引用本文： 趙紫楠, 張亞同, 李可欣, 齊文淵, 胡欣. PCSK9 抑制劑治療高膽固醇血癥有效性與安全性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(11): 1284-1294. doi: 10.7507/1672-2531.202003096 復制
低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-C）是心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的獨立危險因素。降低 LDL-C 是預防心血管疾病患者發生心肌梗死、卒中等的重要手段之一。目前，臨床一線的調脂藥物為羥甲戊二酰輔酶 A（HMG-CoA）還原酶抑制劑（他汀類藥物）。有研究顯示，強化他汀治療可使患者的 LDL-C 降低幅度增加 4%～7%[1]。然而，部分患者因他汀類藥物導致的肝損傷、肌溶解等不良反應難以堅持服藥；另一部分患者在強化他汀或傳統調脂藥物聯合使用的情況下，血脂水平仍無法達標。
前蛋白轉化酶枯草溶菌素/溶菌素 9（Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）是由 PCSK9 基因編碼的絲氨酸蛋白酶，主要由肝臟產生[2]。PCSK9 與肝細胞表面的低密度脂蛋白受體（low density lipoprotein receptor，LDLR）結合，使 LDL-R 降解，血漿 LDL-C 水平升高[3]。PCSK9 抑制劑是近年來研發的與膽固醇代謝相關的新靶點調脂藥物。其可特異性阻斷 LDLR 在肝細胞內的降解，增加肝細胞表面 LDLR 的表達，從而促進 LDL-C 代謝、降低血清 LDL-C 濃度[4, 5]。有研究顯示，PCSK9 抑制劑可顯著降低動脈粥樣硬化性心血管疾病患者 LDL-C 水平與心血管事件發生率[6]。超過 60% 的他汀降脂不達標者，在加用 PCSK9 抑制劑后 LDL-C 水平可降低至 70 mg/dL 以下[6]。
目前，阿利西尤單抗和依洛尤單抗已獲得美國食品藥品監督管理局、加拿大衛生部、歐洲藥品管理局、中國國家食品藥品監督管理局等監管機構批準上市。本研究采用 Meta 分析的方法，基于隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）結果對 PCSK9 抑制劑在高膽固醇血癥患者中應用的有效性與安全性進行系統評價，以期為臨床決策提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
PCSK9 抑制劑治療高膽固醇血癥的 RCT。
1.1.2 研究對象
年齡≥18 歲，診斷為高膽固醇血癥的患者，合并或不合并其他心血管疾病。
1.1.3 干預措施
試驗組使用 PCSK9 抑制劑，對照組使用安慰劑、他汀、依折麥布或其他陽性調脂藥物，他汀可作為試驗組和對照組的基礎用藥。
1.1.4 結局指標
① 有效性：LDL-C 水平降低百分率；② 安全性：不良事件（adverse events）發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表文獻；③ 無法提取、轉換或獲取關鍵數據的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 The Cochrane Library、PubMed、EMbase、CNKI、WanFang Data、CBM 數據庫，搜集關于 PCSK9 抑制劑治療高膽固醇血癥的 RCT，檢索時限均從建庫至 2019 年 6 月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：PCSK-9、Alirocumab、Evolocumab、Bococizumab、AMG145、ALN-PCS02、BMS-962476、LY3015014、RG7652、1D05-IgG2、RN316、PF-04950615、PF-05335810、REGN727、SAR236553 等。