引用本文： 張金穗, 邱英鵬, 肖月, 劉躍華, 趙琨. 精準醫學技術價值判斷框架的初步構建. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(8): 918-922. doi: 10.7507/1672-2531.202001061 復制
精準醫學是一種建立在了解個體基因差異、環境因素和個人生活方式基礎上的診斷、預后和治療疾病的新策略[1, 2]。與“一刀切”的傳統醫學方法不同，精準治療根據患者基因、生物標志物、基因表型或社會心理特征針對個體需求進行治療，而非依靠傳統的患者癥狀和體征[3]。美、英等國在 20 世紀初開始著眼于精準醫學研究，推動基于基因組學的新藥研制與上市。2016 年，精準醫學被納入我國經濟和社會發展“十三五”規劃重點發展的醫學領域，旨在推動包括生命組學技術、個體化精準用藥等關鍵精準醫療技術的發展和應用。
精準醫學近年來快速發展，在癌癥、血液疾病、心血管疾病等醫療領域都有較多應用，且創新技術類別不斷增加，對提高疾病預防治療水平和改善居民健康都產生了積極影響[4]。例如，在血友病的基因治療中使用重組生物制劑作為替代療法，可顯著改善治療效果和安全性，能為患者所需的凝血因子提供穩定、長期的治療水平[3]。但是精準醫學技術作為新興的創新技術，仍存在應用時間較短、成本昂貴、臨床效果不確定性等缺點[5-7]。對大多數患者及其家庭而言，精準醫學診療費用高昂，如果廣大患者因無力負擔精準醫學技術的價格無法享受其治療，則會造成衛生服務利用的不公平，也會阻礙精準醫學的進一步發展。選擇有價值的精準醫學技術納入基本醫療保險報銷目錄，可使更多的基因亞組患者得到相應的靶向藥物治療，改善患者預后效果，減輕患者及其家庭經濟負擔，讓更多人從精準醫學的發展中獲益，推動精準醫學技術的進一步變革[8]。
前期本課題組基于系統性、可行性、全面性、獨立性、指導性和客觀性的指標構建原則[9-11]，已通過主題歸納及頻數分析法，從國內外 20 個不同的價值判斷框架中歸納出常用于價值判斷的相關指標，結合應用實際，初步篩選出相應評價指標，最終形成專家咨詢的指標草案，包括 8 個一級指標及 21 個二級指標[12]。在此基礎上，本研究采用專家咨詢法，構建一套精準醫學技術價值判斷指標的體系，從全社會角度評估精準醫學技術價值，明確我國精準醫學技術醫保價值判斷的主要維度，搭建一個為決策者和公眾提供價值判斷的平臺，為制定合理的精準醫學醫保政策提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 專家選擇
根據研究項目的主題，本研究考慮專家的從業經驗、知識范圍、學歷及對主題的興趣及熟悉程度，采用經驗選擇法在全國范圍內選擇相關醫藥衛生領域及政府部門的相關專家。所選專家來自北京、上海、四川、山東等 9 個省份，專業領域涵蓋藥學、臨床、衛生經濟等不同領域，所有專家的入選均遵循知情同意與自愿原則。
1.2 專家咨詢
本研究采用德爾菲專家咨詢法[13]，召集專家到現場填寫專家咨詢意見表。共進行 2 輪專家咨詢，第 1 輪專家咨詢目的是篩選價值判斷框架指標，向專家提供研究背景資料及擬定的精準醫學價值判斷框架備選指標，針對精準醫學價值判斷框架的初步指標設計，以選擇題方式讓專家根據自己經驗判斷是否贊成指標，并提出自己的意見。根據專家咨詢會中各位專家的共識，贊成率達 65% 以上的指標被納入。第 2 輪專家咨詢結合第 1 輪結果，采用直接賦權法，讓專家根據指標重要性直接打分，為確定各個指標權重，每個維度中所有指標分數加總為 100 分。通過百分權重法求得一級指標和二級指標的原始權重，二級指標組合權重=二級指標權重×所屬一級指標權重。
