分布性休克成年患者的血流動力學管理通常包括兒茶酚胺類血管收縮藥物的使用。目前，在兒茶酚胺中添加血管加壓素或血管加壓素類似物對分布性休克患者治療是否有益尚不清楚。加拿大重癥監護學會近日更新了其臨床實踐指南，對分布性休克成年患者兒茶酚胺升壓藥中添加血管加壓素提出了建議。本文對其進行解讀，以幫助國內醫師更好了解最新進展。
引用本文： 朱星星, 陸宗慶, 華天鳳, 楊旻. 重癥成年分布性休克患者應用血管加壓素及其類似物的臨床實踐指南解讀. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(8): 913-917. doi: 10.7507/1672-2531.202003025 復制
去甲腎上腺素是分布性休克患者常用的一線血管加壓藥，但當去甲腎上腺素劑量高于 1 μg/kg/min 時會導致 80% 以上的死亡率，這表明在達到該劑量之前就需要實施輔助策略。《2016 年尚存膿毒癥運動指南》中建議血管加壓素可作為二線升壓藥，協同去甲腎上腺素以達到目標平均動脈壓或降低兒茶酚胺用量。
血管加壓素是一種內源性肽激素，它與血管加壓素類似物（如特立加壓素和垂體后葉素）均為非兒茶酚胺類血管收縮劑，可與兒茶酚胺類血管收縮劑聯合使用以控制分布性休克[1, 2]。有臨床研究證據表明成年分布性休克患者使用兒茶酚胺聯合血管加壓素或類似物可減少房顫發生率和腎臟替代治療需求，但會增加肢端末梢缺血的發生率[3]。鑒于在兒茶酚胺升壓藥中添加血管加壓素是否會影響分布性休克患者結局存在臨床爭議，有關兒茶酚胺聯合血管加壓素或血管加壓素類似物療法的研究數量也日益增多[4-6]，加拿大重癥監護學會對以往的 Meta 分析進行了更新并制訂了相關臨床實踐指南[7]。本文旨在對該指南重點部分進行解讀，并總結關于在分布性休克患者中使用血管加壓素的起始、給藥、停藥及其他方面內容。
1 指南制訂流程
首先，為得到更廣泛的建議，指南制訂小組納入了家庭成員。其次，針對指南主題問題“對于分布性休克成年患者，與單獨使用兒茶酚胺升壓藥相比，需不需要額外使用血管加壓素或血管加壓素類似物”，系統評價小組檢索了 MEDLINE、EMbase 和 Cochrane CENTRAL 數據庫，更新了最近發表的系統評價及相關隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）的 Meta 分析。同時小組成員嚴格遵循 GRADE 標準（表 1 和表 2）評估了系統評價中不同結局指標證據的等級[7]，其證據總結和 GRADE 評分見表 3。最后，該小組還考慮了每種結局指標對患者的相對重要性、證據質量等級、患者的價值觀和喜好、成本、患者與臨床醫生的接受程度及每種方法的可行性[8]。如果有相關新研究發表，該小組將重新召開會議，以確定是否對指南進行修改。
表1
GRADE 方法中決定推薦強弱的因素
表2
GRADE 建議對患者、臨床醫生和決策者的意義
表3
重癥成年分布性休克患者應用血管加壓素及其類似物臨床實踐指南的證據總結
2 該指南的重點內容
2.1 納入研究的總體特征
共檢索到 25 個 RCT[4-6, 9-30]，包括 3 737 例分布性休克成年患者（平均年齡 61±14 歲，女性占 43%），比較了單獨使用兒茶酚胺和聯用血管加壓素或血管加壓素類似物的差別。按病因分類，有 24 個 RCT[5, 6, 9-30]納入了膿毒癥休克患者，1 個 RCT[4]納入了心臟術后血管麻痹患者。按照干預組種類分類，有 13 個 RCT[4, 6, 9-18, 30]接受了血管加壓素治療，11 個 RCT[5, 15, 19-27]接受了特利加壓素治療，還有 2 個 RCT 分別接受了 Selepressin（選擇性血管加壓素 V1a 受體激動劑）[28]和垂體后葉素[29]治療。對于劑量的選擇，血管加壓素劑量范圍 0.68～2.75U·hr?1，特利加壓素則為 0.054～0.165mg·hr-1。在試驗設計方面，納入研究中有 9 個 RCT[4, 11, 12, 14, 16, 18, 26, 28, 30]采用了雙盲。