中文檢索詞包括：前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/溶菌素 9、依洛尤單抗、阿利西尤單抗、PCSK9 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志和時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者年齡、性別和疾病狀況等；③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據，有效性、安全性等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價員按照 Cochrane 手冊[7]針對 RCT 的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 1 165 篇，經逐層篩選后，最終納入 42 個 RCT[8-49]，共 90 058 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：The Cochrane Library（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 有效性
共 18 個 RCT[8, 9, 12, 15, 17, 20, 22-27, 29, 31, 32, 42, 44, 45]報告了 LDL-C 降低百分率。其中，16 個 RCT[8, 9, 12, 17, 20, 22-24, 26, 27, 29, 31, 32, 42, 44, 45]對在他汀治療基礎上加用 PCSK9 抑制劑的 LDL-C 降低百分率進行了分析。試驗藥物為阿利西尤單抗的各亞組組間存在異質性（I2=94%，P<0.000 01），隨機效應模型結果顯示，在他汀治療的基礎上加用阿利西尤單抗與加用安慰劑相比，LDL-C 降低百分率差異有統計學意義［MD=?49.89，95%CI（?56.34，?43.44），P<0.000 01］。試驗藥物為依洛尤單抗的各亞組組間存在異質性（I2=100%，P<0.000 01），隨機效應模型結果顯示，在他汀治療的基礎上加用依洛尤單抗與加用安慰劑相比，LDL-C 降低百分率差異有統計學意義［MD=?56.54，95%CI（?61.09，?52.00），P<0.000 01］。2 個 RCT[15, 25]對在他汀聯合 PCSK9 抑制劑與他汀聯合依折麥布的 LDL-C 降低百分率進行了分析。固定效應模型結果顯示，他汀聯合阿利西尤單抗與他汀聯合依折麥布在降低 LDL-C 百分率方面差異有統計學意義［MD=?29.41，95%CI（?36.08，?22.75），P<0.000 01］。結果總結見表 3。
表3
Meta 分析結果匯總表
2.3.2 安全性
42 個 RCTs[8-49]均對 AEs 發生率進行了分析；其中，34 個 RCT[8-14, 16-20, 22-24, 26-32, 34, 35, 38, 39, 41-49]報告了 PCSK9 抑制劑與安慰劑相比的 AEs 發生率。試驗藥物為阿利西尤單抗的各亞組組間不存在異質性（I2=31%，P=0.06），固定效應模型結果顯示，阿利西尤單抗與安慰劑相比 AEs 發生率差異無統計學意義［RR=0.99，95%CI（0.97，1.01），P=0.06］。試驗藥物為依洛尤單抗的各亞組組間不存在異質性（I2=0，P=0.65），固定效應模型結果顯示，依洛尤單抗與安慰劑相比 AEs 發生率差異無統計學意義［RR=1.05，95%CI（1.00，1.10），P=0.07］。試驗藥物為 Bococizumab 的各亞組組間存在異質性（I2=74%，P=0.000 3），隨機效應模型結果顯示，Bococizumab 與安慰劑相比 AEs 發生率差異有統計學意義［RR=1.09，95%CI（1.01，1.18），P=0.03］。11 個 RCT[10, 11, 13, 15, 18, 19, 21, 25, 33, 36, 37]對 PCSK9 抑制劑與依折麥布相比的 AEs 發生率進行了分析，固定效應模型 Meta 分析結果顯示，阿利西尤單抗與依折麥布相比 AEs 發生率差異無統計學意義［RR=1.01，95%CI（0.92，1.10），P=0.90］；依洛尤單抗與依折麥布相比 AEs 發生率差異有統計學意義［RR=0.89，95%CI（0.80，0.99），P=0.04］。4 個 RCT[10, 21, 25, 33]對阿利西尤單抗與他汀相比的 AEs 發生率進行了分析，固定效應模型 Meta 分析結果顯示，阿利西尤單抗與他汀相比 AEs 發生率差異無統計學意義［RR=0.93，95%CI（0.84，1.03），P=0.16］。結果總結見表 3。
