引用本文： 王一帆, 金健, 李藹建, 張彥, 宋波, 車國衛. 治療前血清鐵蛋白濃度與肺癌患者預后相關性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(8): 945-949. doi: 10.7507/1672-2531.202003022 復制
肺癌是全球范圍內腫瘤相關死亡的首位病因，嚴重威脅人類的健康[1]。盡管過去幾十年在肺癌的治療方面已經取得了很大進展，但肺癌患者的總體生存率仍較低[2-4]。到目前為止，TNM（tumor-node-metastasis）分期依然是臨床上預測患者預后和制定治療策略的首要工具，然而，即便處于同一分期的肺癌患者其預后狀況也可能有較大差異。因此，尋找到更多可靠的預后指標來幫助判斷肺癌患者遠期預后和制定最佳治療方案仍然是目前重要的研究方向。
近年來，越來越多的臨床實驗室指標被發現與肺癌患者的預后存在顯著相關性，比如系統免疫炎癥指數（systemic immune-inflammation index，SII）[5]、淋巴/單核細胞比值（lymphocyte-to-monocyte ratio，LMR）[6]、白蛋白/球蛋白比值（albumin-to-globulin ratio，AGR）[7]、C-反應蛋白/白蛋白比值（C-reactive protein-to-albumin ratio，CAR）[8]等。血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）是一種調節和判斷機體鐵儲備的儲鐵蛋白，常作為缺鐵性貧血診斷的重要依據。過去 20 年來，越來越多的研究發現腫瘤患者的 SF 濃度與正常人相比有明顯升高[9]，而 SF 在腫瘤發生發展中起到的作用也逐漸被重視。既往研究顯示，SF 除了儲鐵功能以外，還具有抗氧化、抗炎癥反應和抗癌作用[10]。因此，我們推測 SF 可能也具有影響和預測肺癌患者預后的作用。盡管目前已有研究報告了 SF 在肺癌患者中的預后價值[11-18]，但其結論不盡相同。因此，本研究對 SF 濃度與肺癌預后相關性進行 Meta 分析，探究 SF 在肺癌預后中的價值，以期為肺癌患者的風險評估、治療方案制定提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究。
1.1.2 研究對象
經病理學診斷的原發性肺癌患者。
1.1.3 暴露因素
依據抗腫瘤治療（手術、放化療、靶向治療、免疫治療等）前 SF 濃度將患者分為高、低兩組并比較 2 組的預后差異。將治療前 SF 濃度較高設為暴露因素。
1.1.4 結局指標
總生存期（overall survival，OS）。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 存在部分或全部數據重復發表的文獻；③ 針對 OS 的風險比（hazard ratio，HR）和 95% 可信區間（confidence interval，CI）等重要數據不全或缺失，聯系作者也無法獲得的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、Web of Science、CNKI、VIP 和 WanFang Data 數據庫，搜集有關治療前 SF 濃度與肺癌預后相關性的隊列研究，檢索時限均從建庫至 2020 年 1 月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：lung、pulmonary、cancer、tumor、carcinoma、neoplasm、survival、prognosis、outcome、ferritin 等；中文檢索詞包括：肺癌、肺腫瘤、生存率、生存期、預后、結局、鐵蛋白等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息：第一作者、國家、發表時間等；② 研究對象的基本特征：樣本量、病理類型、TNM 分期等；③ SF 濃度的臨界值及分組情況；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ HR 及 95%CI 或 Kaplan-Meier 生存曲線相關數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者采用紐卡斯爾-渥太華量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）量表評價納入研究的偏倚風險[19]。
1.5 統計分析
