引用本文： 李美嬌, 王業豐, 黃海溶, 李曉珍. 乳酸桿菌活菌制劑治療妊娠期細菌性陰道病療效的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(8): 950-955. doi: 10.7507/1672-2531.201911112 復制
細菌性陰道病（bacterial vaginosis，BV）是陰道菌群失衡導致產生 H2O2 的乳酸桿菌消失或大量減少，而厭氧菌群異常增加的一種陰道菌群失調性疾病[1]。妊娠期 BV 患病率可達 10%～30%[2]，有研究顯示，妊娠期 BV 易導致早產、胎膜早破、低出生體重兒等不良妊娠結局，產后還可引起產婦子宮內膜炎、盆腔炎等，嚴重者可影響母嬰健康[3, 4]。臨床上及早治療妊娠期 BV 有助于減少宮內感染及不良妊娠結局發生率[5]。目前臨床上治療妊娠期 BV 主要是甲硝唑等抗生素，甲硝唑治療妊娠晚期 BV 雖有較好的臨床效果，但對 BV 根治及復發率方面卻存在不足之處，且患者常對其安全性存在一定顧慮[6]。近年來關于乳酸桿菌治療 BV 的研究越來越多，乳酸桿菌不僅能促進陰道微生態平衡，還能提高陰道自凈能力和抗感染能力[7]。乳酸桿菌治療 BV 相比甲硝唑是否更有優勢尚無定論。因此，本研究系統評價乳酸桿菌治療妊娠期 BV 的療效與安全性，以期為臨床應用提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
妊娠期 BV 患者，不限制孕周、年齡。
1.1.3 干預措施
試驗組采用乳酸桿菌活菌制劑治療，對照組采用甲硝唑治療。
1.1.4 結局指標
① 有效率；② 不良妊娠結局發生率，包括早產、胎膜早破、產褥感染、低體重兒、新生兒感染的發生率。
1.1.5 排除標準
① 妊娠期合并其他疾病，如高血壓、糖尿病等；② 聯合其他藥物治療；③ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機全面檢索 PubMed、Web of Science、Medline（OVID）、CNKI、WanFang Data、VIP 和 CBM 數據庫，搜集有關乳酸桿菌活菌制劑治療妊娠期 BV 的 RCT，檢索時限均為建庫至 2019 年 9 月 30 日。中文檢索詞包括：妊娠、細菌性陰道病、乳酸桿菌、定君生、定菌生、甲硝唑、滅滴靈、甲硝噠唑等；英文檢索詞包括：pregnancy、bacterial vaginosis、lactobacillus、probiotics、metronidazole、flagyl 等。以 CBM 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。RCT 偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用相對危險度（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 1 163 篇，經逐層篩選，最終納入 21 個 RCT[8-28]，包括 2 930 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1。納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 總有效率
共納入 21 個 RCT[8-28]，包括 2 930 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：與甲硝唑組相比，乳酸桿菌組有效率更高［RR=1.05，95%CI（1.02，1.07），P=0.000 4］（圖 2）。按照不同妊娠期進行亞組分析，Meta 分析結果顯示，妊娠中晚期乳酸桿菌組有效率更高［RR=1.06，95%CI（1.02，1.10），P=0.004］，但妊娠早期［RR=1.04，95%CI（0.94，1.15），P=0.42］和妊娠早中晚期［RR=1.03，95%CI（0.99，1.08），P=0.14］兩個亞組，兩組差異無統計學意義。
圖2
乳酸菌組和甲硝唑組總有效率比較的 Meta 分析