3 討論
本研究基于目前針對 PCSK9 抑制劑的 RCTs，對該類藥物在高膽固醇血癥患者中應用的有效性與安全性進行系統評價與 Meta 分析，結果發現：① 在他汀治療的基礎上加用阿利西尤單抗或依洛尤單抗可進一步降低 LDL-C 水平；② 他汀聯合阿利西尤單抗較他汀聯合依折麥布降低 LDL-C 的效果更佳；③ 與安慰劑相比，阿利西尤單抗或依洛尤單抗不會增加患者 AEs 發生率，而 Bococizumab 可能會增加 AEs 發生率；④ 使用依洛尤單抗 AEs 發生率顯著低于依折麥布；⑤ 阿利西尤單抗與他汀 AEs 發生率相當。
PCSK9 是近年來發現的一種與膽固醇代謝相關的靶分子，其可與肝細胞 LDLR 結合共同進入細胞溶酶體內，引起 LDLR 降解，抑制 LDLR 的再循環，從而抑制血液循環中 LDL-C 的清除。有研究顯示，他汀類藥物在抑制 HMG-CoA 還原酶的同時，還會激活 SPEBP-2，使 PCSK9 基因的表達增加，從而升高血清 PCSK9 濃度[49]。PCSK9 抑制劑通過與 PCSK9 結合，阻斷了其對 LDLR 的降解作用，促進肝細胞對血液循環中 LDL-C 的清除，降低 LDL-C 水平。有研究顯示，HMG-CoA 還原酶突變和 PCSK9 突變的降 LDL-C 作用對降低心血管事件率有累積作用，這意味著 PCSK9 抑制劑可在他汀治療基礎上進一步降低 LDL-C 水平[7, 50]。
2017 年美國國家脂質學會專家組頒布的《成人使用 PCSK9 抑制劑的更新》[51]推薦，對于穩定性動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）患者，特別是有額外危險因素者，在接受最大耐受劑量他汀伴或不伴依折麥布治療后，LDL-C 水平仍≥70 mg/dL 時，可考慮聯合使用 PCSK9 抑制劑降低 ASCVD 風險。進展性 ASCVD 患者在接受最大耐受劑量他汀伴或不伴依折麥布治療后，LDL-C≥70mg/dL 時，可考慮應用 PCSK9 抑制劑進一步降低 LDL-C 水平。2017 年歐洲心臟病學會/歐洲動脈粥樣硬化學會工作小組發布的《PCSK9 抑制劑對心血管高危患者的實用指南》[52]已推薦將 PCSK9 抑制劑作為心血管疾病的一級和二級預防治療藥物。
阿利西尤單抗為全人源單克隆抗體，給藥后 3 至 7 天達到最大血藥濃度，平均 3 至 4 劑后達到穩態。由于血藥濃度差異，阿利西尤單抗存在 2 種清除方式。低濃度阿利西尤單抗主要與 PCSK9 靶蛋白結合，而高濃度時則通過蛋白水解途徑被清除。本品已于 2015 年 7 月經美國食品藥品監督管理局批準上市，用于輔助飲食及最大耐受劑量的他汀療法，治療 HoFH 成年患者，或需額外降低 LDL-C 臨床動脈粥樣硬化的心血管疾病成年患者。2019 年 12 月，阿利西尤單抗獲國家藥監局批準上市，用于：① 原發性高膽固醇血癥（雜合子型家族性和非家族性）或混合性血脂異常的成年患者；② 降低動脈粥樣硬化性心血管疾病患者的心血管風險事件。本研究顯示，在他汀治療高膽固醇血癥的患者中加用阿利西尤單抗較加用依折麥布效果更佳，可進一步降低 LDL-C。安全性方面，單用阿利西尤單抗不會增加患者 AEs 的發生風險，阿利西尤單抗與他汀相比安全性類似。
依洛尤單抗是調脂治療領域的首個 PCSK9 抑制劑，已于 2015 年先后在歐洲和美國獲批上市。2018 年 7 月，中國批準用于降低心血管事件風險的 PCSK9 抑制劑。目前適應癥包括：① 在已有動脈粥樣硬化性心血管疾病的成人患者中，降低心肌梗死、腦卒中和冠脈血運重建風險；② HoFH。與既往研究結果一致，本研究顯示依洛尤單抗可進一步降低他汀治療患者的 LDL-C 水平，且不會增加患者的 AEs 發生風險。
