證據），如果患者存在低心肺功能儲備、非血運重建 ACS、價值觀和偏好變更等風險，臨床醫生可選擇血紅蛋白水平以外的輸血指征判斷標準。
該指南納入 2 個 RCT 研究限制性輸血策略對于 ICU 入院 72 小時內進行機械通氣患者的影響，一組通氣時間≥4 天[7]，另一組通氣時間≥7 天[8]。其結果顯示，限制性輸血策略可能不會增加 90～180 天長期死亡率［ARD=?5.5%，RR=0.83，95%CI（0.68，1.03）］、30 天短期死亡率［ARD=?5.7%，RR=0.79，95%CI（0.62，1.01）］、中風發生率［ARD=?2.2%，RR=0.73，95%CI（0.44，1.20）］及 28～60 天無機械通氣時間，對 180 天功能恢復和生活質量無影響，還可小幅度降低心肌梗死風險［RR=0.28，95%CI（0.09，0.85）］和 ARDS 發生率［RR=0.64，95%CI（0.42，0.99）］。賀慧為等[9]在針對 ICU 貧血的機械通氣患者研究中亦發現采用限制性輸血策略在節約輸血成本的同時可能減少患者的機械通氣時間，降低 60 天死亡率。鑒于患者重要結局證據的低至中等確定性，ESICM 對限制性輸血策略的臨床建議為弱推薦。
2.1.5 接受心臟手術
推薦 5：建議在非出血性貧血、接受心臟手術的危重患者中，采用限制性輸血閾值（7.5 g/dL）（強推薦，中等質量證據）。
該指南納入 7 個 RCT，限制性和自由性輸血策略對心臟手術患者影響很小，死亡率和生活質量關鍵結局的絕對風險差異小于 1%，出現感染、中風、心肌梗死、RRT 需求等重要結局的風險差異也很小，總體排除了限制性輸血策略的巨大危害，此外，限制性輸血策略可減少血液制品的使用、降低輸血患者比例［ARD=?24%，RR=0.69，95%CI（0.66，0.73）］和平均輸血次數［MD=?0.94，95%CI（?1.41，?0.48）］，結合研究中使用的一系列輸血閾值[10,11]，ESICM 的臨床建議為強推薦使用限制性輸血策略。
2.1.6 急性神經損傷
該指南尚未推薦對非出血性貧血合并急性神經損傷（創傷性腦損傷、蛛網膜下腔出血和中風）的重癥患者使用限制性輸血閾值（7 g/dL）優于自由輸血閾值（9～11.5 g/dL），任一閾值的輸血仍然是適當的，等待進一步研究（無推薦，低質量證據）。
2.1.7 體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）
指南尚未推薦對接受靜脈通路 ECMO 或動脈通路 ECMO 治療的重癥患者采用限制性輸血閾值（7 g/dL）優于自由輸血閾值（9 g/dL），任一閾值的輸血仍然是適當的，等待進一步研究（無推薦，極低質量證據）。
2.1.8 貧血性腫瘤和血液腫瘤
指南尚未推薦對貧血性腫瘤和血液腫瘤重癥患者采用限制性輸血閾值（7 g/dL）優于自由輸血閾值（9 g/dL），任一閾值的輸血仍然是適當的，等待進一步研究（無推薦，低質量證據）。
2.1.9 高齡
指南尚未推薦老年重癥患者采用限制性輸血閾值（7 g/dL）優于自由輸血閾值（9 g/dL），任一閾值的輸血仍然是適當的，需進一步研究（無推薦，低質量證據）。
2.2 紅細胞輸注的重要因素
推薦 6：建議非出血性重癥患者應使用血紅蛋白濃度或紅細胞壓積值作為決定紅細胞輸注的重要因素而不是生理學參數（弱推薦，極低質量證據）。
國內對于重癥監護患者也有相應的個體化輸血推薦方案[12]，主要是在患者平臥位時根據心率、呼吸頻率、休克指數、以及是否有心絞痛四方面進行紅細胞輸注評分，但該方案的可行性有待進一步證實。因為選擇血紅蛋白濃度以外的指標判斷是否需要輸血，其臨床效果和血制品使用的影響尚不清楚。該指南指出盡管臨床表現提示出血和低血容量（如低血壓、心動過速）或許是可疑出血的合理輸血指征，同樣，提示缺血的臨床表現（如胸痛、心電圖改變、神經功能缺損）或許表明需要更高的血紅蛋白輸注閾值，但在沒有出血的情況下，這些生理學參數不應常規用于指導輸血管理。