采用 Stata 12.0 軟件進行 Meta 分析。利用 HR 值及其 95%CI 評估治療前 SF 濃度與肺癌預后的相關性；Q 檢驗和 I2 定量評價納入研究之間異質性的大小，若 P≥0.05 且 I2≤50% 提示未存在明顯異質性，采用固定效應模型合并 HR 值；反之則進行亞組分析探究異質性來源，謹慎采用隨機效應模型進行合并[20]。采用逐一剔除單項研究進行敏感性分析以探究異質性來源并評估 Meta 分析結果穩定性。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 982 篇，經逐層篩選后，最終納入 8 個隊列研究[11-18]，共 1 002 例肺癌患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta 分析結果
隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：治療前 SF 濃度與肺癌患者 OS 存在相關性，治療前 SF 濃度較高的患者 OS 更短［HR=1.70，95%CI（1.06，2.73），P=0.029］。針對不同病理類型的亞組分析結果顯示，SF 僅在小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）患者中具有較高的預后價值［HR=4.78，95%CI（2.83，8.05），P<0.001］；治療前 SF 與非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者預后無明顯相關性［HR=1.26，95%CI（0.63，2.50），P=0.512］（表 3）。
表3
肺癌患者總生存期的亞組分析結果
2.4 敏感性分析
采用逐一剔除單項納入研究的方法，觀察單項研究對總合并效應值的影響，結果顯示剔除 Milman 等[13]、Zhao 等[15]、Xie 等[16]和 Lee 等[18]的研究后合并效應值分別為［HR=1.71，95%CI（0.97，3.02）］、［HR=1.66，95%CI（0.97，2.85）］、［HR=1.39，95%CI（0.96，2.01）］和［HR=1.67，95%CI（0.92，3.03）］，說明這 4 項研究對本研究結果存在一定程度的影響。
3 討論
SF 是大分子含鐵蛋白，主要分布于肝臟、脾臟和骨髓等部位，最主要的生理功能為儲存鐵元素，在機體需要時提供鐵，正常情況下人血清中 SF 含量較為穩定[9]。近年來，大量研究發現多種惡性腫瘤可合成和分泌 SF，使得 SF 濃度顯著高于正常人[21-23]。既往研究發現，腫瘤患者 SF 水平較正常人增高可能與以下因素有關：① 腫瘤快速生長引起周圍組織損傷或壞死，使得儲存于細胞內的鐵蛋白釋放入血；② 炎癥或感染時釋放的炎癥介質可能導致 SF 濃度升高；③ 腫瘤可引起鐵離子在網狀內皮系統細胞內聚集和貧血，進而導致 SF 合成增加[9, 24, 25]。因此，SF 水平可在一定程度上反應腫瘤患者的疾病進展，進而預測患者預后。
本研究通過 Meta 分析評價了治療前 SF 濃度與肺癌患者預后的相關性。Meta 分析結果顯示治療前 SF 濃度增高與肺癌患者 OS 縮短明顯相關；然而，針對病理亞型的亞組分析結果顯示，SF 僅在 SCLC 患者中具有較高的預后價值。但關于 NSCLC 的研究僅有 3 個[13, 17, 18]，且只有 2 個研究[13, 18]報道了差異有統計學意義的結果，即治療前 SF 濃度較高的 NSCLC 患者預后明顯較差。因此，我們認為 SF 在 NSCLC 患者中的預后價值還需要更多的研究來驗證。
Xie 等[16]研究發現治療前 SF 水平與腫瘤分期存在顯著相關性，即廣泛期患者 SF 水平比局限期患者更高；而 Zhao 等[15]發現治療前 SF 水平增高與腫瘤的淋巴結轉移明顯相關。然而，由于其它大多數納入研究未報道相關數據，因此本文未能對治療前 SF 與肺癌患者腫瘤分期的相關性進行更多分析，尚需更多高質量的研究來證實。
除病理亞型可能對 SF 在肺癌中的預后價值有影響外，SF 可能在不同期別的肺癌患者中預后價值也不同。雖然 Zhao 等[15]和 Lee 等[18]研究中僅納入了 TNM III-IV 期的患者，均得出陽性結果；但由于目前還沒有針對早期肺癌的相關研究，故這一推論還有待證實。
本研究的局限性：① 所有納入文獻均為回顧性研究，混雜因素較多，且樣本量總體偏小，因此偏倚風險可能較高；② 各研究中 SF 臨界值、腫瘤分期、治療方式等不同，可能導致一定的臨床異質性，但受研究數量和原始數據缺乏的限制，無法按照這些因素進行亞組分析；③ 結局指標合并時存在較高的異質性，但未能找到異質性來源。
