引用本文： 陳曉凡, 周旭, 劉文君, 孫鑫, 聶鶴云, 顏冬梅, 方建和, 王飛, 聶建華, 余建瑋, 江一平, 張焜和, 傅纓, 楊德平, 熊燕, 徐鐵龍, 朱衛豐. 猴姑米稀對脾氣虛型非器質性胃腸疾病有效性與安全性的多中心隨機雙盲對照試驗：一年隨訪結果. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(10): 1142-1149. doi: 10.7507/1672-2531.202002097 復制
慢性胃腸疾病是世界重大疾病負擔之一。據美國衛生機構統計，2014 年約有 460 萬患者因慢性胃腸疾病入院，23 萬人因慢性胃腸疾病死亡；每年因慢性胃腸疾病產生的直接或間接醫療費用高達 1 420 億美元[1,2]。據統計，中國慢性胃腸疾病的城市居民患病率為 7.3‰，居世界第 5 位，所致年平均人均醫療費用為 6 341 元[3]。慢性胃腸疾病包含非器質性和器質性胃腸疾病，是一個漸進發展式的疾病譜系。大部分患者首先發生非器質性胃腸疾病（non-organic gastrointestinal disorders，NOGD），如慢性非萎縮性胃炎[4]、功能性消化不良[5,6]、腸易激綜合征[7,8]等，隨著病程延長，NOGD 逐漸發展為器質性胃腸疾病。一旦發生器質性胃腸疾病，其治療難度和花費均極大增加，因此從 NOGD 開始預防其發展效果更好、花費更少。NOGD 常致患者出現上腹部疼痛不適、飽脹感、惡心、嘔吐、噯氣、食欲減退、納差、腹瀉等胃腸道癥狀，嚴重影響生活質量[9-11]。治療和預防 NOGD 需長期管理，但其癥狀不典型、病程發展時間長，患者對治療的依從性也較差。
參苓白術散適用于改善脾氣虛引起的胃腸癥狀[12-14]，有研究表明參苓白術散具有改善功能性消化不良的效果[15]。參苓白術散需單獨沖服且口感欠佳，影響了患者的用藥依從性。猴姑米稀是以參苓白術散為主方，采用藥食兩用食材，添加燕麥和早米的保健食品。為驗證猴姑米稀對脾氣虛型 NOGD 的有效性和安全性，本研究團隊在南昌市 5 所三甲醫院開展了 1 項隨訪期為 2 年的多中心隨機雙盲安慰劑對照的臨床試驗，旨在為 NOGD 的中醫食療管理提供臨床證據。目前，本研究已完成對所有患者的 1 年隨訪，現將結果報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究是 1 項多中心隨機雙盲安慰劑對照試驗，納入脾氣虛型 NOGD 患者，并隨機分配至猴姑米稀組或安慰劑組。
1.1.1 試驗方案注冊和倫理審批
本研究方案已在 Clinicaltrials.gov 上注冊（注冊號：NCT03019042）并公開發表[16]。本研究已通過招募患者的 5 個醫院的倫理委員會審批，包括：南昌大學第一附屬醫院（編號：（2016）醫研倫審第（048）號）、南昌大學第二附屬醫院（編號：（2016）醫研倫審第（11）號）、江西省中醫院（編號：JZFYLL2016093009）、南昌中西醫結合醫院（編號：（2016）醫研倫審第（001）號）、南昌洪都中醫院（編號：KY-2016-001）。
1.1.2 受試者招募
研究人員通過口頭宣傳、社區海報、網頁宣傳和報紙廣告 4 種方式在 5 個醫院招募脾氣虛型 NOGD 患者。所有符合入選標準的受試者在了解試驗詳情后簽署《知情同意書》后正式入組。
1.1.3 診斷標準
NOGD：患者有上腹部疼痛不適、飽脹感、惡心、嘔吐、噯氣、食欲減退、納差、腹瀉等胃腸道癥狀，經胃鏡檢查排除有器質性病變者。脾氣虛證辨證標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）2002 版》[17]。
1.1.4 納入標準
① 入選前 6 個月內確診為 NOGD，且中醫辨證為脾氣虛證；② 年齡 14 周歲以上，男女不限；③ 同意簽署知情同意書。