2.2 單用兒茶酚胺治療可能增加房顫風險
分布性休克可能是由過敏反應、心臟手術后的血管痙攣或神經源性原因引起的，但在急診室中通常是由膿毒癥引起的。臨床研究證據顯示單用兒茶酚胺治療增加的房顫風險主要見于心臟手術術后人群。Hajjar 等[4]研究了心臟手術后患有血管痙攣的患者，發現 82% 的對照組患者出現了房顫，并占房顫分析比重的 75%。將分析僅限于膿毒癥患者也可得出相似的估計效應，但結果差異不具有統計學意義［RR=0.76，95%CI（0.55，1.05）］。因此，指南排除該 RCT[4]進行了敏感性分析，結果顯示單獨使用兒茶酚胺會增加房顫的風險。
2.3 重癥監護病房（intensive care unit，ICU）患者的新發房顫與該人群卒中和死亡率增加有關
房顫是重癥患者中最常見的心律失常類型。若發生房顫則意味 ICU 患者短期預后較差，不良結局的發生率也會隨之增加。與無房顫的患者相比，重癥監護期間新診斷為房顫并幸存的患者，其長期中風、全身栓塞和死亡的風險仍然較高，此類患者出院后需要密切隨訪并持續抗凝[31-33]。
2.4 聯用加壓素的利弊
Meta 分析結果顯示，與單獨使用兒茶酚胺相比，兒茶酚胺聯合血管加壓素或其類似物可降低成年分布性休克患者死亡率［RR=0.91，95%CI（0.85，0.99）；低相關］，并且可明顯降低房顫發生風險［RR=0.77，95%CI（0.67，0.88）；高相關］，但患者手指末梢缺血風險明顯增加［RR=2.56，95%CI（1.24，5.25）；中等相關］。
2.5 房顫和手指末端缺血的相對重要性
邀請的指南小組成員包括患者家庭成員，以患者的角度在 1（不重要）到 9（重要）的數值范圍內獨立評估各種結局指標的重要性。重要性分為：重要性有限（1～3 分）；重要（4～6 分）；非常重要（7～9 分）。同時要求小組成員提出他們認為對患者很重要的其他結局指標。平均得分≥7 分可被認為是決定推薦強度和方向的關鍵，這與 GRADE 評分一致（表 4）。該小組建議的其他感興趣的結局指標包括：腸缺血、非機械通氣的時間、是否需要中央靜脈/動脈置管、出院后房顫發生率、病人是否可以自由移動、是否能從事日常生活、是否能重返工作崗位、認知功能評分、慢性腎臟病發生率、生活質量以及與健康相關的生活質量。
表4
指南小組對結果的評估和建議的其他結果
該小組家庭成員認為，房顫和手指末端缺血雖然都是重要的結局指標，但由于房顫潛在的短期危險（即血液動力學不穩定）及長期后遺癥（即卒中和死亡率增加，需要長期治療來控制持續性心房纖顫和抗凝治療以預防中風）[31-33]風險更高，預防房顫發生風險相較于手指末端缺血風險可能更加重要。
2.6 適用于所有的（成年）分布性休克患者
首先，血管加壓素的療效或安全性并沒有按照分布性休克的病因（膿毒癥與心臟手術后血管麻痹）進行亞組分析。其次，最近發表的膿毒癥休克患者血管加壓素治療個體化 Meta 分析結果也支持此建議[34]，即無論休克嚴重程度如何，均適用所有分布性休克患者。同時值得注意的是，個體患者數據 Meta 分析（IPDMA）結果發現使用或不使用血管加壓素，患者的腸系膜缺血情況沒有差異。
2.7 兒茶酚胺類升壓藥中添加血管加壓素的成本
已發表的研究沒有報道兒茶酚胺類升壓藥聯合血管加壓素的治療成本。但根據該小組所獲得的當地醫療費用數據表明，加壓素的價格通常與去甲腎上腺素的價格相近。因此專家小組認為兒茶酚胺類血管升壓藥聯合血管加壓素不會增加醫療成本，能被患者、臨床醫生和管理者所接受。
3 該指南的進展