1.3 統計分析
采用 Excel 2016 軟件和 SPSS 24.0 軟件進行數據整理與分析。對專家基本情況進行描述性分析，通過問卷回收率表示專家積極系數，采用 Kendalls’W 系數來反應專家意見的協調程度。協調系數（W=0～1）反映專家對每項指標的評價是否存在較大分歧，W 越大，則其協調程度越好。通過百分比計算專家意見集中程度，計算均數表示每個指標在總體系中的重要性得分。
2 結果
2.1 專家咨詢的基本情況
2.1.1 專家組成
專家組主要包括藥學領域、醫學領域、企業人員、政府機構人員。其中醫院藥學專家占 33.78%，醫院臨床專家占 22.97%，企業人員占 17.57%，政府人員占 16.22%，高校衛生經濟學專家占 9.46%（表 1）。
表1
納入咨詢的專家的專業領域情況
2.1.2 專家的積極系數
專家的積極系數即為專家咨詢表格的有效回收率，代表專家對項目研究的關心程度。本研究中兩輪專家咨詢問卷有效回收率均為 100%（表 2）。
表2
納入咨詢的專家的積極系數
2.1.3 專家意見協調程度
根據國內幾項大型德爾菲法在衛生系統的應用研究，經過 2～3 輪專家咨詢的調整后，一級指標的協調系數在 0.350～0.780 之間（P<0.05）。W 在 0.5 的范圍內波動，說明誤差控制較好，P<0.05 說明差異具有統計學意義，表明專家評估意見協調性好，結果可取[13]（表 3）。
表3
納入咨詢的專家意見協調程度
2.2 精準醫學價值判斷框架指標體系咨詢結果
經過第一輪專家咨詢的反饋意見，共 5 個一級指標獲得 65% 以上贊成率，分別是：健康需求、健康效果、經濟性、創新性和適宜性。在一級指標修訂的基礎上，根據專家贊成比例共保留 14 個二級指標，分別是疾病負擔、人群類型、健康獲益類型、可替代性、相對有效性、相對安全性、成本/價格、經濟學評價結果、預算影響、技術創新、解決未滿足的健康需求、技術成熟度、可操作性和患者接受程度（表 4）。
表4
精準醫學價值判斷框架指標體系咨詢結果
2.3 精準醫學價值判斷框架指標賦權結果
根據第二輪專家咨詢，專家對指標直接賦權獲得每個指標權重。精準醫學價值判斷框架中 5 個一級指標的權重在 0.14～0.28 之間，14 個二級指標的組合權重在 0.04～0.15 之間（表 5）。
表5
精準醫學價值判斷框架指標的賦權結果
2.4 精準醫學價值判斷框架確定
根據專家咨詢意見對最初指標進行刪減和修訂后，初步構建了精準醫學價值判斷框架，共包含 5 個一級指標和 14 個二級指標。這些指標在進行價值判斷時容易量化，可作為判斷精準醫學技術價值的通用標準（表 6）。
表6
精準醫學技術價值判斷框架
政策重要性，衛生體系影響，社會、法律和倫理影響這 3 個維度指標不易操作并且不易量化，但在進行對精準醫學技術的價值判斷時可作為輔助性的情景化準則，輔助精準醫學價值判斷框架因地制宜地用于不同的決策情境（表 7）。
表7
精準醫學技術價值判斷情景化準則
3 討論
目前中國尚未形成完善、系統的精準醫學技術價值判斷標準或方法，國內外文獻中也鮮有適合中國國情的有關精準醫學技術醫保決策的相關研究。對新興技術的甄別與遴選也是近年來我國衛生技術評估所欠缺的部分[14]。本研究結合對以往醫療技術價值判斷框架的梳理結果，通過專家咨詢構建了精準醫學技術的價值判斷框架，該框架共包含衛生技術的健康需求、健康效果、經濟性、創新性和適宜性 5 個一級指標，并對應包括 14 個可量化的二級指標。