2016 年 11 月，Bococizumab 的研發由于顯示出降脂效果隨時間推移而衰減、與其他 PCSK9 抑制劑相比不良事件更多等因素已提前終止。由于樣本量限制，本研究未對 Bococizumab 進行有效性的分析；而安全性方面，Bococizumab 顯示出了更高的 AEs 發生風險。
目前，LY3015014 尚處研發階段。本研究僅納入一個針對不同劑量 LY3015014 聯合標準調脂方案的 RCT[40]。其結果顯示，300 mg 每 2 月 1 次的給藥方案降低 LDL-C 的效果最佳，且 LY3015014 可在他汀治療的基礎上進一步顯著降低 LDL-C。安全性方面，無嚴重治療相關 AEs 發生。該 RCT 的研究者呼吁對 LY3015014 的長期安全性及心血管病治療有效性進行進一步評估。
本研究存在一定的局限性：① 部分亞組分析異質性較大，可能與各 RCTs 的研究背景、基礎調整方案、研究人群等因素不同有關。待更多的臨床研究完成后，可針對 PCSK9 抑制劑用于某具體人群的具體給藥方案進行分析；② 部分納入 RCT 的樣本量較小、治療療程較短。血脂控制更需要關注長期效果和終點事件，有待對 PCSK9 抑制劑對心血管事件的長期影響開展進一步的研究；③ 研究納入患者的合并癥、隨訪時間等可能對結果造成影響，有待開展更多的臨床研究從而進行亞組分析排除以上異質性；④ 納入研究中亞洲人群較少，有待在中國開展進一步的相關研究。
雖然美國、歐洲、中國等多地已批準了 PCSK9 抑制劑的使用，但考慮到其經濟性較差，是影響很多患者使用的重要原因之一。針對該制劑注射劑型造成局部反應的問題，多家制藥公司正在研發 PCSK9 抑制劑的口服劑型[53, 54]，以進一步提高該類藥品的依從性。此外，PCSK9 疫苗正處于臨床前研究階段，理論上該疫苗可能降低患者的 PCSK9 水平且使使用者的給藥頻率進一步降低。
綜上所述，PCSK9 抑制劑在降低高膽固醇血癥患者 LDL-C 方面的獲益是肯定的，從而可降低患者 CVD 的相關風險。目前已上市的阿利西尤單抗和依洛尤單抗也表現出較好的安全性。
低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-C）是心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的獨立危險因素。降低 LDL-C 是預防心血管疾病患者發生心肌梗死、卒中等的重要手段之一。目前，臨床一線的調脂藥物為羥甲戊二酰輔酶 A（HMG-CoA）還原酶抑制劑（他汀類藥物）。有研究顯示，強化他汀治療可使患者的 LDL-C 降低幅度增加 4%～7%[1]。然而，部分患者因他汀類藥物導致的肝損傷、肌溶解等不良反應難以堅持服藥；另一部分患者在強化他汀或傳統調脂藥物聯合使用的情況下，血脂水平仍無法達標。
前蛋白轉化酶枯草溶菌素/溶菌素 9（Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）是由 PCSK9 基因編碼的絲氨酸蛋白酶，主要由肝臟產生[2]。PCSK9 與肝細胞表面的低密度脂蛋白受體（low density lipoprotein receptor，LDLR）結合，使 LDL-R 降解，血漿 LDL-C 水平升高[3]。PCSK9 抑制劑是近年來研發的與膽固醇代謝相關的新靶點調脂藥物。其可特異性阻斷 LDLR 在肝細胞內的降解，增加肝細胞表面 LDLR 的表達，從而促進 LDL-C 代謝、降低血清 LDL-C 濃度[4, 5]。有研究顯示，PCSK9 抑制劑可顯著降低動脈粥樣硬化性心血管疾病患者 LDL-C 水平與心血管事件發生率[6]。超過 60% 的他汀降脂不達標者，在加用 PCSK9 抑制劑后 LDL-C 水平可降低至 70 mg/dL 以下[6]。