2.3 避免紅細胞輸注的策略
2.3.1 鐵劑
推薦 7：不建議對貧血重癥患者常規使用鐵劑（口服或靜脈注射）以避免紅細胞輸注（弱推薦，低質量證據）。
該指南納入 6 個 RCT，結果表明任何途徑的鐵劑療法對死亡率［ARD=0.8%，RR=1.10，95%CI（0.67，1.82）］或醫院獲得性感染［ARD=?2.4%，RR=0.95，95%CI（0.79，1.14）］幾乎沒有影響，盡管需要紅細胞輸注的患者比例［ARD=?7.4%，RR=0.86，95%CI（0.75，0.99）］有統計學意義上的降低，但這并沒有轉化為有臨床意義的輸注紅細胞單位數量的減少。在缺乏明確臨床效益的情況下，對所有貧血重癥患者實施鐵劑治療的經濟負擔和衛生醫療成本也該被重視。
2.3.2 促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）
推薦 8：不建議使用 EPO 來預防紅細胞輸注（弱推薦，低質量證據），但對某些經濟承受能力較強的貧血患者，在保證用藥安全的情況下，臨床和 ICU 可以考慮合理使用 EPO。
該指南納入 8 個 RCT，共計 3 387 例患者，使用 EPO 降低患者輸血比例［ARD=?5.9%，RR=0.89，95%CI（0.83，0.95）］和平均輸血次數［MD=0.65，95%CI（?1.22，?0.88）］的差異很小，鑒于 EPO 臨床療效的不確定性和廣泛使用的潛在成本，ESICM 不建議使用 EPO 作為預防措施。
2.3.3 鐵劑聯合 EPO
推薦 9：不建議在貧血的危重患者中常規聯合應用 EPO 和鐵劑（弱推薦，極低質量證據），但對于已經接受 EPO 或鐵劑療法的其它疾病（如慢性腎病）的患者，臨床醫生可自行決定是否繼續這些治療。
3 個研究 EPO 和鐵劑聯合作用的小型 RCT[13-15]數據匯總估計表明死亡率無差異［ARD=?3.1，RR=0.65，95%CI（0.29，1.47）］，考慮到 EPO、鐵劑的成本及缺乏明確的臨床益處，ESICM 不建議在貧血的危重患者中常規聯合應用 EPO 和鐵劑。
2.3.4 小容積采血管
推薦 10：建議對非出血性重癥患者使用小容積采血管來避免紅細胞輸注（弱推薦，極低質量證據）。
指南納入 3 個使用小容積采血管的觀察研究，有限證據[16-18]表明小容積采血管可減少每日失血量（MD=?9.2），輸血需求［MD=?1.6，95%CI（?3.14，?0.06）］和平均累積失血量（MD=?15.07）差異很小。由于觀察性設計、缺乏對重要混雜因素的調整及不精確性，小容積采血管導致較少失血的事實具有表面有效性，有待進一步的研究來提供更確切的數據。
2.3.5 血液保護采樣裝置
推薦 11：建議對非出血性重癥患者使用血液取樣保存裝置來避免紅細胞輸注（弱推薦，低質量證據）。
該指南納入 8 個評價血液取樣保存裝置的 RCT，6 個留置動脈導管[19-25]，1 個留置中心靜脈導管[26]，結果表明血液取樣保存裝置可能會將每日血液取樣量［MD=?24.6，95%CI（?25.78，?23.35）］和累積血液取樣量［MD=?47.74，95%CI（?53.66，?41.83）］降至最低，取樣量的減少可能會導致輸血患者比例的小幅度下降［ARD=?8.3%，RR=0.72，95%CI（0.55，0.95）］，平均輸血次數幾乎沒有差異（MD=0.30）。盡管調查干預措施的 8 個 RCT 均為單中心小試驗，總體偏倚風險高，未調查患者的重要結局，但血液取樣保存裝置是一種方便患者抽血的取樣保存裝置，使得患者減少抽血次數；并在抽血時針對針頭進行控制，減少抽血時的針頭漏針造成的抽血不方便，并采用合適的裝置予以保存血液。這種設備的成本約 15 歐元，有時也包括在動脈導管套件里，并且醫護人員無需進行繁瑣的操作培訓，對于住院時間長、血液取樣要求較高的 ICU 患者來說有較強的實用性，同時能夠用較少的經濟投入來滿足醫療資源需求[27]。