1.1.5 排除標準
① 妊娠或哺乳期婦女；② 對樣品或樣品成分過敏者；③ 心肝腎功能明顯異常：心電圖異常、總膽紅素>35 μmol/L、谷丙轉氨酶>2×正常值上限（upper limit of normal，ULN）、谷草轉氨酶>2×ULN 或血肌酐>ULN；④ 3 個月內服用已知對胃腸功能有損害的藥物或其他中藥食療產品；⑤ 正在或計劃服用其它藥物治療 NOGD 者；⑥ 惡性腫瘤；⑦ 重大精神疾病，難以控制自己的行動，無法配合者；⑧ 不愿意提供個人信息者。
1.1.6 中止/退出標準
① 觀察期間脾氣虛證癥狀持續加重；② 觀察期間必須變更或患者自行決定服用其他 NOGD 治療藥物；③ 受試者主動要求退出；④ 失訪；⑤ 因不良反應退出試驗。
1.1.7 剔除病例標準
① 不符合納入標準而被誤納者或符合排除標準中任 1 項者；② 試驗過程中累計服用猴姑米稀天數小于試驗規定周期的 80% 的受試者；③ ≥2 次未按時隨訪者。
1.2 研究方法
1.2.1 隨機方法實施
在江西中醫藥大學成立獨立隨機化管理中心，負責管理隨機分組和發放試驗樣品。本研究使用計算機軟件產生隨機序列號，在猴姑米稀或安慰劑的包裝上按隨機序列貼上編號標簽，連續分配給患者以實現分組隱藏。在試驗實施過程中，患者、醫生、臨床監察員、臨床協調員、結局評價者均被施盲。設定在患者個體發生嚴重不良事件時對該患者進行揭盲，但隨訪 1 年時無患者被揭盲。
1.2.2 干預措施
① 猴姑米稀組：服用猴姑米稀（30 g，含 10.1 g 藥食兩用物質），1 包/天，每天清晨空腹干吃或沖服；② 安慰劑組：服用安慰劑（外觀、口味與猴姑米稀幾乎相同的早米+燕麥），1 包/天，干吃或沖服。
1.2.3 主要結局
本研究的主要結局為脾氣虛（spleen qi deficiency，SQD）癥狀分級量表得分。該量表根據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》中的脾氣虛證評價量表結合 NOGD 患者具體癥狀制定[17]。共包含 17 種癥狀：胃脘疼痛、胃脘脹滿、胃脘堵悶、反酸、噯氣、惡心嘔吐、腹痛、腹脹、大便異常、腸鳴、排便無力、體倦乏力、神疲懶言、面色萎黃、口淡不渴、食少納呆和浮腫。評價每種癥狀的持續時間（分 4 級，得分 0～3 分）、癥狀（僅評價胃脘疼痛、胃脘脹滿、胃脘堵悶、腹痛和腹脹）程度（分 4 級，得分 0～3 分，不含腸鳴）、每日發作頻率（分 5 級，得分 0～4 分）和每周發作頻率（分 6 級，得分 0～5 分）。得分計算方式為所有癥狀的持續時間、程度、每日和每周發作頻率得分相加，其中胃脘脹滿、腹脹、大便異常、體倦乏力、食少納呆為主癥，在計算得分時權重為 2。SQD 量表總分范圍為 0～292 分，得分越高表示癥狀越嚴重。
1.2.4 次要結局
① 治療前后胃泌素 17 變化；② 治療前后體重和體質指數（body mass index，BMI）變化；③ 不良事件發生率（安全性結局）。
1.2.5 隨訪
在治療開始時即開始隨訪，隨訪期為 1 年。共 6 個觀察點：第 0（基線）、2、4、8、26、52 周。基線時采集患者基本信息，測量體檢指標（身高、體重、血壓和心率）、實驗室指標和幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）感染情況。在所有隨訪點均評估脾氣虛癥狀量表、測量體檢指標、方案依從性和安全性信息；在第 8、26、52 周測量血常規、尿常規、大便常規、心電圖、肝功能和腎功能；在第 52 檢測胃泌素 17 和 Hp 水平[18]（表 1）。
表1
猴姑米稀治療非器質性胃腸疾病脾氣虛證患者癥狀的隨訪及指標測量
1.3 統計分析
本研究采用優效性設計，主要結局指標為脾氣虛癥狀量表（連續型變量），對應的樣本量計算公式為：
 |