基于本課題前期對國內外 20 余個價值判斷框架的歸納發現，一級指標中的健康需求、健康效果和經濟性是衛生技術評估中最常用的 3 個概念[12]。也有系統評價研究證明，技術的比較結果、技術的經濟性和技術的需要是醫保報銷決策最常提及的 3 個維度[15]。在本次專家咨詢中這 3 個指標的專家贊成比率最高，指標權重最大，可見對于價值判斷的基礎專家們有一致共識。此外，精準醫學技術作為一種新興醫學手段，在價值判斷時需要考慮技術創新程度及此技術對現有技術不足之處的改善程度，各專家對于創新性這一維度認可度高，對技術創新性的評估也是國際衛生技術評估機構如加拿大藥物和衛生技術局等開展新技術評估的工作重點[14]。同時，精準醫學技術是針對目標人群個體的個性化預防及治療方案，需要判斷技術提供方和接受方的可接受程度，國際衛生技術評估機構協作網公布的衛生技術評估報告清單中強調衛生技術評估需考慮技術操作人員的專業培訓和資格方面的問題及患者的依從性和接受性問題，適宜性這一維度主要關注評估相關的利益相關者，符合國際衛生技術評估的倡導理念[16, 17]。社會、法律和倫理影響、政策重要性和衛生體系影響這 3 個指標贊成比率低且在實際應用中不易量化，但因精準醫學技術不斷引發醫學變革，可考慮作為情景化準則來輔助價值判斷，即將精準醫學技術置于基本的社會倫理、政策及組織的大環境下去作進一步判斷。
本研究存在的局限性：① 考慮到時間限制和專家咨詢問卷長度等問題，研究減少了專家咨詢的應答輪次，專家背景資料收集不足，沒有要求專家進行自我評價；② 本研究的數據多依靠專家的主觀判斷進行打分和賦權，缺乏相應客觀數據的支撐；③ 本研究對此價值判斷框架僅進行了試驗性的專家咨詢嘗試，框架體系尚未成熟，需要進行真實世界的實證研究再進一步驗證該指標體系的全面性、科學性和可操作性。
總之，本研究經過文獻分析和兩輪專家咨詢，構建了可用于中國精準醫學技術價值判斷的指標體系，其中包括 5 個一級指標和 14 個二級指標；根據國際經驗和國內實際應用情況，研究明確了體系中一級、二級指標的具體定義，并給出在應用二級指標進行評估的過程中應考慮的重點因素，且每個指標都根據重要程度獲得相應權重，為我國精準醫學技術價值判斷進一步發展提供了思路。
精準醫學是一種建立在了解個體基因差異、環境因素和個人生活方式基礎上的診斷、預后和治療疾病的新策略[1, 2]。與“一刀切”的傳統醫學方法不同，精準治療根據患者基因、生物標志物、基因表型或社會心理特征針對個體需求進行治療，而非依靠傳統的患者癥狀和體征[3]。美、英等國在 20 世紀初開始著眼于精準醫學研究，推動基于基因組學的新藥研制與上市。2016 年，精準醫學被納入我國經濟和社會發展“十三五”規劃重點發展的醫學領域，旨在推動包括生命組學技術、個體化精準用藥等關鍵精準醫療技術的發展和應用。
精準醫學近年來快速發展，在癌癥、血液疾病、心血管疾病等醫療領域都有較多應用，且創新技術類別不斷增加，對提高疾病預防治療水平和改善居民健康都產生了積極影響[4]。例如，在血友病的基因治療中使用重組生物制劑作為替代療法，可顯著改善治療效果和安全性，能為患者所需的凝血因子提供穩定、長期的治療水平[3]。但是精準醫學技術作為新興的創新技術，仍存在應用時間較短、成本昂貴、臨床效果不確定性等缺點[5-7]。對大多數患者及其家庭而言，精準醫學診療費用高昂，如果廣大患者因無力負擔精準醫學技術的價格無法享受其治療，則會造成衛生服務利用的不公平，也會阻礙精準醫學的進一步發展。選擇有價值的精準醫學技術納入基本醫療保險報銷目錄，可使更多的基因亞組患者得到相應的靶向藥物治療，改善患者預后效果，減輕患者及其家庭經濟負擔，讓更多人從精準醫學的發展中獲益，推動精準醫學技術的進一步變革[8]。