2.4 血小板輸注
推薦 12：不建議使用血小板輸注來治療血小板減少癥，除非血小板計數<10×109/L（弱推薦，極低質量證據）。
推薦 13：不建議血小板計數超過 10×109/L 的非出血性重癥成人患者行侵入手術前進行預防性血小板輸注（強烈推薦，低質量證據）。
推薦 14：不建議血小板計數處于 50～100×109/L 的非出血性重癥成人患者行經皮氣管切開術或中央導管插入前進行預防性的血小板輸注（弱推薦，極低質量證據）。
血小板由于生存周期短，體外保存中易受環境因素影響而使其活化及功能損害，輸注體內后又與潛在的感染和免疫風險息息相關，發揮預防出血及止血的作用個體差異很大，其預防性輸注的閾值及效果很難統一或預測。我國內科輸血指南亦明確規定預防性輸注不可濫用，防止產生同種免疫導致輸血無效[28]。王前等[29]提出原發免疫性血小板減少癥患者一般無感染、發熱時采用血小板計數 10×109/L 為預防性血小板輸注的閾值是安全的。多個研究[30-32]表明預防性血小板輸注并未有效減少圍術期出血，還可能延長住院時間或產生不良輸血反應，故指南未推薦血小板計數處于 10～50×109/L 的非出血性重癥成人患者行侵入手術前進行預防性血小板輸注。未來在侵入性操作實施最低血小板輸注、預防性輸注引起其它疾病的關聯性等方面有待進一步研究。
2.5 血漿輸注
2.5.1 凝血障礙
推薦 15：不建議對凝血障礙的非出血性重癥患者進行預防性的血漿輸注（弱推薦，極低質量證據），此建議不包括在出血情況下的治療性血小板輸注。
該指南納入 6 個心臟術后患者 RCT 研究和 1 個綜合 ICU 人群的觀察性研究，結果表明預防性的血漿輸注對心臟術后失血量［MD=?1.08，95%CI（?91.96，89.81）］、患者死亡率［ARD=?3.1%，RR=0.89，95%CI（0.47，1.6）］無影響，有可能增加 ARDS 風險［ARD=13.9%，RR=4.30，95%CI（1.21，15.36）］。雖然這些結果的確定性很低，但與血漿輸注不會改善凝血障礙的非出血性重癥患者的止血功能的發現是一致的[33]，多個不同環境設定的 RCT 研究也有所證實[34]，因此 ESICM 提出不建議對凝血障礙的非出血性重癥患者進行預防性的血漿輸注。
2.5.2 床邊侵入性操作
推薦 16：不建議凝血障礙的非出血性重癥患者行床邊侵入性操作之前進行預防性的血漿輸注（弱推薦，極低質量證據）。如果存在出血風險、凝血特征的其它缺陷或導致凝血紊亂的潛在疾病（如彌散性血管內凝血或維生素 K 缺乏癥）的情況，臨床醫生可以合理地選擇輸注血漿。
由于血漿輸注具有潛在的風險如容量過載、輸注反應和病毒傳播等，侵入性手術前輸注血漿對出血風險和死亡率的影響尚缺乏足夠研究證據，ESICM 不建議凝血障礙的非出血性重癥患者行床邊侵入性操作之前進行預防性的血漿輸注。
3 討論