目前，阿利西尤單抗和依洛尤單抗已獲得美國食品藥品監督管理局、加拿大衛生部、歐洲藥品管理局、中國國家食品藥品監督管理局等監管機構批準上市。本研究采用 Meta 分析的方法，基于隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）結果對 PCSK9 抑制劑在高膽固醇血癥患者中應用的有效性與安全性進行系統評價，以期為臨床決策提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
PCSK9 抑制劑治療高膽固醇血癥的 RCT。
1.1.2 研究對象
年齡≥18 歲，診斷為高膽固醇血癥的患者，合并或不合并其他心血管疾病。
1.1.3 干預措施
試驗組使用 PCSK9 抑制劑，對照組使用安慰劑、他汀、依折麥布或其他陽性調脂藥物，他汀可作為試驗組和對照組的基礎用藥。
1.1.4 結局指標
① 有效性：LDL-C 水平降低百分率；② 安全性：不良事件（adverse events）發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表文獻；③ 無法提取、轉換或獲取關鍵數據的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 The Cochrane Library、PubMed、EMbase、CNKI、WanFang Data、CBM 數據庫，搜集關于 PCSK9 抑制劑治療高膽固醇血癥的 RCT，檢索時限均從建庫至 2019 年 6 月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：PCSK-9、Alirocumab、Evolocumab、Bococizumab、AMG145、ALN-PCS02、BMS-962476、LY3015014、RG7652、1D05-IgG2、RN316、PF-04950615、PF-05335810、REGN727、SAR236553 等。中文檢索詞包括：前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/溶菌素 9、依洛尤單抗、阿利西尤單抗、PCSK9 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志和時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者年齡、性別和疾病狀況等；③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據，有效性、安全性等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價員按照 Cochrane 手冊[7]針對 RCT 的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 1 165 篇，經逐層篩選后，最終納入 42 個 RCT[8-49]，共 90 058 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：The Cochrane Library（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 有效性
共 18 個 RCT[8, 9, 12, 15, 17, 20, 22-27, 29, 31, 32, 42, 44, 45]報告了 LDL-C 降低百分率。其中，16 個 RCT[8, 9, 12, 17, 20, 22-24, 26, 27, 29, 31, 32, 42, 44, 45]對在他汀治療基礎上加用 PCSK9 抑制劑的 LDL-C 降低百分率進行了分析。試驗藥物為阿利西尤單抗的各亞組組間存在異質性（I2=94%，P<0.000 01），隨機效應模型結果顯示，在他汀治療的基礎上加用阿利西尤單抗與加用安慰劑相比，LDL-C 降低百分率差異有統計學意義［MD=?49.89，95%CI（?56.34，?43.44），P<0.000 01］。試驗藥物為依洛尤單抗的各亞組組間存在異質性（I2=100%，P<0.000 01），隨機效應模型結果顯示，在他汀治療的基礎上加用依洛尤單抗與加用安慰劑相比，LDL-C 降低百分率差異有統計學意義［MD=?56.54，95%CI（?61.09，?52.00），P<0.000 01］。2 個 RCT[15, 25]對在他汀聯合 PCSK9 抑制劑與他汀聯合依折麥布的 LDL-C 降低百分率進行了分析。固定效應模型結果顯示，他汀聯合阿利西尤單抗與他汀聯合依折麥布在降低 LDL-C 百分率方面差異有統計學意義［MD=?29.41，95%CI（?36.08，?22.75），P<0.000 01］。結果總結見表 3。
