引用本文： 王琦, 袁莉莉, 丁賢慧, 周志明. 低溫干預對成人嚴重顱腦損傷患者療效的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(10): 1180-1186. doi: 10.7507/1672-2531.202003106 復制
創傷性顱腦損傷（traumatic brain injury，TBI）是頭部外傷導致出現一系列神經功能障礙、認知功能障礙的急性癥狀。常見原因為交通事故、高處墜落、失足跌倒、工傷事故和火器傷，偶見于難產和產鉗引起的嬰兒顱腦損傷。其中重型顱腦損傷指格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）評分≤8 分，通常由于損傷中樞神經系統導致，其病死率高達 36.8%～68.3%。目前我國顱腦損傷發生率超過 100～200 人/每 10 萬人，其中重型顱腦損傷占 18%～30%，死亡率達 19%～60%[1]。因此，降低嚴重顱腦損傷的病死率及改善其預后已成為研究熱點。有證據表明，低溫治療（therapeutic hypothermia，TH）有保護神經和改善長期神經功能作用，但不同研究結果尚存分歧。因此，本研究系統評價低溫干預對成人嚴重顱腦外傷的影響，以期為嚴重顱腦外傷預防和治療提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），無論是否采用盲法或分配隱藏。
1.1.2 研究對象
年齡≥15 歲的嚴重顱腦損傷患者（GCS 評分≤8 分）。
1.1.3 干預措施
試驗組：使用低溫干預；對照組：患者保持正常體溫。采用的其他顱腦損傷常規治療措施在兩組間一致。
1.1.4 結局指標
① 病死率；② 預后良好率，格拉斯哥預后評分（Glasgow outcome scale，GOS）≥4 分為預后良好。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 無法獲取全文或提取相關數據的文獻；③ 作者單位為非三甲醫院/大學院校的中文研究；④ 伴有其他系統嚴重原發性疾病、其它重要臟器損傷或功能衰竭、生命體征不穩定者、孕婦；⑤ 治療組采用局部低溫干預治療。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 CNKI、WanFang Data、VIP、CBM、PubMed、EMbase、Web of Science 和 The Cochrane Library 數據庫，搜集低溫干預成人嚴重顱腦外傷的 RCT，檢索時限均從建庫至 2020 年 7 月 2 日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞聯合自由詞的方式，且對不同數據庫進行個體化檢索。中文檢索詞包括：顱腦損傷、顱腦創傷、顱腦外傷、低溫、亞低溫、隨機對照、隨機、RCT 等；英文檢索詞包括：craniocerebral trauma、hypothermia、hypothermia induced、randomized controlled trial 等。以 EMbase 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。RCT 的偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 3 540 篇，經逐層篩選，最終納入 25 個 RCT[2-26]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入 RCT 的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 病死率
共納入 25 個 RCT[2-26]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：低溫干預組患者病死率低于正常體溫組［RR=0.72，95%CI（0.58，0.89），P=0.003］（表 3）。納入研究間存在較大異質性，按不同發表文種進行亞組分析，結果顯示：中文研究亞組的低溫干預組病死率降低［RR=0.54，95%CI（0.46，0.65），P<0.000 01］，但英文研究亞組的低溫干預組病死率反而增加［RR=1.21，95%CI（1.01，1.46），P=0.04］，不同亞組結果的方向性不一致，見表 3。
表3
低溫干預成人嚴重顱腦損傷的 Meta 分析結果
2.3.2 預后良好率
共納入 24 個 RCT[2-18, 20-26]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：低溫干預組預后良好率高于正常體溫組［RR=1.29，95%CI（1.15，1.46），P<0.000 1］（表 3）。納入研究間存在較大異質性，按不同發表文種進行亞組分析，結果顯示：中文研究亞組的低溫干預組預后良好率高于正常體溫組［RR=1.43，95%CI（1.30，1.56），P<0.000 01］，而英文研究亞組顯示兩組差異無統計學意義［RR=0.99，95%CI（0.80，1.23），P=0.95］，不同亞組結果的方向性不一致，見表 3。
2.4 發表偏倚
針對預后良好率這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，結果顯示各研究點左右分布不對稱，提示存在發表偏倚的可能性較大（圖 2）。