根據預試驗和專家意見，假設Ⅰ類誤差（α）為 0.5，Ⅱ類誤差（β）為 0.2，兩組均數差（δ）為 6.0，標準差（s）為 13.0。考慮 20% 失訪率，在研究經費允許情況下將樣本量定為 200 例患者。數據分析軟件使用 SPSS 23.0 軟件。主要結局采用意向治療分析原則，缺失數據采用末次觀察值結轉法插補，同時進行符合方案人群的敏感性分析。安全性分析采用安全性數據集，缺失值不進行插補。
描述性統計各項基線特征和結局指標：分類變量采用頻數和百分比表示。根據正態性檢驗結果，非正態連續型變量采用中位數和四分位數間距（inter-quartile range，IQR）表示，正態連續型變量采用均數±標準差表示。分類變量的比較采用 χ2 檢驗，非正態連續型變量采用 M-WU 檢驗比較，正態連續型變量采用 t 檢驗或方差分析比較，效應量采用均數差（mean difference，MD）和 95% 可信區間（confidence interval，CI）。檢驗水準為 0.05。本研究進行兩組預設的亞組分析，包括按 NOGD 類型分組（非萎縮性胃炎患者、功能性胃腸疾病患者）和 Hp 感染情況（陰性、陽性）。
2 結果
2.1 患者的入組與隨訪
第 1 例患者于 2016 年 10 月入組，整個招募期于 2017 年 6 月結束，猴姑米稀組和安慰劑組各招募 100 例患者。截至 2018 年 6 月 20 日，所有患者均已完成 1 年的治療和隨訪。在隨訪期間，猴姑米稀組和安慰劑組分別有 10 例和 13 例患者失訪，總失訪率為 11.5%，兩組患者的失訪率和失訪原因差異無統計學意義。失訪原因包括：≥2 次未按時隨訪，服用試樣的劑量<80%，服用禁止藥物和個人原因。研究對象招募和隨訪流程見圖 1。
圖1
研究對象招募和隨訪流程
2.2 研究對象的基線特征
研究對象的基本特征見表 2。
表2
納入患者的基線特征
2.3 SQD 量表
2.3.1 兩組患者 SQD 量表得分比較
猴姑米稀組和安慰劑組在基線 SQD 量表得分差異無統計學意義（P=0.457）。兩組患者 SQD 量表得分在隨訪期間均呈下降趨勢，但猴姑米稀組各隨訪點的下降幅度均更大。t檢驗結果顯示：猴姑米稀組 SQD 量表總分下降幅度于第 4、8、26 和 52 周時均大于安慰劑組，差異均有統計學意義（P<0.05）（表 3）。
表3
兩組患者 SOD 量表得分比較
2.3.2 SQD 量表得分亞組分析
① 慢性非萎縮性胃炎患者：猴姑米稀組和安慰劑組慢性非萎縮性胃炎患者基線 SQD 量表得分差異無統計學意義（P=0.562），第 4 和 8 周兩組 SQD 量表得分相對基線差值差異無統計學意義，而第 2、26、52 周猴姑米稀組 SQD 量表得分降幅大于安慰劑組，差異具有統計學意義（P<0.05）（表 4）；② 功能性胃腸病：猴姑米稀組和安慰劑組功能性胃腸病患者基線 SQD 量表得分差異無統計學意義（P=0.714），第 2、4、8 和 26 周猴姑米稀組與安慰劑 SQD 量表得分相對基線差值的差異無統計學意義，但第 52 周猴姑米稀組 SQD 量表得分的降幅大于安慰劑組，差異具有統計學意義（P<0.05）（表 5）；③ Hp 陽性患者：猴姑米稀組和安慰劑組 Hp 陽性患者基線 SQD 量表得分差異無統計學意義（P=0.520），在所有隨訪點，猴姑米稀組與安慰劑組 SQD 量表得分相對基線差值均無統計學意義（表 6）；④ Hp 陰性患者：猴姑米稀組和安慰劑組 Hp 陰性患者基線 SQD 量表得分差異無統計學意義（P=0.142），第 2 和 4 周兩組 SQD 量表得分相對基線差值的差異無統計學意義，而第 8、26、52 周猴姑米稀組 SQD 量表得分下降幅度均大于安慰劑組，差異有統計學意義（表 7）。
表4
兩組慢性非萎縮性胃炎患者 SOD 量表得分比較
表5
兩組功能性胃腸病患者 SOD 量表得分比較
表6
兩組 Hp 陽性患者 SOD 量表得分比較
表7