由于指南中所納入的研究未探究不同給藥方案的影響，對具體使用劑量以及何時使用等問題尚缺乏高質量研究證據。因此該指南小組總結評估了血管加壓素使用的文獻，重點是關于分布性休克患者使用加壓素的起始、給藥、停藥以及成本-效益等一些臨床爭議：① 血管加壓素的起始：血管加壓素開始的時機不影響休克的持續時間、兒茶酚胺加壓素的需求量或者病死率，但早期使用血管加壓素（使用去甲腎上腺素后 4 小時內）可縮短達到目標平均動脈壓（65 mmHg）的時間[6, 35-37]。② 開始或停止使用血管加壓素時的最佳去甲腎上腺素劑量：該指南建議使用去甲腎上腺素劑量為 50 μg/min 或更多時再開始使用血管加壓素以及早期停用血管加壓素，這不僅更安全，并且可以降低血管活性成本[38]。③ 血管加壓素給藥劑量：2016 年膿毒癥運動指南建議血管加壓素的最大速率為 0.03 U/min，因存在肢端和腸系膜缺血的風險而不建議使用更高速率[39, 40]。VANISH 試驗中增加了血管加壓素的劑量，但未發現在改善病死率方面的益處，且肢端缺血的發生率更高[41, 42]。如果確實需要可以滴定最高達 0.06 U/min。④ 停藥順序：有研究顯示，比較先停用去甲腎上腺素或精氨酸血管加壓素 24 小時內的低血壓發生率，發現先停用精氨酸血管加壓素可能導致低血壓發生率升高，但與病死率或 ICU 住院時間無關，需進行更大樣本量的前瞻性研究證實[43-45]。⑤ 成本效益：雖然去甲腎上腺素單藥治療最便宜，但輔助血管加壓素是最具成本-效益的治療方法，它以較低的成本產生較高的 ICU 生存率[46]。⑥ 在接受去甲腎上腺素的感染性休克患者中，與安慰劑相比，使用 Selepressin 并沒有改善 30 天內呼吸機的使用情況[47]。⑦ 精氨酸血管加壓素治療在心臟手術中的作用：心肺旁路術后血管舒張性休克主要歸因于精氨酸血管加壓素的相對缺乏。單獨或與傳統兒茶酚胺組合低劑量精氨酸血管加壓素的外源給藥對此安全有效。劑量<0.1 U/min 的精氨酸血管加壓素是安全的，副作用極少[48]。
4 討論
新指南通過更新的系統評價和 Meta 分析，從病死率、合并房顫及腦卒中等 9 個方面總結和評價了兒茶酚胺類升壓藥聯合血管加壓素治療對于分布性休克患者的影響。在考慮了證據、價值、偏好、成本和其他確定因素之后，肯定了聯用血管加壓素的治療價值。但該指南在某些方面仍具有不確定性。首先，納入研究沒有涉及幾個重要的結局指標，例如患者功能獨立性、認知功能和生活質量，這些結局指標也被小組成員確定為關鍵結局。其次，現有研究尚未探討這種干預措施對特定亞組患者（如左心室射血分數降低的亞組）的影響。這表明分布性休克患者的治療用藥仍存在許多不清楚的領域及研究熱點，需深入開展高質量、多中心的臨床研究，也提示臨床醫生對于分布性休克患者在實際用藥過程中應根據患者實際情況及相關研究進展，選擇最為恰當的個體化治療方案。
去甲腎上腺素是分布性休克患者常用的一線血管加壓藥，但當去甲腎上腺素劑量高于 1 μg/kg/min 時會導致 80% 以上的死亡率，這表明在達到該劑量之前就需要實施輔助策略。《2016 年尚存膿毒癥運動指南》中建議血管加壓素可作為二線升壓藥，協同去甲腎上腺素以達到目標平均動脈壓或降低兒茶酚胺用量。
血管加壓素是一種內源性肽激素，它與血管加壓素類似物（如特立加壓素和垂體后葉素）均為非兒茶酚胺類血管收縮劑，可與兒茶酚胺類血管收縮劑聯合使用以控制分布性休克[1, 2]。有臨床研究證據表明成年分布性休克患者使用兒茶酚胺聯合血管加壓素或類似物可減少房顫發生率和腎臟替代治療需求，但會增加肢端末梢缺血的發生率[3]。鑒于在兒茶酚胺升壓藥中添加血管加壓素是否會影響分布性休克患者結局存在臨床爭議，有關兒茶酚胺聯合血管加壓素或血管加壓素類似物療法的研究數量也日益增多[4-6]，加拿大重癥監護學會對以往的 Meta 分析進行了更新并制訂了相關臨床實踐指南[7]。本文旨在對該指南重點部分進行解讀，并總結關于在分布性休克患者中使用血管加壓素的起始、給藥、停藥及其他方面內容。
1 指南制訂流程
首先，為得到更廣泛的建議，指南制訂小組納入了家庭成員。其次，針對指南主題問題“對于分布性休克成年患者，與單獨使用兒茶酚胺升壓藥相比，需不需要額外使用血管加壓素或血管加壓素類似物”，系統評價小組檢索了 MEDLINE、EMbase 和 Cochrane CENTRAL 數據庫，更新了最近發表的系統評價及相關隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）的 Meta 分析。同時小組成員嚴格遵循 GRADE 標準（表 1 和表 2）評估了系統評價中不同結局指標證據的等級[7]，其證據總結和 GRADE 評分見表 3。最后，該小組還考慮了每種結局指標對患者的相對重要性、證據質量等級、患者的價值觀和喜好、成本、患者與臨床醫生的接受程度及每種方法的可行性[8]。如果有相關新研究發表，該小組將重新召開會議，以確定是否對指南進行修改。