2.3.2 不良妊娠結局
與甲硝唑組相比，乳酸桿菌組早產率、胎膜早破率、低體重兒率、產褥感染率均更低（表 3）。
表3
Meta 分析結果
3 討論
本研究共納入 21 個 RCT，包括 2 930 例研究對象，其結果顯示乳酸桿菌活菌制劑治療妊娠期 BV 有一定療效，與甲硝唑類制劑相比，其早產、胎膜早破、低體重兒、產褥感染等不良妊娠結局發生率更低。妊娠期 BV 是臨床上常見的妊娠期生殖道感染性疾病，可導致胎膜早破、流產、產后感染等妊娠結局，是全世界共同面臨的產科問題[29, 30]。因此，如何更加全面有效且安全地治療 BV 是亟待解決的問題。有研究表明乳酸桿菌能夠治療 BV[31]，而且能夠減少 BV 的復發[32]。乳酸桿菌可調整陰道微環境，使 BV 患者陰道微環境恢復正常[33]。英國的一項研究指出陰道菌群中的優勢乳酸桿菌在懷孕 16 周可防止早產（<34 周）[34]。本研究結論與趙騰飛等[35]結論不同，可能原因是治療時所選擇藥物的劑型、藥物療程、藥物批次及藥物生產廠家等方面存在一定差異。本 Meta 分析對已發表的研究進行收集整理和分析，綜合比較乳酸桿菌與甲硝唑治療妊娠期 BV 對妊娠結局的影響，所納入的樣本量更大，可信度與之相比較高。
本研究根據孕期進行亞組分析后發現妊娠早期乳酸桿菌活菌制劑與甲硝唑的總有效率無差異，而妊娠中晚期有差異，本研究納入研究均為單獨用藥，但也有研究表明乳酸桿菌與甲硝唑聯合用藥的總有效率優于二者單獨用藥。因此，在實際應用中，醫生應根據患者實際情況，綜合各種因素，給予患者合理治療。
本研究的局限性：① 受語言和檢索限制，納入研究可能不全；② 大部分納入研究未說明隨機分配、分配隱藏和盲法，存在選擇、實施、測量等偏倚的中高度風險；③ 各研究的用藥劑量、方法并不一致，雖研究間同質性較好，但如何用藥效果最好仍未可知；④ 受原始資料的限制，我們無法準確對妊娠各期的療效及藥物不良反應進行 Meta 分析。
綜上所述，本研究乳酸桿菌活菌制劑治療妊娠期 BV 能取得較好的療效，且與甲硝唑相比，治療后早產、胎膜早破、低體重兒、產褥感染等不良妊娠結局發生率更低。受納入研究質量和數量的影響，上述結論尚需更多高質量的研究予以證實。
細菌性陰道病（bacterial vaginosis，BV）是陰道菌群失衡導致產生 H2O2 的乳酸桿菌消失或大量減少，而厭氧菌群異常增加的一種陰道菌群失調性疾病[1]。妊娠期 BV 患病率可達 10%～30%[2]，有研究顯示，妊娠期 BV 易導致早產、胎膜早破、低出生體重兒等不良妊娠結局，產后還可引起產婦子宮內膜炎、盆腔炎等，嚴重者可影響母嬰健康[3, 4]。臨床上及早治療妊娠期 BV 有助于減少宮內感染及不良妊娠結局發生率[5]。目前臨床上治療妊娠期 BV 主要是甲硝唑等抗生素，甲硝唑治療妊娠晚期 BV 雖有較好的臨床效果，但對 BV 根治及復發率方面卻存在不足之處，且患者常對其安全性存在一定顧慮[6]。近年來關于乳酸桿菌治療 BV 的研究越來越多，乳酸桿菌不僅能促進陰道微生態平衡，還能提高陰道自凈能力和抗感染能力[7]。乳酸桿菌治療 BV 相比甲硝唑是否更有優勢尚無定論。因此，本研究系統評價乳酸桿菌治療妊娠期 BV 的療效與安全性，以期為臨床應用提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
妊娠期 BV 患者，不限制孕周、年齡。
1.1.3 干預措施
試驗組采用乳酸桿菌活菌制劑治療，對照組采用甲硝唑治療。
1.1.4 結局指標
① 有效率；② 不良妊娠結局發生率，包括早產、胎膜早破、產褥感染、低體重兒、新生兒感染的發生率。
1.1.5 排除標準