兩組 Hp 陰性患者 SOD 量表得分比較
2.4 胃泌素 17
胃泌素 17 的數據不符合正態分布，因此使用中位數和四分位數間距表示。基線胃泌素 17 水平猴姑米稀組為 1.68（0.74，3.41）pmol/L，安慰劑組為 1.67（0.76，3.55）pmol/L，兩組差異無統計學意義（Z=0.052，P=0.959）。與胃泌素 17 基線值比較，第 52 周隨訪時，猴姑米稀組差值為 0.31（?0.74，1.74）pmol/L，安慰劑組為 0.19（?0.86，1.79）pmol/L，兩組相對基線差值無統計學意義（Z=0.671，P=0.502）。
2.5 幽門螺旋桿菌轉陰率
試驗開始前，猴姑米稀組 Hp 陽性患者 33 例（33%），安慰劑組 43 例（43.0%），兩組患者基線 Hp 陽性率差異無統計學意義（χ2=3.300，P=0.192）；部分患者因失訪或其他原因無第 52 周 Hp 的檢測結果。在第 52 周時，基線 Hp 陽性患者轉為陰性情況為：猴姑米稀組 10 例患者（40.0%）、安慰劑組 15 例（44.1%），兩組陰轉率差異無統計學意義（χ2=0.100，P=0.752）。
2.6 體重和體質指數
隨訪 52 周時，兩組的體重和 BMI 變化均非常小。體重相對基線差值在猴姑米稀組為?0.04±1.93 kg，安慰劑組為 0.28±2.47 kg，兩組差異無統計學意義（t=1.034，P=0.303）。BMI 相對基線差值在猴姑米稀組為?0.02±0.72，安慰劑組為 0.09±0.93，兩組差異無統計學意義（t=0.920，P=0.359）。
2.7 安全性
隨訪 52 周時，僅安慰劑組發生 1 例腹脹，猴姑米稀組未發生不良事件。
3 討論
食療是利用食物的中藥屬性配方用于治療疾病[19-24]。由于食物可及性好和成本低廉，我國百姓常利用單一食物調理或治療疾病、或在患病時忌食特定食物。例如食用苦瓜治療口腔潰瘍，腹瀉患者禁吃梨子等。隨著食療理論發展，中醫學家們提出將藥食兩用物質組成方劑，增強協同增效（相須、相使）或減毒（相畏、相殺）作用，希望達到更好的治療功用和安全性。此即為中醫食療方猴姑米稀的制作背景。
本研究通過開展隨機雙盲安慰劑對照試驗發現：從隨訪第 4 周開始，猴姑米稀組與安慰劑組對比，脾氣虛癥狀有顯著改善，且有較明顯的時間-效應趨勢，SQD 量表得分差異在隨訪 52 周時達到最高。值得注意的是，本研究中安慰劑組患者的脾氣虛癥狀與基線相比也得到了顯著改善，這可能是因安慰劑效應及安慰劑組患者參與研究后原有不良飲食習慣（如不吃早飯等）獲得糾正，這證明在中醫食療研究中有必要設立安慰劑組并施加盲法以減少安慰劑效應或其他非預期干預對結局指標的影響。
亞組分析結果顯示：未感染 Hp 患者服用猴姑米稀后脾氣虛癥狀獲得了顯著緩解，但在感染 Hp 的患者中兩組差異無統計學意義。該結果可以用中醫理論解釋為：Hp 陽性患者的中醫體質分類以濕熱居多[25,26]，猴姑米稀作為補脾益氣方，改善濕熱并不明顯，故猴姑米稀在 Hp 陰性患者中能獲得更好的療效。另外，猴姑米稀在慢性非萎縮性胃炎和功能性胃腸病患者中均未顯示出顯著效果，推測主要是因為分析亞組每組樣本量太少所致。
次要結局分析中，未發現猴姑米稀對體重和 BMI 有顯著影響。本研究原假設脾氣虛患者食欲減退的主要癥狀被猴姑米稀改善后，可能會增加進食，引起體重增加，但實際并未出現該結果。此外，服用猴姑米稀對胃泌素 17 水平也無明顯作用，故胃泌素 17 可能未參與猴姑米稀的功用機制。此外，隨訪期間猴姑米稀組未發生不良事件，血尿便常規、肝腎功能檢驗、心電圖均無明顯異常，說明每天 1 包、食用 1 年猴姑米稀的安全性良好。
本研究的主要局限性是雖然使用了公認的《中藥新藥臨床研究指導原則》中的脾氣虛癥狀積分量表作為基本量表進行改良，但改良版增加的評價內容和得分規則尚未經公認，可能引起一定的測量偏倚，因此本研究結果僅反映在該改良版量表測評下的患者癥狀變化情況。