該指南是國際上第一個針對非出血性重癥成人患者的輸血指南，所提出的 16 個推薦意見旨在幫助臨床醫師作出切實有效的輸血操作，保證臨床用血的質量、安全和成本-效益，但對血液制品獲益的特定人群、長期生存分析、輸注閾值和效果仍然缺乏高質量研究，這表明血液制品在非出血性重癥成人患者中的應用尚有諸多難題和研究熱點有待深入研究。目前，我國醫院用血形式依舊嚴峻，醫護人員應該嚴格把握輸血指征，根據患者需要選擇不同成分血液制品，充分重視輸血安全管理，堅持基于相關證據指南指導是降低輸血不良反應的發生率和死亡率、改善患者預后、達到預期輸血目標的關鍵。接受輸血治療的 ICU 患者多數病情復雜、嚴重，今后還需要精心設計大規模前瞻性 RCT，尤其是基于中國人群的高質量研究作為循證醫學依據，進一步評估輸血對導致危重癥的各種急性疾病預后的利弊。
重癥監護病房（intensive care unit，ICU）的重癥患者經常出現貧血和凝血功能障礙，這與死亡率和發病率的增加獨立相關。雖然采用血液制品治療可能會挽救生命，但輸血也會引起潛在的危及生命的不良反應，包括溶血、急性肺損傷、循環超負荷。輸血與成本相關，需要資源來收集、儲存和管理血液制品。一般輸血指南可能不適用于重癥患者，原因有很多，例如危重病過程中輸氧組織氧需求的頻繁變化、繼發于炎癥和鐵螯合的紅細胞生成受損、由于反復抽血導致醫源性貧血的風險以及輸血相關的發病率和死亡率增加。因此，歐洲重癥醫學會（European Society of Intensive Care Medicine，ESICM）于 2018 年成立了特別工作組，通過對相關文獻進行匯總、討論分析、提出問題并給出相關建議，最終于 2020 年初發布了《非出血性重癥成人患者的輸血策略臨床實踐指南》[1]。該指南應用對象是非出血性重癥成人患者，但不包括危重兒童、有活動性出血的危重患者或處于手術前或非 ICU 環境的患者。該指南對于各類患者的紅細胞輸注閾值、紅細胞輸注的重要因素、避免紅細胞輸注策略、血小板及血漿輸注方面的選擇進行了詳細闡述并對每一部分都提出了相關建議，ESICM 采用 GRADE 標準對不同臨床建議的推薦等級進行了劃分，具有較強的實踐性和指導意義。為幫助我國醫護人員更好地學習和使用該指南，本文對該指南重點部分進行了解讀。
1 指南制訂流程
由 ESICM 組建指南撰寫專家委員會，依據 PICO 原則（研究對象、干預措施、對照設計、結局指標）檢索 2018 年 11 月前在 PubMed、EMbase、The Cochrane Library 數據庫中公開發表的相關文獻，并對納入文章的參考文獻、指南網站以及可能相關的引文進行檢索以免遺漏。由信息專家審閱標題和摘要，工作組完成二次審查，如有分歧則依據集體共識解決。嚴格按照推薦分級的評價、制訂與評估系統（grades of recommendations assessment，development and evaluation，GRADE）進行證據等級和推薦強度評估。GRADE 系統將證據質量分為“高、中、低和極低”4 個等級，推薦強度分為“強推薦和弱推薦”2 個等級。每條推薦建議至少需要獲得 80% 或以上工作組成員的認可。
2 指南重點推薦內容
2.1 各類患者的紅細胞輸注閾值
2.1.1 貧血
推薦 1：建議在無論是否發生急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）的 ICU 患者中，采用限制性輸血閾值（7 g/dL），而非自由輸血閾值（9 g/dL）（強推薦，中等質量證據）。但本建議不適用于以下后續建議中提到的患者群體。