表1
GRADE 方法中決定推薦強弱的因素
表2
GRADE 建議對患者、臨床醫生和決策者的意義
表3
重癥成年分布性休克患者應用血管加壓素及其類似物臨床實踐指南的證據總結
2 該指南的重點內容
2.1 納入研究的總體特征
共檢索到 25 個 RCT[4-6, 9-30]，包括 3 737 例分布性休克成年患者（平均年齡 61±14 歲，女性占 43%），比較了單獨使用兒茶酚胺和聯用血管加壓素或血管加壓素類似物的差別。按病因分類，有 24 個 RCT[5, 6, 9-30]納入了膿毒癥休克患者，1 個 RCT[4]納入了心臟術后血管麻痹患者。按照干預組種類分類，有 13 個 RCT[4, 6, 9-18, 30]接受了血管加壓素治療，11 個 RCT[5, 15, 19-27]接受了特利加壓素治療，還有 2 個 RCT 分別接受了 Selepressin（選擇性血管加壓素 V1a 受體激動劑）[28]和垂體后葉素[29]治療。對于劑量的選擇，血管加壓素劑量范圍 0.68～2.75U·hr?1，特利加壓素則為 0.054～0.165mg·hr-1。在試驗設計方面，納入研究中有 9 個 RCT[4, 11, 12, 14, 16, 18, 26, 28, 30]采用了雙盲。
2.2 單用兒茶酚胺治療可能增加房顫風險
分布性休克可能是由過敏反應、心臟手術后的血管痙攣或神經源性原因引起的，但在急診室中通常是由膿毒癥引起的。臨床研究證據顯示單用兒茶酚胺治療增加的房顫風險主要見于心臟手術術后人群。Hajjar 等[4]研究了心臟手術后患有血管痙攣的患者，發現 82% 的對照組患者出現了房顫，并占房顫分析比重的 75%。將分析僅限于膿毒癥患者也可得出相似的估計效應，但結果差異不具有統計學意義［RR=0.76，95%CI（0.55，1.05）］。因此，指南排除該 RCT[4]進行了敏感性分析，結果顯示單獨使用兒茶酚胺會增加房顫的風險。
2.3 重癥監護病房（intensive care unit，ICU）患者的新發房顫與該人群卒中和死亡率增加有關
房顫是重癥患者中最常見的心律失常類型。若發生房顫則意味 ICU 患者短期預后較差，不良結局的發生率也會隨之增加。與無房顫的患者相比，重癥監護期間新診斷為房顫并幸存的患者，其長期中風、全身栓塞和死亡的風險仍然較高，此類患者出院后需要密切隨訪并持續抗凝[31-33]。
2.4 聯用加壓素的利弊
Meta 分析結果顯示，與單獨使用兒茶酚胺相比，兒茶酚胺聯合血管加壓素或其類似物可降低成年分布性休克患者死亡率［RR=0.91，95%CI（0.85，0.99）；低相關］，并且可明顯降低房顫發生風險［RR=0.77，95%CI（0.67，0.88）；高相關］，但患者手指末梢缺血風險明顯增加［RR=2.56，95%CI（1.24，5.25）；中等相關］。
2.5 房顫和手指末端缺血的相對重要性
邀請的指南小組成員包括患者家庭成員，以患者的角度在 1（不重要）到 9（重要）的數值范圍內獨立評估各種結局指標的重要性。重要性分為：重要性有限（1～3 分）；重要（4～6 分）；非常重要（7～9 分）。同時要求小組成員提出他們認為對患者很重要的其他結局指標。平均得分≥7 分可被認為是決定推薦強度和方向的關鍵，這與 GRADE 評分一致（表 4）。該小組建議的其他感興趣的結局指標包括：腸缺血、非機械通氣的時間、是否需要中央靜脈/動脈置管、出院后房顫發生率、病人是否可以自由移動、是否能從事日常生活、是否能重返工作崗位、認知功能評分、慢性腎臟病發生率、生活質量以及與健康相關的生活質量。
表4
指南小組對結果的評估和建議的其他結果