總之，本研究結果顯示，猴姑米稀具有顯著改善脾氣虛型胃腸疾病患者胃腸癥狀的功能，對幽門螺桿菌陰性人群效果較明顯。在 1 年的長時間服用下，猴姑米稀有效性呈逐漸升高趨勢，且安全性良好。
慢性胃腸疾病是世界重大疾病負擔之一。據美國衛生機構統計，2014 年約有 460 萬患者因慢性胃腸疾病入院，23 萬人因慢性胃腸疾病死亡；每年因慢性胃腸疾病產生的直接或間接醫療費用高達 1 420 億美元[1,2]。據統計，中國慢性胃腸疾病的城市居民患病率為 7.3‰，居世界第 5 位，所致年平均人均醫療費用為 6 341 元[3]。慢性胃腸疾病包含非器質性和器質性胃腸疾病，是一個漸進發展式的疾病譜系。大部分患者首先發生非器質性胃腸疾病（non-organic gastrointestinal disorders，NOGD），如慢性非萎縮性胃炎[4]、功能性消化不良[5,6]、腸易激綜合征[7,8]等，隨著病程延長，NOGD 逐漸發展為器質性胃腸疾病。一旦發生器質性胃腸疾病，其治療難度和花費均極大增加，因此從 NOGD 開始預防其發展效果更好、花費更少。NOGD 常致患者出現上腹部疼痛不適、飽脹感、惡心、嘔吐、噯氣、食欲減退、納差、腹瀉等胃腸道癥狀，嚴重影響生活質量[9-11]。治療和預防 NOGD 需長期管理，但其癥狀不典型、病程發展時間長，患者對治療的依從性也較差。
參苓白術散適用于改善脾氣虛引起的胃腸癥狀[12-14]，有研究表明參苓白術散具有改善功能性消化不良的效果[15]。參苓白術散需單獨沖服且口感欠佳，影響了患者的用藥依從性。猴姑米稀是以參苓白術散為主方，采用藥食兩用食材，添加燕麥和早米的保健食品。為驗證猴姑米稀對脾氣虛型 NOGD 的有效性和安全性，本研究團隊在南昌市 5 所三甲醫院開展了 1 項隨訪期為 2 年的多中心隨機雙盲安慰劑對照的臨床試驗，旨在為 NOGD 的中醫食療管理提供臨床證據。目前，本研究已完成對所有患者的 1 年隨訪，現將結果報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究是 1 項多中心隨機雙盲安慰劑對照試驗，納入脾氣虛型 NOGD 患者，并隨機分配至猴姑米稀組或安慰劑組。
1.1.1 試驗方案注冊和倫理審批
本研究方案已在 Clinicaltrials.gov 上注冊（注冊號：NCT03019042）并公開發表[16]。本研究已通過招募患者的 5 個醫院的倫理委員會審批，包括：南昌大學第一附屬醫院（編號：（2016）醫研倫審第（048）號）、南昌大學第二附屬醫院（編號：（2016）醫研倫審第（11）號）、江西省中醫院（編號：JZFYLL2016093009）、南昌中西醫結合醫院（編號：（2016）醫研倫審第（001）號）、南昌洪都中醫院（編號：KY-2016-001）。
1.1.2 受試者招募
研究人員通過口頭宣傳、社區海報、網頁宣傳和報紙廣告 4 種方式在 5 個醫院招募脾氣虛型 NOGD 患者。所有符合入選標準的受試者在了解試驗詳情后簽署《知情同意書》后正式入組。
1.1.3 診斷標準
NOGD：患者有上腹部疼痛不適、飽脹感、惡心、嘔吐、噯氣、食欲減退、納差、腹瀉等胃腸道癥狀，經胃鏡檢查排除有器質性病變者。脾氣虛證辨證標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）2002 版》[17]。
1.1.4 納入標準
① 入選前 6 個月內確診為 NOGD，且中醫辨證為脾氣虛證；② 年齡 14 周歲以上，男女不限；③ 同意簽署知情同意書。
1.1.5 排除標準