圖2
針對預后良好率的漏斗圖
3 討論
目前認為 TH 可降低顱內壓、保護神經元、改善患者預后，達到降低死亡率和致殘率的目的[27-30]。但低溫干預對成人嚴重顱腦損傷患者的治療效果仍存爭議[31-33]。有動物實驗[34]結果認為 TH 有效，且有研究[28,29,35]表明 TH 可改善神經結局、降低死亡率。但另有研究[32,36,37]認為 TH 并沒有改善嚴重 TBI 患者的預后，甚至反而可能增加患者的死亡率。本研究結果表明，低溫干預對成人嚴重顱腦損傷患者的研究結果可能存在較大發表偏倚，亞組分析出現中、英文文獻結果方向性不同的情況，故目前尚不能對低溫干預治療成人嚴重顱腦損傷的療效下結論。不同研究存在異質性甚至結果相反的原因包括：① 入組基線情況差別，患者在損傷原因、損傷時間、臨床和放射學表現等方面不同；② 入組 GCS 評分上，國內入組標準為 GCS 評分≤8 分，而國外入組為 GCS 評分<9 分；③ 低溫干預開始時間不同，英文文獻報道在傷后 2 h 開始低溫干預，而國內大都在傷后 24 h 內；④ TH 方法實施及管理不同，國外亞低溫溫度通常是 32～33℃，國內為 33～35℃，我們認為，國內采用此溫度或許會提高安全性和可靠性[34]；⑤ 國內復溫通常采用自然復溫法，而國外研究報道采用常規加溫法；⑥ 中文研究幾乎為單中心非盲對照試驗，國外多為多中心盲法對照試驗；⑦ 不同人種之間的生理和新陳代謝不同，對傷害的反應可能會有很大差異[38,39]。
國際上將低溫分為輕度低溫（33℃～35℃）、中度低溫（28℃～32℃）、深度低溫（17℃～27℃）和超深低溫（16℃ 以下），前兩者定義為亞低溫。有臨床研究表明 33℃～35℃ 可提高重型顱腦損傷的預后結果，而溫度低于 32℃ 有增加感染、心率失常的風險[40]。目前國內外大多數神經外科學者認為實施亞低溫的最佳時機在傷后越早越好，通常在傷后 24 h 內[41]。在低溫持續時間方面，美國指南[42]推薦亞低溫持續時間至少在 48 h 以上，而有研究[43]認為最佳時間為 5 d。對于復溫，臨床常采用自然復溫法或以 0.5℃/2 h 控制性復溫。
有研究顯示，TH 發揮神經保護作用的可能機制為體溫每降低 1℃，新陳代謝和大腦血液流量減少 57%，從而減少氧氣消耗和二氧化碳的產生，改變神經遞質的釋放，維持血腦屏障的功能，從而對神經系統預后和死亡率有積極影響[44-46]。
本系統評價的局限性：① 納入研究多數未明確描述隨機方法、盲法和分配隱藏，尤其是中文文獻，存在偏倚風險較高；② 各研究納入標準、低溫干預方法及持續時間等方面差異較大，可能存在臨床異質性；③ 納入英文文獻較少，無法進一步分析中、英文文獻結果差異的原因。
綜上所述，當前證據表明，低溫干預治療成人嚴重顱腦損傷病死率更少，預后良好率更高。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
創傷性顱腦損傷（traumatic brain injury，TBI）是頭部外傷導致出現一系列神經功能障礙、認知功能障礙的急性癥狀。常見原因為交通事故、高處墜落、失足跌倒、工傷事故和火器傷，偶見于難產和產鉗引起的嬰兒顱腦損傷。其中重型顱腦損傷指格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）評分≤8 分，通常由于損傷中樞神經系統導致，其病死率高達 36.8%～68.3%。目前我國顱腦損傷發生率超過 100～200 人/每 10 萬人，其中重型顱腦損傷占 18%～30%，死亡率達 19%～60%[1]。因此，降低嚴重顱腦損傷的病死率及改善其預后已成為研究熱點。有證據表明，低溫治療（therapeutic hypothermia，TH）有保護神經和改善長期神經功能作用，但不同研究結果尚存分歧。因此，本研究系統評價低溫干預對成人嚴重顱腦外傷的影響，以期為嚴重顱腦外傷預防和治療提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），無論是否采用盲法或分配隱藏。
1.1.2 研究對象
年齡≥15 歲的嚴重顱腦損傷患者（GCS 評分≤8 分）。
1.1.3 干預措施
試驗組：使用低溫干預；對照組：患者保持正常體溫。采用的其他顱腦損傷常規治療措施在兩組間一致。
1.1.4 結局指標
① 病死率；② 預后良好率，格拉斯哥預后評分（Glasgow outcome scale，GOS）≥4 分為預后良好。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 無法獲取全文或提取相關數據的文獻；③ 作者單位為非三甲醫院/大學院校的中文研究；④ 伴有其他系統嚴重原發性疾病、其它重要臟器損傷或功能衰竭、生命體征不穩定者、孕婦；⑤ 治療組采用局部低溫干預治療。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 CNKI、WanFang Data、VIP、CBM、PubMed、EMbase、Web of Science 和 The Cochrane Library 數據庫，搜集低溫干預成人嚴重顱腦外傷的 RCT，檢索時限均從建庫至 2020 年 7 月 2 日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞聯合自由詞的方式，且對不同數據庫進行個體化檢索。