2016 年，美國血庫協會（American Association of Blood Banks，AABB）更新發布了紅細胞輸注指南[2]，主要建議血液動力學穩定的成人患者限制紅細胞輸注閾值為 7 g/dL，包括重癥患者。現有 5 個研究表明，其中包括 ICU 患者在內，相較于自由性輸血策略（閾值 9 g/dL），限制性輸血策略（閾值 7 g/dL）可能不會增加 ICU 患者長期死亡率［絕對風險差（absolute risk difference，ARD）=?3.4%，危險比（relative risk，RR）=0.92，95%CI（0.79，1.07）］或短期死亡率［ARD=?3.2%，RR=0.91，95%CI（0.81，1.03）］，能夠減少血液制品的使用［均數差（mean deviation，MD）＝?2.82，95%CI（?3.13，?2.51）］，但在腎臟替代治療（renal replacement therapy，RRT）需求、新發感染、功能恢復和生活質量方面幾乎沒有差異。國內一個針對 ICU 貧血患者的研究表明，限制性輸血策略優于開放性輸血（閾值 10 g/dL），其輸血總量和人均輸血量較少、好轉率高、死亡率低[3]。此外尚無明確證據表明限制性輸血策略對 ICU 中的 ARDS 患者產生不同影響，因此 ESICM 將這一建議推廣到 ARDS 患者。
2.1.2 急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）
推薦 2：建議在合并 ACS 的非出血性重癥患者中，采用自由輸血閾值（9～10 g/dL）（弱推薦，低質量證據）。
該指南納入了 2 個 ACS 患者的小規模隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），結果顯示使用限制性輸血策略可能導致 30～60 天死亡率增加［ARD=6.1%，RR=1.31，95%CI（0.98，1.75）］，其中包括 ICU 冠心病患者在內的 RCT 事后亞組分析也發現死亡率增加[4-6]。盡管限制輸血閾值導致接受一次或多次輸血的患者比例降低［ARD=?60.5%，RR=0.37，95%CI（0.27，0.50）］及平均輸血單位數的減少［MD=?1.01，95%CI（?1.38，?0.64）］，ESICM 綜合考慮限制性輸血策略潛在增加了死亡率，故推薦建議采用自由輸血閾值。
2.1.3 膿毒癥
推薦 3：建議在有膿毒癥和膿毒癥休克的非出血性重癥患者中，采用限制性輸血閾值（7 g/dL）（弱推薦，中等質量證據），如果患者存在低心肺功能儲備、血運重建 ACS、價值觀和偏好變更等風險，臨床醫生可選擇血紅蛋白水平以外的輸血指征判斷標準。
該指南納入 3 個 RCT，共 1 344 例患者，結果表明與 ICU 膿毒癥或膿毒癥休克患者中采取自由性輸血策略相比，限制性輸血策略不會增加 1 年內的長期死亡率［ARD=?1.1%，RR=0.98，95%CI（0.87，1.1）］和 30～90 天短期死亡率，兩組在健康相關生活質量、中風、心肌梗死、RRT 需求［ARD=0.1%，RR=1.02，95%CI（0.67，1.55）］等方面差異很小。鑒于限制性輸血策略沒有獲得任何明確的以患者為中心的益處，但明顯增加了血液制品的使用［MD=2.45，95%CI（?3.4，?0.49）］，ESICM 對限制性輸血策略的臨床建議為弱推薦。
2.1.4 機械通氣
推薦 4：建議在延長撤機的機械通氣患者中，采用限制性輸血閾值（7 g/dL）（弱推薦，低質量證據），如果患者存在低心肺功能儲備、非血運重建 ACS、價值觀和偏好變更等風險，臨床醫生可選擇血紅蛋白水平以外的輸血指征判斷標準。