表3
Meta 分析結果匯總表
2.3.2 安全性
42 個 RCTs[8-49]均對 AEs 發生率進行了分析；其中，34 個 RCT[8-14, 16-20, 22-24, 26-32, 34, 35, 38, 39, 41-49]報告了 PCSK9 抑制劑與安慰劑相比的 AEs 發生率。試驗藥物為阿利西尤單抗的各亞組組間不存在異質性（I2=31%，P=0.06），固定效應模型結果顯示，阿利西尤單抗與安慰劑相比 AEs 發生率差異無統計學意義［RR=0.99，95%CI（0.97，1.01），P=0.06］。試驗藥物為依洛尤單抗的各亞組組間不存在異質性（I2=0，P=0.65），固定效應模型結果顯示，依洛尤單抗與安慰劑相比 AEs 發生率差異無統計學意義［RR=1.05，95%CI（1.00，1.10），P=0.07］。試驗藥物為 Bococizumab 的各亞組組間存在異質性（I2=74%，P=0.000 3），隨機效應模型結果顯示，Bococizumab 與安慰劑相比 AEs 發生率差異有統計學意義［RR=1.09，95%CI（1.01，1.18），P=0.03］。11 個 RCT[10, 11, 13, 15, 18, 19, 21, 25, 33, 36, 37]對 PCSK9 抑制劑與依折麥布相比的 AEs 發生率進行了分析，固定效應模型 Meta 分析結果顯示，阿利西尤單抗與依折麥布相比 AEs 發生率差異無統計學意義［RR=1.01，95%CI（0.92，1.10），P=0.90］；依洛尤單抗與依折麥布相比 AEs 發生率差異有統計學意義［RR=0.89，95%CI（0.80，0.99），P=0.04］。4 個 RCT[10, 21, 25, 33]對阿利西尤單抗與他汀相比的 AEs 發生率進行了分析，固定效應模型 Meta 分析結果顯示，阿利西尤單抗與他汀相比 AEs 發生率差異無統計學意義［RR=0.93，95%CI（0.84，1.03），P=0.16］。結果總結見表 3。
3 討論
本研究基于目前針對 PCSK9 抑制劑的 RCTs，對該類藥物在高膽固醇血癥患者中應用的有效性與安全性進行系統評價與 Meta 分析，結果發現：① 在他汀治療的基礎上加用阿利西尤單抗或依洛尤單抗可進一步降低 LDL-C 水平；② 他汀聯合阿利西尤單抗較他汀聯合依折麥布降低 LDL-C 的效果更佳；③ 與安慰劑相比，阿利西尤單抗或依洛尤單抗不會增加患者 AEs 發生率，而 Bococizumab 可能會增加 AEs 發生率；④ 使用依洛尤單抗 AEs 發生率顯著低于依折麥布；⑤ 阿利西尤單抗與他汀 AEs 發生率相當。
PCSK9 是近年來發現的一種與膽固醇代謝相關的靶分子，其可與肝細胞 LDLR 結合共同進入細胞溶酶體內，引起 LDLR 降解，抑制 LDLR 的再循環，從而抑制血液循環中 LDL-C 的清除。有研究顯示，他汀類藥物在抑制 HMG-CoA 還原酶的同時，還會激活 SPEBP-2，使 PCSK9 基因的表達增加，從而升高血清 PCSK9 濃度[49]。PCSK9 抑制劑通過與 PCSK9 結合，阻斷了其對 LDLR 的降解作用，促進肝細胞對血液循環中 LDL-C 的清除，降低 LDL-C 水平。有研究顯示，HMG-CoA 還原酶突變和 PCSK9 突變的降 LDL-C 作用對降低心血管事件率有累積作用，這意味著 PCSK9 抑制劑可在他汀治療基礎上進一步降低 LDL-C 水平[7, 50]。