綜上所述，當前證據顯示治療前 SF 濃度增高可能是肺癌患者預后不良的因素之一，尤其是 SCLC 患者；治療前 SF 濃度可協助預測肺癌患者的預后及制定適宜的治療策略。但受納入研究質量和數量的限制，此結論還需更多大樣本、高質量的前瞻性研究予以證實。
肺癌是全球范圍內腫瘤相關死亡的首位病因，嚴重威脅人類的健康[1]。盡管過去幾十年在肺癌的治療方面已經取得了很大進展，但肺癌患者的總體生存率仍較低[2-4]。到目前為止，TNM（tumor-node-metastasis）分期依然是臨床上預測患者預后和制定治療策略的首要工具，然而，即便處于同一分期的肺癌患者其預后狀況也可能有較大差異。因此，尋找到更多可靠的預后指標來幫助判斷肺癌患者遠期預后和制定最佳治療方案仍然是目前重要的研究方向。
近年來，越來越多的臨床實驗室指標被發現與肺癌患者的預后存在顯著相關性，比如系統免疫炎癥指數（systemic immune-inflammation index，SII）[5]、淋巴/單核細胞比值（lymphocyte-to-monocyte ratio，LMR）[6]、白蛋白/球蛋白比值（albumin-to-globulin ratio，AGR）[7]、C-反應蛋白/白蛋白比值（C-reactive protein-to-albumin ratio，CAR）[8]等。血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）是一種調節和判斷機體鐵儲備的儲鐵蛋白，常作為缺鐵性貧血診斷的重要依據。過去 20 年來，越來越多的研究發現腫瘤患者的 SF 濃度與正常人相比有明顯升高[9]，而 SF 在腫瘤發生發展中起到的作用也逐漸被重視。既往研究顯示，SF 除了儲鐵功能以外，還具有抗氧化、抗炎癥反應和抗癌作用[10]。因此，我們推測 SF 可能也具有影響和預測肺癌患者預后的作用。盡管目前已有研究報告了 SF 在肺癌患者中的預后價值[11-18]，但其結論不盡相同。因此，本研究對 SF 濃度與肺癌預后相關性進行 Meta 分析，探究 SF 在肺癌預后中的價值，以期為肺癌患者的風險評估、治療方案制定提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隊列研究。
1.1.2 研究對象
經病理學診斷的原發性肺癌患者。
1.1.3 暴露因素
依據抗腫瘤治療（手術、放化療、靶向治療、免疫治療等）前 SF 濃度將患者分為高、低兩組并比較 2 組的預后差異。將治療前 SF 濃度較高設為暴露因素。
1.1.4 結局指標
總生存期（overall survival，OS）。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 存在部分或全部數據重復發表的文獻；③ 針對 OS 的風險比（hazard ratio，HR）和 95% 可信區間（confidence interval，CI）等重要數據不全或缺失，聯系作者也無法獲得的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、Web of Science、CNKI、VIP 和 WanFang Data 數據庫，搜集有關治療前 SF 濃度與肺癌預后相關性的隊列研究，檢索時限均從建庫至 2020 年 1 月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：lung、pulmonary、cancer、tumor、carcinoma、neoplasm、survival、prognosis、outcome、ferritin 等；中文檢索詞包括：肺癌、肺腫瘤、生存率、生存期、預后、結局、鐵蛋白等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息：第一作者、國家、發表時間等；② 研究對象的基本特征：樣本量、病理類型、TNM 分期等；③ SF 濃度的臨界值及分組情況；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ HR 及 95%CI 或 Kaplan-Meier 生存曲線相關數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者采用紐卡斯爾-渥太華量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）量表評價納入研究的偏倚風險[19]。
1.5 統計分析