該指南納入 2 個 RCT 研究限制性輸血策略對于 ICU 入院 72 小時內進行機械通氣患者的影響，一組通氣時間≥4 天[7]，另一組通氣時間≥7 天[8]。其結果顯示，限制性輸血策略可能不會增加 90～180 天長期死亡率［ARD=?5.5%，RR=0.83，95%CI（0.68，1.03）］、30 天短期死亡率［ARD=?5.7%，RR=0.79，95%CI（0.62，1.01）］、中風發生率［ARD=?2.2%，RR=0.73，95%CI（0.44，1.20）］及 28～60 天無機械通氣時間，對 180 天功能恢復和生活質量無影響，還可小幅度降低心肌梗死風險［RR=0.28，95%CI（0.09，0.85）］和 ARDS 發生率［RR=0.64，95%CI（0.42，0.99）］。賀慧為等[9]在針對 ICU 貧血的機械通氣患者研究中亦發現采用限制性輸血策略在節約輸血成本的同時可能減少患者的機械通氣時間，降低 60 天死亡率。鑒于患者重要結局證據的低至中等確定性，ESICM 對限制性輸血策略的臨床建議為弱推薦。
2.1.5 接受心臟手術
推薦 5：建議在非出血性貧血、接受心臟手術的危重患者中，采用限制性輸血閾值（7.5 g/dL）（強推薦，中等質量證據）。
該指南納入 7 個 RCT，限制性和自由性輸血策略對心臟手術患者影響很小，死亡率和生活質量關鍵結局的絕對風險差異小于 1%，出現感染、中風、心肌梗死、RRT 需求等重要結局的風險差異也很小，總體排除了限制性輸血策略的巨大危害，此外，限制性輸血策略可減少血液制品的使用、降低輸血患者比例［ARD=?24%，RR=0.69，95%CI（0.66，0.73）］和平均輸血次數［MD=?0.94，95%CI（?1.41，?0.48）］，結合研究中使用的一系列輸血閾值[10,11]，ESICM 的臨床建議為強推薦使用限制性輸血策略。
2.1.6 急性神經損傷
該指南尚未推薦對非出血性貧血合并急性神經損傷（創傷性腦損傷、蛛網膜下腔出血和中風）的重癥患者使用限制性輸血閾值（7 g/dL）優于自由輸血閾值（9～11.5 g/dL），任一閾值的輸血仍然是適當的，等待進一步研究（無推薦，低質量證據）。
2.1.7 體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）
指南尚未推薦對接受靜脈通路 ECMO 或動脈通路 ECMO 治療的重癥患者采用限制性輸血閾值（7 g/dL）優于自由輸血閾值（9 g/dL），任一閾值的輸血仍然是適當的，等待進一步研究（無推薦，極低質量證據）。
2.1.8 貧血性腫瘤和血液腫瘤
指南尚未推薦對貧血性腫瘤和血液腫瘤重癥患者采用限制性輸血閾值（7 g/dL）優于自由輸血閾值（9 g/dL），任一閾值的輸血仍然是適當的，等待進一步研究（無推薦，低質量證據）。
2.1.9 高齡
指南尚未推薦老年重癥患者采用限制性輸血閾值（7 g/dL）優于自由輸血閾值（9 g/dL），任一閾值的輸血仍然是適當的，需進一步研究（無推薦，低質量證據）。
2.2 紅細胞輸注的重要因素
推薦 6：建議非出血性重癥患者應使用血紅蛋白濃度或紅細胞壓積值作為決定紅細胞輸注的重要因素而不是生理學參數（弱推薦，極低質量證據）。
國內對于重癥監護患者也有相應的個體化輸血推薦方案[12]，主要是在患者平臥位時根據心率、呼吸頻率、休克指數、以及是否有心絞痛四方面進行紅細胞輸注評分，但該方案的可行性有待進一步證實。因為選擇血紅蛋白濃度以外的指標判斷是否需要輸血，其臨床效果和血制品使用的影響尚不清楚。該指南指出盡管臨床表現提示出血和低血容量（如低血壓、心動過速）或許是可疑出血的合理輸血指征，同樣，提示缺血的臨床表現（如胸痛、心電圖改變、神經功能缺損）或許表明需要更高的血紅蛋白輸注閾值，但在沒有出血的情況下，這些生理學參數不應常規用于指導輸血管理。
2.3 避免紅細胞輸注的策略
2.3.1 鐵劑
推薦 7：不建議對貧血重癥患者常規使用鐵劑（口服或靜脈注射）以避免紅細胞輸注（弱推薦，低質量證據）。