中文檢索詞包括：顱腦損傷、顱腦創傷、顱腦外傷、低溫、亞低溫、隨機對照、隨機、RCT 等；英文檢索詞包括：craniocerebral trauma、hypothermia、hypothermia induced、randomized controlled trial 等。以 EMbase 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。RCT 的偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 3 540 篇，經逐層篩選，最終納入 25 個 RCT[2-26]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入 RCT 的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 病死率
共納入 25 個 RCT[2-26]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：低溫干預組患者病死率低于正常體溫組［RR=0.72，95%CI（0.58，0.89），P=0.003］（表 3）。納入研究間存在較大異質性，按不同發表文種進行亞組分析，結果顯示：中文研究亞組的低溫干預組病死率降低［RR=0.54，95%CI（0.46，0.65），P<0.000 01］，但英文研究亞組的低溫干預組病死率反而增加［RR=1.21，95%CI（1.01，1.46），P=0.04］，不同亞組結果的方向性不一致，見表 3。
表3
低溫干預成人嚴重顱腦損傷的 Meta 分析結果
2.3.2 預后良好率
共納入 24 個 RCT[2-18, 20-26]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：低溫干預組預后良好率高于正常體溫組［RR=1.29，95%CI（1.15，1.46），P<0.000 1］（表 3）。納入研究間存在較大異質性，按不同發表文種進行亞組分析，結果顯示：中文研究亞組的低溫干預組預后良好率高于正常體溫組［RR=1.43，95%CI（1.30，1.56），P<0.000 01］，而英文研究亞組顯示兩組差異無統計學意義［RR=0.99，95%CI（0.80，1.23），P=0.95］，不同亞組結果的方向性不一致，見表 3。
2.4 發表偏倚
針對預后良好率這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，結果顯示各研究點左右分布不對稱，提示存在發表偏倚的可能性較大（圖 2）。
圖2
針對預后良好率的漏斗圖
3 討論
目前認為 TH 可降低顱內壓、保護神經元、改善患者預后，達到降低死亡率和致殘率的目的[27-30]。但低溫干預對成人嚴重顱腦損傷患者的治療效果仍存爭議[31-33]。有動物實驗[34]結果認為 TH 有效，且有研究[28,29,35]表明 TH 可改善神經結局、降低死亡率。但另有研究[32,36,37]認為 TH 并沒有改善嚴重 TBI 患者的預后，甚至反而可能增加患者的死亡率。本研究結果表明，低溫干預對成人嚴重顱腦損傷患者的研究結果可能存在較大發表偏倚，亞組分析出現中、英文文獻結果方向性不同的情況，故目前尚不能對低溫干預治療成人嚴重顱腦損傷的療效下結論。不同研究存在異質性甚至結果相反的原因包括：① 入組基線情況差別，患者在損傷原因、損傷時間、臨床和放射學表現等方面不同；② 入組 GCS 評分上，國內入組標準為 GCS 評分≤8 分，而國外入組為 GCS 評分<9 分；③ 低溫干預開始時間不同，英文文獻報道在傷后 2 h 開始低溫干預，而國內大都在傷后 24 h 內；④ TH 方法實施及管理不同，國外亞低溫溫度通常是 32～33℃，國內為 33～35℃，我們認為，國內采用此溫度或許會提高安全性和可靠性[34]；⑤ 國內復溫通常采用自然復溫法，而國外研究報道采用常規加溫法；⑥ 中文研究幾乎為單中心非盲對照試驗，國外多為多中心盲法對照試驗；⑦ 不同人種之間的生理和新陳代謝不同，對傷害的反應可能會有很大差異[38,39]。
國際上將低溫分為輕度低溫（33℃～35℃）、中度低溫（28℃～32℃）、深度低溫（17℃～27℃）和超深低溫（16℃ 以下），前兩者定義為亞低溫。有臨床研究表明 33℃～35℃ 可提高重型顱腦損傷的預后結果，而溫度低于 32℃ 有增加感染、心率失常的風險[40]。目前國內外大多數神經外科學者認為實施亞低溫的最佳時機在傷后越早越好，通常在傷后 24 h 內[41]。在低溫持續時間方面，美國指南[42]推薦亞低溫持續時間至少在 48 h 以上，而有研究[43]認為最佳時間為 5 d。對于復溫，臨床常采用自然復溫法或以 0.5℃/2 h 控制性復溫。
有研究顯示，TH 發揮神經保護作用的可能機制為體溫每降低 1℃，新陳代謝和大腦血液流量減少 57%，從而減少氧氣消耗和二氧化碳的產生，改變神經遞質的釋放，維持血腦屏障的功能，從而對神經系統預后和死亡率有積極影響[44-46]。
本系統評價的局限性：① 納入研究多數未明確描述隨機方法、盲法和分配隱藏，尤其是中文文獻，存在偏倚風險較高；② 各研究納入標準、低溫干預方法及持續時間等方面差異較大，可能存在臨床異質性；③ 納入英文文獻較少，無法進一步分析中、英文文獻結果差異的原因。
綜上所述，當前證據表明，低溫干預治療成人嚴重顱腦損傷病死率更少，預后良好率更高。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