前期本課題組基于系統性、可行性、全面性、獨立性、指導性和客觀性的指標構建原則[9-11]，已通過主題歸納及頻數分析法，從國內外 20 個不同的價值判斷框架中歸納出常用于價值判斷的相關指標，結合應用實際，初步篩選出相應評價指標，最終形成專家咨詢的指標草案，包括 8 個一級指標及 21 個二級指標[12]。在此基礎上，本研究采用專家咨詢法，構建一套精準醫學技術價值判斷指標的體系，從全社會角度評估精準醫學技術價值，明確我國精準醫學技術醫保價值判斷的主要維度，搭建一個為決策者和公眾提供價值判斷的平臺，為制定合理的精準醫學醫保政策提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 專家選擇
根據研究項目的主題，本研究考慮專家的從業經驗、知識范圍、學歷及對主題的興趣及熟悉程度，采用經驗選擇法在全國范圍內選擇相關醫藥衛生領域及政府部門的相關專家。所選專家來自北京、上海、四川、山東等 9 個省份，專業領域涵蓋藥學、臨床、衛生經濟等不同領域，所有專家的入選均遵循知情同意與自愿原則。
1.2 專家咨詢
本研究采用德爾菲專家咨詢法[13]，召集專家到現場填寫專家咨詢意見表。共進行 2 輪專家咨詢，第 1 輪專家咨詢目的是篩選價值判斷框架指標，向專家提供研究背景資料及擬定的精準醫學價值判斷框架備選指標，針對精準醫學價值判斷框架的初步指標設計，以選擇題方式讓專家根據自己經驗判斷是否贊成指標，并提出自己的意見。根據專家咨詢會中各位專家的共識，贊成率達 65% 以上的指標被納入。第 2 輪專家咨詢結合第 1 輪結果，采用直接賦權法，讓專家根據指標重要性直接打分，為確定各個指標權重，每個維度中所有指標分數加總為 100 分。通過百分權重法求得一級指標和二級指標的原始權重，二級指標組合權重=二級指標權重×所屬一級指標權重。
1.3 統計分析
采用 Excel 2016 軟件和 SPSS 24.0 軟件進行數據整理與分析。對專家基本情況進行描述性分析，通過問卷回收率表示專家積極系數，采用 Kendalls’W 系數來反應專家意見的協調程度。協調系數（W=0～1）反映專家對每項指標的評價是否存在較大分歧，W 越大，則其協調程度越好。通過百分比計算專家意見集中程度，計算均數表示每個指標在總體系中的重要性得分。
2 結果
2.1 專家咨詢的基本情況
2.1.1 專家組成
專家組主要包括藥學領域、醫學領域、企業人員、政府機構人員。其中醫院藥學專家占 33.78%，醫院臨床專家占 22.97%，企業人員占 17.57%，政府人員占 16.22%，高校衛生經濟學專家占 9.46%（表 1）。
表1
納入咨詢的專家的專業領域情況
2.1.2 專家的積極系數
專家的積極系數即為專家咨詢表格的有效回收率，代表專家對項目研究的關心程度。本研究中兩輪專家咨詢問卷有效回收率均為 100%（表 2）。
表2
納入咨詢的專家的積極系數
2.1.3 專家意見協調程度
根據國內幾項大型德爾菲法在衛生系統的應用研究，經過 2～3 輪專家咨詢的調整后，一級指標的協調系數在 0.350～0.780 之間（P<0.05）。W 在 0.5 的范圍內波動，說明誤差控制較好，P<0.05 說明差異具有統計學意義，表明專家評估意見協調性好，結果可取[13]（表 3）。
表3
納入咨詢的專家意見協調程度
2.2 精準醫學價值判斷框架指標體系咨詢結果
經過第一輪專家咨詢的反饋意見，共 5 個一級指標獲得 65% 以上贊成率，分別是：健康需求、健康效果、經濟性、創新性和適宜性。在一級指標修訂的基礎上，根據專家贊成比例共保留 14 個二級指標，分別是疾病負擔、人群類型、健康獲益類型、可替代性、相對有效性、相對安全性、成本/價格、經濟學評價結果、預算影響、技術創新、解決未滿足的健康需求、技術成熟度、可操作性和患者接受程度（表 4）。
表4
精準醫學價值判斷框架指標體系咨詢結果