該指南納入 6 個 RCT，結果表明任何途徑的鐵劑療法對死亡率［ARD=0.8%，RR=1.10，95%CI（0.67，1.82）］或醫院獲得性感染［ARD=?2.4%，RR=0.95，95%CI（0.79，1.14）］幾乎沒有影響，盡管需要紅細胞輸注的患者比例［ARD=?7.4%，RR=0.86，95%CI（0.75，0.99）］有統計學意義上的降低，但這并沒有轉化為有臨床意義的輸注紅細胞單位數量的減少。在缺乏明確臨床效益的情況下，對所有貧血重癥患者實施鐵劑治療的經濟負擔和衛生醫療成本也該被重視。
2.3.2 促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）
推薦 8：不建議使用 EPO 來預防紅細胞輸注（弱推薦，低質量證據），但對某些經濟承受能力較強的貧血患者，在保證用藥安全的情況下，臨床和 ICU 可以考慮合理使用 EPO。
該指南納入 8 個 RCT，共計 3 387 例患者，使用 EPO 降低患者輸血比例［ARD=?5.9%，RR=0.89，95%CI（0.83，0.95）］和平均輸血次數［MD=0.65，95%CI（?1.22，?0.88）］的差異很小，鑒于 EPO 臨床療效的不確定性和廣泛使用的潛在成本，ESICM 不建議使用 EPO 作為預防措施。
2.3.3 鐵劑聯合 EPO
推薦 9：不建議在貧血的危重患者中常規聯合應用 EPO 和鐵劑（弱推薦，極低質量證據），但對于已經接受 EPO 或鐵劑療法的其它疾病（如慢性腎病）的患者，臨床醫生可自行決定是否繼續這些治療。
3 個研究 EPO 和鐵劑聯合作用的小型 RCT[13-15]數據匯總估計表明死亡率無差異［ARD=?3.1，RR=0.65，95%CI（0.29，1.47）］，考慮到 EPO、鐵劑的成本及缺乏明確的臨床益處，ESICM 不建議在貧血的危重患者中常規聯合應用 EPO 和鐵劑。
2.3.4 小容積采血管
推薦 10：建議對非出血性重癥患者使用小容積采血管來避免紅細胞輸注（弱推薦，極低質量證據）。
指南納入 3 個使用小容積采血管的觀察研究，有限證據[16-18]表明小容積采血管可減少每日失血量（MD=?9.2），輸血需求［MD=?1.6，95%CI（?3.14，?0.06）］和平均累積失血量（MD=?15.07）差異很小。由于觀察性設計、缺乏對重要混雜因素的調整及不精確性，小容積采血管導致較少失血的事實具有表面有效性，有待進一步的研究來提供更確切的數據。
2.3.5 血液保護采樣裝置
推薦 11：建議對非出血性重癥患者使用血液取樣保存裝置來避免紅細胞輸注（弱推薦，低質量證據）。
該指南納入 8 個評價血液取樣保存裝置的 RCT，6 個留置動脈導管[19-25]，1 個留置中心靜脈導管[26]，結果表明血液取樣保存裝置可能會將每日血液取樣量［MD=?24.6，95%CI（?25.78，?23.35）］和累積血液取樣量［MD=?47.74，95%CI（?53.66，?41.83）］降至最低，取樣量的減少可能會導致輸血患者比例的小幅度下降［ARD=?8.3%，RR=0.72，95%CI（0.55，0.95）］，平均輸血次數幾乎沒有差異（MD=0.30）。盡管調查干預措施的 8 個 RCT 均為單中心小試驗，總體偏倚風險高，未調查患者的重要結局，但血液取樣保存裝置是一種方便患者抽血的取樣保存裝置，使得患者減少抽血次數；并在抽血時針對針頭進行控制，減少抽血時的針頭漏針造成的抽血不方便，并采用合適的裝置予以保存血液。這種設備的成本約 15 歐元，有時也包括在動脈導管套件里，并且醫護人員無需進行繁瑣的操作培訓，對于住院時間長、血液取樣要求較高的 ICU 患者來說有較強的實用性，同時能夠用較少的經濟投入來滿足醫療資源需求[27]。