① 妊娠期合并其他疾病，如高血壓、糖尿病等；② 聯合其他藥物治療；③ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機全面檢索 PubMed、Web of Science、Medline（OVID）、CNKI、WanFang Data、VIP 和 CBM 數據庫，搜集有關乳酸桿菌活菌制劑治療妊娠期 BV 的 RCT，檢索時限均為建庫至 2019 年 9 月 30 日。中文檢索詞包括：妊娠、細菌性陰道病、乳酸桿菌、定君生、定菌生、甲硝唑、滅滴靈、甲硝噠唑等；英文檢索詞包括：pregnancy、bacterial vaginosis、lactobacillus、probiotics、metronidazole、flagyl 等。以 CBM 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。RCT 偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評估工具。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用相對危險度（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 1 163 篇，經逐層篩選，最終納入 21 個 RCT[8-28]，包括 2 930 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1。納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 總有效率
共納入 21 個 RCT[8-28]，包括 2 930 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：與甲硝唑組相比，乳酸桿菌組有效率更高［RR=1.05，95%CI（1.02，1.07），P=0.000 4］（圖 2）。按照不同妊娠期進行亞組分析，Meta 分析結果顯示，妊娠中晚期乳酸桿菌組有效率更高［RR=1.06，95%CI（1.02，1.10），P=0.004］，但妊娠早期［RR=1.04，95%CI（0.94，1.15），P=0.42］和妊娠早中晚期［RR=1.03，95%CI（0.99，1.08），P=0.14］兩個亞組，兩組差異無統計學意義。
圖2
乳酸菌組和甲硝唑組總有效率比較的 Meta 分析
2.3.2 不良妊娠結局
與甲硝唑組相比，乳酸桿菌組早產率、胎膜早破率、低體重兒率、產褥感染率均更低（表 3）。
表3
Meta 分析結果
3 討論
本研究共納入 21 個 RCT，包括 2 930 例研究對象，其結果顯示乳酸桿菌活菌制劑治療妊娠期 BV 有一定療效，與甲硝唑類制劑相比，其早產、胎膜早破、低體重兒、產褥感染等不良妊娠結局發生率更低。妊娠期 BV 是臨床上常見的妊娠期生殖道感染性疾病，可導致胎膜早破、流產、產后感染等妊娠結局，是全世界共同面臨的產科問題[29, 30]。因此，如何更加全面有效且安全地治療 BV 是亟待解決的問題。有研究表明乳酸桿菌能夠治療 BV[31]，而且能夠減少 BV 的復發[32]。乳酸桿菌可調整陰道微環境，使 BV 患者陰道微環境恢復正常[33]。英國的一項研究指出陰道菌群中的優勢乳酸桿菌在懷孕 16 周可防止早產（<34 周）[34]。本研究結論與趙騰飛等[35]結論不同，可能原因是治療時所選擇藥物的劑型、藥物療程、藥物批次及藥物生產廠家等方面存在一定差異。本 Meta 分析對已發表的研究進行收集整理和分析，綜合比較乳酸桿菌與甲硝唑治療妊娠期 BV 對妊娠結局的影響，所納入的樣本量更大，可信度與之相比較高。
本研究根據孕期進行亞組分析后發現妊娠早期乳酸桿菌活菌制劑與甲硝唑的總有效率無差異，而妊娠中晚期有差異，本研究納入研究均為單獨用藥，但也有研究表明乳酸桿菌與甲硝唑聯合用藥的總有效率優于二者單獨用藥。因此，在實際應用中，醫生應根據患者實際情況，綜合各種因素，給予患者合理治療。
本研究的局限性：① 受語言和檢索限制，納入研究可能不全；② 大部分納入研究未說明隨機分配、分配隱藏和盲法，存在選擇、實施、測量等偏倚的中高度風險；③ 各研究的用藥劑量、方法并不一致，雖研究間同質性較好，但如何用藥效果最好仍未可知；④ 受原始資料的限制，我們無法準確對妊娠各期的療效及藥物不良反應進行 Meta 分析。
綜上所述，本研究乳酸桿菌活菌制劑治療妊娠期 BV 能取得較好的療效，且與甲硝唑相比，治療后早產、胎膜早破、低體重兒、產褥感染等不良妊娠結局發生率更低。受納入研究質量和數量的影響，上述結論尚需更多高質量的研究予以證實。