2.3 精準醫學價值判斷框架指標賦權結果
根據第二輪專家咨詢，專家對指標直接賦權獲得每個指標權重。精準醫學價值判斷框架中 5 個一級指標的權重在 0.14～0.28 之間，14 個二級指標的組合權重在 0.04～0.15 之間（表 5）。
表5
精準醫學價值判斷框架指標的賦權結果
2.4 精準醫學價值判斷框架確定
根據專家咨詢意見對最初指標進行刪減和修訂后，初步構建了精準醫學價值判斷框架，共包含 5 個一級指標和 14 個二級指標。這些指標在進行價值判斷時容易量化，可作為判斷精準醫學技術價值的通用標準（表 6）。
表6
精準醫學技術價值判斷框架
政策重要性，衛生體系影響，社會、法律和倫理影響這 3 個維度指標不易操作并且不易量化，但在進行對精準醫學技術的價值判斷時可作為輔助性的情景化準則，輔助精準醫學價值判斷框架因地制宜地用于不同的決策情境（表 7）。
表7
精準醫學技術價值判斷情景化準則
3 討論
目前中國尚未形成完善、系統的精準醫學技術價值判斷標準或方法，國內外文獻中也鮮有適合中國國情的有關精準醫學技術醫保決策的相關研究。對新興技術的甄別與遴選也是近年來我國衛生技術評估所欠缺的部分[14]。本研究結合對以往醫療技術價值判斷框架的梳理結果，通過專家咨詢構建了精準醫學技術的價值判斷框架，該框架共包含衛生技術的健康需求、健康效果、經濟性、創新性和適宜性 5 個一級指標，并對應包括 14 個可量化的二級指標。
基于本課題前期對國內外 20 余個價值判斷框架的歸納發現，一級指標中的健康需求、健康效果和經濟性是衛生技術評估中最常用的 3 個概念[12]。也有系統評價研究證明，技術的比較結果、技術的經濟性和技術的需要是醫保報銷決策最常提及的 3 個維度[15]。在本次專家咨詢中這 3 個指標的專家贊成比率最高，指標權重最大，可見對于價值判斷的基礎專家們有一致共識。此外，精準醫學技術作為一種新興醫學手段，在價值判斷時需要考慮技術創新程度及此技術對現有技術不足之處的改善程度，各專家對于創新性這一維度認可度高，對技術創新性的評估也是國際衛生技術評估機構如加拿大藥物和衛生技術局等開展新技術評估的工作重點[14]。同時，精準醫學技術是針對目標人群個體的個性化預防及治療方案，需要判斷技術提供方和接受方的可接受程度，國際衛生技術評估機構協作網公布的衛生技術評估報告清單中強調衛生技術評估需考慮技術操作人員的專業培訓和資格方面的問題及患者的依從性和接受性問題，適宜性這一維度主要關注評估相關的利益相關者，符合國際衛生技術評估的倡導理念[16, 17]。社會、法律和倫理影響、政策重要性和衛生體系影響這 3 個指標贊成比率低且在實際應用中不易量化，但因精準醫學技術不斷引發醫學變革，可考慮作為情景化準則來輔助價值判斷，即將精準醫學技術置于基本的社會倫理、政策及組織的大環境下去作進一步判斷。
本研究存在的局限性：① 考慮到時間限制和專家咨詢問卷長度等問題，研究減少了專家咨詢的應答輪次，專家背景資料收集不足，沒有要求專家進行自我評價；② 本研究的數據多依靠專家的主觀判斷進行打分和賦權，缺乏相應客觀數據的支撐；③ 本研究對此價值判斷框架僅進行了試驗性的專家咨詢嘗試，框架體系尚未成熟，需要進行真實世界的實證研究再進一步驗證該指標體系的全面性、科學性和可操作性。
總之，本研究經過文獻分析和兩輪專家咨詢，構建了可用于中國精準醫學技術價值判斷的指標體系，其中包括 5 個一級指標和 14 個二級指標；根據國際經驗和國內實際應用情況，研究明確了體系中一級、二級指標的具體定義，并給出在應用二級指標進行評估的過程中應考慮的重點因素，且每個指標都根據重要程度獲得相應權重，為我國精準醫學技術價值判斷進一步發展提供了思路。