2.4 血小板輸注
推薦 12：不建議使用血小板輸注來治療血小板減少癥，除非血小板計數<10×109/L（弱推薦，極低質量證據）。
推薦 13：不建議血小板計數超過 10×109/L 的非出血性重癥成人患者行侵入手術前進行預防性血小板輸注（強烈推薦，低質量證據）。
推薦 14：不建議血小板計數處于 50～100×109/L 的非出血性重癥成人患者行經皮氣管切開術或中央導管插入前進行預防性的血小板輸注（弱推薦，極低質量證據）。
血小板由于生存周期短，體外保存中易受環境因素影響而使其活化及功能損害，輸注體內后又與潛在的感染和免疫風險息息相關，發揮預防出血及止血的作用個體差異很大，其預防性輸注的閾值及效果很難統一或預測。我國內科輸血指南亦明確規定預防性輸注不可濫用，防止產生同種免疫導致輸血無效[28]。王前等[29]提出原發免疫性血小板減少癥患者一般無感染、發熱時采用血小板計數 10×109/L 為預防性血小板輸注的閾值是安全的。多個研究[30-32]表明預防性血小板輸注并未有效減少圍術期出血，還可能延長住院時間或產生不良輸血反應，故指南未推薦血小板計數處于 10～50×109/L 的非出血性重癥成人患者行侵入手術前進行預防性血小板輸注。未來在侵入性操作實施最低血小板輸注、預防性輸注引起其它疾病的關聯性等方面有待進一步研究。
2.5 血漿輸注
2.5.1 凝血障礙
推薦 15：不建議對凝血障礙的非出血性重癥患者進行預防性的血漿輸注（弱推薦，極低質量證據），此建議不包括在出血情況下的治療性血小板輸注。
該指南納入 6 個心臟術后患者 RCT 研究和 1 個綜合 ICU 人群的觀察性研究，結果表明預防性的血漿輸注對心臟術后失血量［MD=?1.08，95%CI（?91.96，89.81）］、患者死亡率［ARD=?3.1%，RR=0.89，95%CI（0.47，1.6）］無影響，有可能增加 ARDS 風險［ARD=13.9%，RR=4.30，95%CI（1.21，15.36）］。雖然這些結果的確定性很低，但與血漿輸注不會改善凝血障礙的非出血性重癥患者的止血功能的發現是一致的[33]，多個不同環境設定的 RCT 研究也有所證實[34]，因此 ESICM 提出不建議對凝血障礙的非出血性重癥患者進行預防性的血漿輸注。
2.5.2 床邊侵入性操作
推薦 16：不建議凝血障礙的非出血性重癥患者行床邊侵入性操作之前進行預防性的血漿輸注（弱推薦，極低質量證據）。如果存在出血風險、凝血特征的其它缺陷或導致凝血紊亂的潛在疾病（如彌散性血管內凝血或維生素 K 缺乏癥）的情況，臨床醫生可以合理地選擇輸注血漿。
由于血漿輸注具有潛在的風險如容量過載、輸注反應和病毒傳播等，侵入性手術前輸注血漿對出血風險和死亡率的影響尚缺乏足夠研究證據，ESICM 不建議凝血障礙的非出血性重癥患者行床邊侵入性操作之前進行預防性的血漿輸注。
3 討論
該指南是國際上第一個針對非出血性重癥成人患者的輸血指南，所提出的 16 個推薦意見旨在幫助臨床醫師作出切實有效的輸血操作，保證臨床用血的質量、安全和成本-效益，但對血液制品獲益的特定人群、長期生存分析、輸注閾值和效果仍然缺乏高質量研究，這表明血液制品在非出血性重癥成人患者中的應用尚有諸多難題和研究熱點有待深入研究。目前，我國醫院用血形式依舊嚴峻，醫護人員應該嚴格把握輸血指征，根據患者需要選擇不同成分血液制品，充分重視輸血安全管理，堅持基于相關證據指南指導是降低輸血不良反應的發生率和死亡率、改善患者預后、達到預期輸血目標的關鍵。接受輸血治療的 ICU 患者多數病情復雜、嚴重，今后還需要精心設計大規模前瞻性 RCT，尤其是基于中國人群的高質量研究作為循證醫學依據，進一步評估輸血對導致危重癥的各種急性疾病預后的利弊。