2017 年美國國家脂質學會專家組頒布的《成人使用 PCSK9 抑制劑的更新》[51]推薦，對于穩定性動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）患者，特別是有額外危險因素者，在接受最大耐受劑量他汀伴或不伴依折麥布治療后，LDL-C 水平仍≥70 mg/dL 時，可考慮聯合使用 PCSK9 抑制劑降低 ASCVD 風險。進展性 ASCVD 患者在接受最大耐受劑量他汀伴或不伴依折麥布治療后，LDL-C≥70mg/dL 時，可考慮應用 PCSK9 抑制劑進一步降低 LDL-C 水平。2017 年歐洲心臟病學會/歐洲動脈粥樣硬化學會工作小組發布的《PCSK9 抑制劑對心血管高危患者的實用指南》[52]已推薦將 PCSK9 抑制劑作為心血管疾病的一級和二級預防治療藥物。
阿利西尤單抗為全人源單克隆抗體，給藥后 3 至 7 天達到最大血藥濃度，平均 3 至 4 劑后達到穩態。由于血藥濃度差異，阿利西尤單抗存在 2 種清除方式。低濃度阿利西尤單抗主要與 PCSK9 靶蛋白結合，而高濃度時則通過蛋白水解途徑被清除。本品已于 2015 年 7 月經美國食品藥品監督管理局批準上市，用于輔助飲食及最大耐受劑量的他汀療法，治療 HoFH 成年患者，或需額外降低 LDL-C 臨床動脈粥樣硬化的心血管疾病成年患者。2019 年 12 月，阿利西尤單抗獲國家藥監局批準上市，用于：① 原發性高膽固醇血癥（雜合子型家族性和非家族性）或混合性血脂異常的成年患者；② 降低動脈粥樣硬化性心血管疾病患者的心血管風險事件。本研究顯示，在他汀治療高膽固醇血癥的患者中加用阿利西尤單抗較加用依折麥布效果更佳，可進一步降低 LDL-C。安全性方面，單用阿利西尤單抗不會增加患者 AEs 的發生風險，阿利西尤單抗與他汀相比安全性類似。
依洛尤單抗是調脂治療領域的首個 PCSK9 抑制劑，已于 2015 年先后在歐洲和美國獲批上市。2018 年 7 月，中國批準用于降低心血管事件風險的 PCSK9 抑制劑。目前適應癥包括：① 在已有動脈粥樣硬化性心血管疾病的成人患者中，降低心肌梗死、腦卒中和冠脈血運重建風險；② HoFH。與既往研究結果一致，本研究顯示依洛尤單抗可進一步降低他汀治療患者的 LDL-C 水平，且不會增加患者的 AEs 發生風險。
2016 年 11 月，Bococizumab 的研發由于顯示出降脂效果隨時間推移而衰減、與其他 PCSK9 抑制劑相比不良事件更多等因素已提前終止。由于樣本量限制，本研究未對 Bococizumab 進行有效性的分析；而安全性方面，Bococizumab 顯示出了更高的 AEs 發生風險。
目前，LY3015014 尚處研發階段。本研究僅納入一個針對不同劑量 LY3015014 聯合標準調脂方案的 RCT[40]。其結果顯示，300 mg 每 2 月 1 次的給藥方案降低 LDL-C 的效果最佳，且 LY3015014 可在他汀治療的基礎上進一步顯著降低 LDL-C。安全性方面，無嚴重治療相關 AEs 發生。該 RCT 的研究者呼吁對 LY3015014 的長期安全性及心血管病治療有效性進行進一步評估。
本研究存在一定的局限性：① 部分亞組分析異質性較大，可能與各 RCTs 的研究背景、基礎調整方案、研究人群等因素不同有關。待更多的臨床研究完成后，可針對 PCSK9 抑制劑用于某具體人群的具體給藥方案進行分析；② 部分納入 RCT 的樣本量較小、治療療程較短。血脂控制更需要關注長期效果和終點事件，有待對 PCSK9 抑制劑對心血管事件的長期影響開展進一步的研究；③ 研究納入患者的合并癥、隨訪時間等可能對結果造成影響，有待開展更多的臨床研究從而進行亞組分析排除以上異質性；④ 納入研究中亞洲人群較少，有待在中國開展進一步的相關研究。
雖然美國、歐洲、中國等多地已批準了 PCSK9 抑制劑的使用，但考慮到其經濟性較差，是影響很多患者使用的重要原因之一。針對該制劑注射劑型造成局部反應的問題，多家制藥公司正在研發 PCSK9 抑制劑的口服劑型[53, 54]，以進一步提高該類藥品的依從性。此外，PCSK9 疫苗正處于臨床前研究階段，理論上該疫苗可能降低患者的 PCSK9 水平且使使用者的給藥頻率進一步降低。
綜上所述，PCSK9 抑制劑在降低高膽固醇血癥患者 LDL-C 方面的獲益是肯定的，從而可降低患者 CVD 的相關風險。目前已上市的阿利西尤單抗和依洛尤單抗也表現出較好的安全性。