該小組家庭成員認為，房顫和手指末端缺血雖然都是重要的結局指標，但由于房顫潛在的短期危險（即血液動力學不穩定）及長期后遺癥（即卒中和死亡率增加，需要長期治療來控制持續性心房纖顫和抗凝治療以預防中風）[31-33]風險更高，預防房顫發生風險相較于手指末端缺血風險可能更加重要。
2.6 適用于所有的（成年）分布性休克患者
首先，血管加壓素的療效或安全性并沒有按照分布性休克的病因（膿毒癥與心臟手術后血管麻痹）進行亞組分析。其次，最近發表的膿毒癥休克患者血管加壓素治療個體化 Meta 分析結果也支持此建議[34]，即無論休克嚴重程度如何，均適用所有分布性休克患者。同時值得注意的是，個體患者數據 Meta 分析（IPDMA）結果發現使用或不使用血管加壓素，患者的腸系膜缺血情況沒有差異。
2.7 兒茶酚胺類升壓藥中添加血管加壓素的成本
已發表的研究沒有報道兒茶酚胺類升壓藥聯合血管加壓素的治療成本。但根據該小組所獲得的當地醫療費用數據表明，加壓素的價格通常與去甲腎上腺素的價格相近。因此專家小組認為兒茶酚胺類血管升壓藥聯合血管加壓素不會增加醫療成本，能被患者、臨床醫生和管理者所接受。
3 該指南的進展
由于指南中所納入的研究未探究不同給藥方案的影響，對具體使用劑量以及何時使用等問題尚缺乏高質量研究證據。因此該指南小組總結評估了血管加壓素使用的文獻，重點是關于分布性休克患者使用加壓素的起始、給藥、停藥以及成本-效益等一些臨床爭議：① 血管加壓素的起始：血管加壓素開始的時機不影響休克的持續時間、兒茶酚胺加壓素的需求量或者病死率，但早期使用血管加壓素（使用去甲腎上腺素后 4 小時內）可縮短達到目標平均動脈壓（65 mmHg）的時間[6, 35-37]。② 開始或停止使用血管加壓素時的最佳去甲腎上腺素劑量：該指南建議使用去甲腎上腺素劑量為 50 μg/min 或更多時再開始使用血管加壓素以及早期停用血管加壓素，這不僅更安全，并且可以降低血管活性成本[38]。③ 血管加壓素給藥劑量：2016 年膿毒癥運動指南建議血管加壓素的最大速率為 0.03 U/min，因存在肢端和腸系膜缺血的風險而不建議使用更高速率[39, 40]。VANISH 試驗中增加了血管加壓素的劑量，但未發現在改善病死率方面的益處，且肢端缺血的發生率更高[41, 42]。如果確實需要可以滴定最高達 0.06 U/min。④ 停藥順序：有研究顯示，比較先停用去甲腎上腺素或精氨酸血管加壓素 24 小時內的低血壓發生率，發現先停用精氨酸血管加壓素可能導致低血壓發生率升高，但與病死率或 ICU 住院時間無關，需進行更大樣本量的前瞻性研究證實[43-45]。⑤ 成本效益：雖然去甲腎上腺素單藥治療最便宜，但輔助血管加壓素是最具成本-效益的治療方法，它以較低的成本產生較高的 ICU 生存率[46]。⑥ 在接受去甲腎上腺素的感染性休克患者中，與安慰劑相比，使用 Selepressin 并沒有改善 30 天內呼吸機的使用情況[47]。⑦ 精氨酸血管加壓素治療在心臟手術中的作用：心肺旁路術后血管舒張性休克主要歸因于精氨酸血管加壓素的相對缺乏。單獨或與傳統兒茶酚胺組合低劑量精氨酸血管加壓素的外源給藥對此安全有效。劑量<0.1 U/min 的精氨酸血管加壓素是安全的，副作用極少[48]。
4 討論
新指南通過更新的系統評價和 Meta 分析，從病死率、合并房顫及腦卒中等 9 個方面總結和評價了兒茶酚胺類升壓藥聯合血管加壓素治療對于分布性休克患者的影響。在考慮了證據、價值、偏好、成本和其他確定因素之后，肯定了聯用血管加壓素的治療價值。但該指南在某些方面仍具有不確定性。首先，納入研究沒有涉及幾個重要的結局指標，例如患者功能獨立性、認知功能和生活質量，這些結局指標也被小組成員確定為關鍵結局。其次，現有研究尚未探討這種干預措施對特定亞組患者（如左心室射血分數降低的亞組）的影響。這表明分布性休克患者的治療用藥仍存在許多不清楚的領域及研究熱點，需深入開展高質量、多中心的臨床研究，也提示臨床醫生對于分布性休克患者在實際用藥過程中應根據患者實際情況及相關研究進展，選擇最為恰當的個體化治療方案。