① 妊娠或哺乳期婦女；② 對樣品或樣品成分過敏者；③ 心肝腎功能明顯異常：心電圖異常、總膽紅素>35 μmol/L、谷丙轉氨酶>2×正常值上限（upper limit of normal，ULN）、谷草轉氨酶>2×ULN 或血肌酐>ULN；④ 3 個月內服用已知對胃腸功能有損害的藥物或其他中藥食療產品；⑤ 正在或計劃服用其它藥物治療 NOGD 者；⑥ 惡性腫瘤；⑦ 重大精神疾病，難以控制自己的行動，無法配合者；⑧ 不愿意提供個人信息者。
1.1.6 中止/退出標準
① 觀察期間脾氣虛證癥狀持續加重；② 觀察期間必須變更或患者自行決定服用其他 NOGD 治療藥物；③ 受試者主動要求退出；④ 失訪；⑤ 因不良反應退出試驗。
1.1.7 剔除病例標準
① 不符合納入標準而被誤納者或符合排除標準中任 1 項者；② 試驗過程中累計服用猴姑米稀天數小于試驗規定周期的 80% 的受試者；③ ≥2 次未按時隨訪者。
1.2 研究方法
1.2.1 隨機方法實施
在江西中醫藥大學成立獨立隨機化管理中心，負責管理隨機分組和發放試驗樣品。本研究使用計算機軟件產生隨機序列號，在猴姑米稀或安慰劑的包裝上按隨機序列貼上編號標簽，連續分配給患者以實現分組隱藏。在試驗實施過程中，患者、醫生、臨床監察員、臨床協調員、結局評價者均被施盲。設定在患者個體發生嚴重不良事件時對該患者進行揭盲，但隨訪 1 年時無患者被揭盲。
1.2.2 干預措施
① 猴姑米稀組：服用猴姑米稀（30 g，含 10.1 g 藥食兩用物質），1 包/天，每天清晨空腹干吃或沖服；② 安慰劑組：服用安慰劑（外觀、口味與猴姑米稀幾乎相同的早米+燕麥），1 包/天，干吃或沖服。
1.2.3 主要結局
本研究的主要結局為脾氣虛（spleen qi deficiency，SQD）癥狀分級量表得分。該量表根據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》中的脾氣虛證評價量表結合 NOGD 患者具體癥狀制定[17]。共包含 17 種癥狀：胃脘疼痛、胃脘脹滿、胃脘堵悶、反酸、噯氣、惡心嘔吐、腹痛、腹脹、大便異常、腸鳴、排便無力、體倦乏力、神疲懶言、面色萎黃、口淡不渴、食少納呆和浮腫。評價每種癥狀的持續時間（分 4 級，得分 0～3 分）、癥狀（僅評價胃脘疼痛、胃脘脹滿、胃脘堵悶、腹痛和腹脹）程度（分 4 級，得分 0～3 分，不含腸鳴）、每日發作頻率（分 5 級，得分 0～4 分）和每周發作頻率（分 6 級，得分 0～5 分）。得分計算方式為所有癥狀的持續時間、程度、每日和每周發作頻率得分相加，其中胃脘脹滿、腹脹、大便異常、體倦乏力、食少納呆為主癥，在計算得分時權重為 2。SQD 量表總分范圍為 0～292 分，得分越高表示癥狀越嚴重。
1.2.4 次要結局
① 治療前后胃泌素 17 變化；② 治療前后體重和體質指數（body mass index，BMI）變化；③ 不良事件發生率（安全性結局）。
1.2.5 隨訪
在治療開始時即開始隨訪，隨訪期為 1 年。共 6 個觀察點：第 0（基線）、2、4、8、26、52 周。基線時采集患者基本信息，測量體檢指標（身高、體重、血壓和心率）、實驗室指標和幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）感染情況。在所有隨訪點均評估脾氣虛癥狀量表、測量體檢指標、方案依從性和安全性信息；在第 8、26、52 周測量血常規、尿常規、大便常規、心電圖、肝功能和腎功能；在第 52 檢測胃泌素 17 和 Hp 水平[18]（表 1）。
表1
猴姑米稀治療非器質性胃腸疾病脾氣虛證患者癥狀的隨訪及指標測量
1.3 統計分析
本研究采用優效性設計，主要結局指標為脾氣虛癥狀量表（連續型變量），對應的樣本量計算公式為：
|
根據預試驗和專家意見，假設Ⅰ類誤差（α）為 0.5，Ⅱ類誤差（β）為 0.2，兩組均數差（δ）為 6.0，標準差（s）為 13.0。考慮 20% 失訪率，在研究經費允許情況下將樣本量定為 200 例患者。數據分析軟件使用 SPSS 23.0 軟件。主要結局采用意向治療分析原則，缺失數據采用末次觀察值結轉法插補，同時進行符合方案人群的敏感性分析。安全性分析采用安全性數據集，缺失值不進行插補。