采用 Stata 12.0 軟件進行 Meta 分析。利用 HR 值及其 95%CI 評估治療前 SF 濃度與肺癌預后的相關性；Q 檢驗和 I2 定量評價納入研究之間異質性的大小，若 P≥0.05 且 I2≤50% 提示未存在明顯異質性，采用固定效應模型合并 HR 值；反之則進行亞組分析探究異質性來源，謹慎采用隨機效應模型進行合并[20]。采用逐一剔除單項研究進行敏感性分析以探究異質性來源并評估 Meta 分析結果穩定性。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 982 篇，經逐層篩選后，最終納入 8 個隊列研究[11-18]，共 1 002 例肺癌患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta 分析結果
隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：治療前 SF 濃度與肺癌患者 OS 存在相關性，治療前 SF 濃度較高的患者 OS 更短［HR=1.70，95%CI（1.06，2.73），P=0.029］。針對不同病理類型的亞組分析結果顯示，SF 僅在小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）患者中具有較高的預后價值［HR=4.78，95%CI（2.83，8.05），P<0.001］；治療前 SF 與非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者預后無明顯相關性［HR=1.26，95%CI（0.63，2.50），P=0.512］（表 3）。
表3
肺癌患者總生存期的亞組分析結果
2.4 敏感性分析
采用逐一剔除單項納入研究的方法，觀察單項研究對總合并效應值的影響，結果顯示剔除 Milman 等[13]、Zhao 等[15]、Xie 等[16]和 Lee 等[18]的研究后合并效應值分別為［HR=1.71，95%CI（0.97，3.02）］、［HR=1.66，95%CI（0.97，2.85）］、［HR=1.39，95%CI（0.96，2.01）］和［HR=1.67，95%CI（0.92，3.03）］，說明這 4 項研究對本研究結果存在一定程度的影響。
3 討論
SF 是大分子含鐵蛋白，主要分布于肝臟、脾臟和骨髓等部位，最主要的生理功能為儲存鐵元素，在機體需要時提供鐵，正常情況下人血清中 SF 含量較為穩定[9]。近年來，大量研究發現多種惡性腫瘤可合成和分泌 SF，使得 SF 濃度顯著高于正常人[21-23]。既往研究發現，腫瘤患者 SF 水平較正常人增高可能與以下因素有關：① 腫瘤快速生長引起周圍組織損傷或壞死，使得儲存于細胞內的鐵蛋白釋放入血；② 炎癥或感染時釋放的炎癥介質可能導致 SF 濃度升高；③ 腫瘤可引起鐵離子在網狀內皮系統細胞內聚集和貧血，進而導致 SF 合成增加[9, 24, 25]。因此，SF 水平可在一定程度上反應腫瘤患者的疾病進展，進而預測患者預后。
本研究通過 Meta 分析評價了治療前 SF 濃度與肺癌患者預后的相關性。Meta 分析結果顯示治療前 SF 濃度增高與肺癌患者 OS 縮短明顯相關；然而，針對病理亞型的亞組分析結果顯示，SF 僅在 SCLC 患者中具有較高的預后價值。但關于 NSCLC 的研究僅有 3 個[13, 17, 18]，且只有 2 個研究[13, 18]報道了差異有統計學意義的結果，即治療前 SF 濃度較高的 NSCLC 患者預后明顯較差。因此，我們認為 SF 在 NSCLC 患者中的預后價值還需要更多的研究來驗證。
Xie 等[16]研究發現治療前 SF 水平與腫瘤分期存在顯著相關性，即廣泛期患者 SF 水平比局限期患者更高；而 Zhao 等[15]發現治療前 SF 水平增高與腫瘤的淋巴結轉移明顯相關。然而，由于其它大多數納入研究未報道相關數據，因此本文未能對治療前 SF 與肺癌患者腫瘤分期的相關性進行更多分析，尚需更多高質量的研究來證實。
除病理亞型可能對 SF 在肺癌中的預后價值有影響外，SF 可能在不同期別的肺癌患者中預后價值也不同。雖然 Zhao 等[15]和 Lee 等[18]研究中僅納入了 TNM III-IV 期的患者，均得出陽性結果；但由于目前還沒有針對早期肺癌的相關研究，故這一推論還有待證實。
本研究的局限性：① 所有納入文獻均為回顧性研究，混雜因素較多，且樣本量總體偏小，因此偏倚風險可能較高；② 各研究中 SF 臨界值、腫瘤分期、治療方式等不同，可能導致一定的臨床異質性，但受研究數量和原始數據缺乏的限制，無法按照這些因素進行亞組分析；③ 結局指標合并時存在較高的異質性，但未能找到異質性來源。
綜上所述，當前證據顯示治療前 SF 濃度增高可能是肺癌患者預后不良的因素之一，尤其是 SCLC 患者；治療前 SF 濃度可協助預測肺癌患者的預后及制定適宜的治療策略。但受納入研究質量和數量的限制，此結論還需更多大樣本、高質量的前瞻性研究予以證實。