描述性統計各項基線特征和結局指標：分類變量采用頻數和百分比表示。根據正態性檢驗結果，非正態連續型變量采用中位數和四分位數間距（inter-quartile range，IQR）表示，正態連續型變量采用均數±標準差表示。分類變量的比較采用 χ2 檢驗，非正態連續型變量采用 M-WU 檢驗比較，正態連續型變量采用 t 檢驗或方差分析比較，效應量采用均數差（mean difference，MD）和 95% 可信區間（confidence interval，CI）。檢驗水準為 0.05。本研究進行兩組預設的亞組分析，包括按 NOGD 類型分組（非萎縮性胃炎患者、功能性胃腸疾病患者）和 Hp 感染情況（陰性、陽性）。
2 結果
2.1 患者的入組與隨訪
第 1 例患者于 2016 年 10 月入組，整個招募期于 2017 年 6 月結束，猴姑米稀組和安慰劑組各招募 100 例患者。截至 2018 年 6 月 20 日，所有患者均已完成 1 年的治療和隨訪。在隨訪期間，猴姑米稀組和安慰劑組分別有 10 例和 13 例患者失訪，總失訪率為 11.5%，兩組患者的失訪率和失訪原因差異無統計學意義。失訪原因包括：≥2 次未按時隨訪，服用試樣的劑量<80%，服用禁止藥物和個人原因。研究對象招募和隨訪流程見圖 1。
圖1
研究對象招募和隨訪流程
2.2 研究對象的基線特征
研究對象的基本特征見表 2。
表2
納入患者的基線特征
2.3 SQD 量表
2.3.1 兩組患者 SQD 量表得分比較
猴姑米稀組和安慰劑組在基線 SQD 量表得分差異無統計學意義（P=0.457）。兩組患者 SQD 量表得分在隨訪期間均呈下降趨勢，但猴姑米稀組各隨訪點的下降幅度均更大。t檢驗結果顯示：猴姑米稀組 SQD 量表總分下降幅度于第 4、8、26 和 52 周時均大于安慰劑組，差異均有統計學意義（P<0.05）（表 3）。
表3
兩組患者 SOD 量表得分比較
2.3.2 SQD 量表得分亞組分析
① 慢性非萎縮性胃炎患者：猴姑米稀組和安慰劑組慢性非萎縮性胃炎患者基線 SQD 量表得分差異無統計學意義（P=0.562），第 4 和 8 周兩組 SQD 量表得分相對基線差值差異無統計學意義，而第 2、26、52 周猴姑米稀組 SQD 量表得分降幅大于安慰劑組，差異具有統計學意義（P<0.05）（表 4）；② 功能性胃腸病：猴姑米稀組和安慰劑組功能性胃腸病患者基線 SQD 量表得分差異無統計學意義（P=0.714），第 2、4、8 和 26 周猴姑米稀組與安慰劑 SQD 量表得分相對基線差值的差異無統計學意義，但第 52 周猴姑米稀組 SQD 量表得分的降幅大于安慰劑組，差異具有統計學意義（P<0.05）（表 5）；③ Hp 陽性患者：猴姑米稀組和安慰劑組 Hp 陽性患者基線 SQD 量表得分差異無統計學意義（P=0.520），在所有隨訪點，猴姑米稀組與安慰劑組 SQD 量表得分相對基線差值均無統計學意義（表 6）；④ Hp 陰性患者：猴姑米稀組和安慰劑組 Hp 陰性患者基線 SQD 量表得分差異無統計學意義（P=0.142），第 2 和 4 周兩組 SQD 量表得分相對基線差值的差異無統計學意義，而第 8、26、52 周猴姑米稀組 SQD 量表得分下降幅度均大于安慰劑組，差異有統計學意義（表 7）。
表4
兩組慢性非萎縮性胃炎患者 SOD 量表得分比較
表5
兩組功能性胃腸病患者 SOD 量表得分比較
表6
兩組 Hp 陽性患者 SOD 量表得分比較
表7
兩組 Hp 陰性患者 SOD 量表得分比較
2.4 胃泌素 17
胃泌素 17 的數據不符合正態分布，因此使用中位數和四分位數間距表示。基線胃泌素 17 水平猴姑米稀組為 1.68（0.74，3.41）pmol/L，安慰劑組為 1.67（0.76，3.55）pmol/L，兩組差異無統計學意義（Z=0.052，P=0.959）。與胃泌素 17 基線值比較，第 52 周隨訪時，猴姑米稀組差值為 0.31（?0.74，1.74）pmol/L，安慰劑組為 0.19（?0.86，1.79）pmol/L，兩組相對基線差值無統計學意義（Z=0.671，P=0.502）。
2.5 幽門螺旋桿菌轉陰率
試驗開始前，猴姑米稀組 Hp 陽性患者 33 例（33%），安慰劑組 43 例（43.0%），兩組患者基線 Hp 陽性率差異無統計學意義（χ2=3.300，P=0.192）；部分患者因失訪或其他原因無第 52 周 Hp 的檢測結果。在第 52 周時，基線 Hp 陽性患者轉為陰性情況為：猴姑米稀組 10 例患者（40.0%）、安慰劑組 15 例（44.1%），兩組陰轉率差異無統計學意義（χ2=0.100，P=0.752）。
2.6 體重和體質指數
隨訪 52 周時，兩組的體重和 BMI 變化均非常小。體重相對基線差值在猴姑米稀組為?0.04±1.93 kg，安慰劑組為 0.28±2.47 kg，兩組差異無統計學意義（t=1.034，P=0.303）。BMI 相對基線差值在猴姑米稀組為?0.02±0.72，安慰劑組為 0.09±0.93，兩組差異無統計學意義（t=0.920，P=0.359）。
2.7 安全性
隨訪 52 周時，僅安慰劑組發生 1 例腹脹，猴姑米稀組未發生不良事件。
3 討論
食療是利用食物的中藥屬性配方用于治療疾病[19-24]。由于食物可及性好和成本低廉，我國百姓常利用單一食物調理或治療疾病、或在患病時忌食特定食物。例如食用苦瓜治療口腔潰瘍，腹瀉患者禁吃梨子等。隨著食療理論發展，中醫學家們提出將藥食兩用物質組成方劑，增強協同增效（相須、相使）或減毒（相畏、相殺）作用，希望達到更好的治療功用和安全性。此即為中醫食療方猴姑米稀的制作背景。
本研究通過開展隨機雙盲安慰劑對照試驗發現：從隨訪第 4 周開始，猴姑米稀組與安慰劑組對比，脾氣虛癥狀有顯著改善，且有較明顯的時間-效應趨勢，SQD 量表得分差異在隨訪 52 周時達到最高。值得注意的是，本研究中安慰劑組患者的脾氣虛癥狀與基線相比也得到了顯著改善，這可能是因安慰劑效應及安慰劑組患者參與研究后原有不良飲食習慣（如不吃早飯等）獲得糾正，這證明在中醫食療研究中有必要設立安慰劑組并施加盲法以減少安慰劑效應或其他非預期干預對結局指標的影響。
亞組分析結果顯示：未感染 Hp 患者服用猴姑米稀后脾氣虛癥狀獲得了顯著緩解，但在感染 Hp 的患者中兩組差異無統計學意義。該結果可以用中醫理論解釋為：Hp 陽性患者的中醫體質分類以濕熱居多[25,26]，猴姑米稀作為補脾益氣方，改善濕熱并不明顯，故猴姑米稀在 Hp 陰性患者中能獲得更好的療效。另外，猴姑米稀在慢性非萎縮性胃炎和功能性胃腸病患者中均未顯示出顯著效果，推測主要是因為分析亞組每組樣本量太少所致。
次要結局分析中，未發現猴姑米稀對體重和 BMI 有顯著影響。本研究原假設脾氣虛患者食欲減退的主要癥狀被猴姑米稀改善后，可能會增加進食，引起體重增加，但實際并未出現該結果。此外，服用猴姑米稀對胃泌素 17 水平也無明顯作用，故胃泌素 17 可能未參與猴姑米稀的功用機制。此外，隨訪期間猴姑米稀組未發生不良事件，血尿便常規、肝腎功能檢驗、心電圖均無明顯異常，說明每天 1 包、食用 1 年猴姑米稀的安全性良好。
本研究的主要局限性是雖然使用了公認的《中藥新藥臨床研究指導原則》中的脾氣虛癥狀積分量表作為基本量表進行改良，但改良版增加的評價內容和得分規則尚未經公認，可能引起一定的測量偏倚，因此本研究結果僅反映在該改良版量表測評下的患者癥狀變化情況。
總之，本研究結果顯示，猴姑米稀具有顯著改善脾氣虛型胃腸疾病患者胃腸癥狀的功能，對幽門螺桿菌陰性人群效果較明顯。在 1 年的長時間服用下，猴姑米稀有效性呈逐漸升高趨勢，且安全性良好。
