引用本文： 張萌, 唐軍, 何洋, 李文星, 岳艷, 胡鵬, 曾燕, 熊濤, 母得志, 李幼平. 2009 年 H1N1 全球大流行孕產婦和兒童感染患者流行病學特征的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(6): 661-671. doi: 10.7507/1672-2531.202002105 復制
2009 年 3 月，墨西哥報道了首例由 H1N1 病毒引起的流感病例，隨后幾周內 H1N1 流感在全球迅速傳播。同年 6 月，世界衛生組織（World Health Organization，WHO）宣布甲型 H1N1 流感已達大流行標準，并將全球流感大流行警戒級別升至 6 級。H1N1 疫情在 2009 年 10 月至 11 月下旬達到頂峰，并于 2010 年 4 月基本結束。此次全球 H1N1 大流行波及 200 余個國家，據模型估計約 1 000 萬～2 億人感染，導致 105 700～395 600 人死亡，死亡率約 0.03%[1]。我國至少有 127 885 例患者感染，死亡 805 例（死亡率 0.6%）[2]。WHO 指出：該次 H1N1 流感嚴重并發癥的高風險群體包括孕婦和 2 歲以下嬰幼兒。在我國 H1N1 流感死亡病例中，20% 為孕婦。與未孕的健康育齡女性相比，H1N1 感染孕婦出現嚴重并發癥的風險增加至 3.3 倍。
2019 年 12 月，中國武漢發現一種新型冠狀病毒（2019-nCoV）所致肺炎[3]，WHO 將其命名為 2019 冠狀病毒感染疾病（coronavirus infection disease，COVID-19）[4]。截至 2020 年 2 月 16 日，中國確診病例 57 934 例，累計治愈出院病例 10 844 例（18.7%）[5]。目前疫情已波及全球 100 余個國家。據不完全統計，已有 280 余例兒童感染病例被報道，年齡最小者為出生 36 個小時新生兒[6]。2019-nCoV 主要傳播途徑為飛沫傳播和密切接觸傳播，其傳播力強，輕癥患者和治愈人數較多，與 2009 年流感有一定相似之處，但死亡率高于 2009 年流感。因此，本文系統評價 2009 年 H1N1 甲型流感大流行期間孕產婦和兒童的流行病學特征，以期為類似感染防控提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
所有報道了 2009 年大流行期間甲型 H1N1 流感感染孕產婦和兒童臨床特征的研究。
1.1.2 研究對象
2009 年大流行期間甲型 H1N1 流感孕產婦和兒童（<18 歲）患者。其年齡、病程不限。因新生兒（0～28 天）感染與病毒是否存在母嬰垂直傳播密切相關，故將新生兒數據單獨進行描述。H1N1 感染診斷標準：① WHO 診斷標準；② 各研究國家及地區的診斷標準。
1.1.3 干預措施
不限。
1.1.4 結局指標
兒童與新生兒：① 重癥患兒（ICU 治療），有無使用機械通氣；② 轉歸：有無死亡。孕產婦：① 重癥患者（ICU 治療），有無使用機械通氣；② 轉歸：有無死亡；③ 妊娠結局：自然流產、人工流產和死胎等。
1.1.5 排除標準
① 結局指標數據不完整的文獻；② 重復發表的文獻；③ 非中、英文文獻；④ 動物實驗。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、VIP 和 WanFang Data 數據庫，搜集涉及 2009 年大流行期間甲型 H1N1 感染孕產婦和兒童的臨床研究，檢索時限均從 2009 年 1 月 1 日至 2020 年 2 月 17 日。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式進行。英文檢索詞包括：influenza A virus、H1N1 subtype、infant、newborn、preschool child、child、adolescent、pregnant women 等。中文檢索詞包括：甲型 H1N1 流感、新生兒、兒童、妊娠期等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志和時間等；② 研究對象的基線特征；③ 干預措施的具體細節、療程等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
隊列研究和病例-對照研究的偏倚風險評價采用 NOS 量表評價，橫斷面研究采用 AHRQ 量表評價。病例報告和病例系列研究采用 JBI 量表評價。
1.5 統計分析
采用定性研究的分析方法，如率、構成比（發生病例/總病例，%）進行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 6 985 篇，經逐層篩選，最終納入 30 篇英文文獻[7-15, 17-32, 35-39]，3 篇中文文獻[16, 33, 34]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
共納入兒童 H1N1 感染相關研究 10 篇、孕產婦感染相關研究 18 篇、新生兒感染相關研究 5 篇，其基本特征分別見表 1～3。納入研究的偏倚風險評價結果見表 4～7。
表1
納入 H1N1 感染兒童研究的基本特征
表2
H1N1 感染孕產婦研究的基本特征
表3
H1N1 感染新生兒研究的基本特征
表4
納入隊列研究的偏倚風險評價結果（分）
表5
納入病例-對照研究的偏倚風險評價結果（分）
表6
納入橫斷面研究的偏倚風險評價結果
表7
納入病例報告和病例系列研究的偏倚風險評價結果
2.3 兒童 H1N1 感染患者的臨床特點
2.3.1 臨床特征
絕大部分患兒的臨床表現為發熱、咳嗽、流涕，在年長兒中全身癥狀如肌肉疼痛、頭痛、乏力等出現較多。部分患兒有消化系統癥狀，如嘔吐（18.9%）、腹瀉（12.0%）等。部分小嬰兒以消化系統癥狀起病，呼吸系統癥狀不明顯。值得注意的是，有 20 例患兒出現神經系統癥狀，如驚厥（9.0%）。具體特征見表 8。
表8
兒童 H1N1 感染患者的臨床表現（例，%）
2.3.2 實驗室與影像學檢查
納入研究 H1N1 報告 92.6% 的患兒進行 RT-PCR 檢測呈陽性，有 6.6%（38/572）的患兒合并細菌感染，包括肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、鮑曼不動桿菌等。其他實驗室檢查結果報道較少，僅中國沙莉等[16]詳細描述了 159 例患兒的實驗室檢查結果。患兒胸部影像學檢查以胸片為主，有 23.3% 的患兒為雙側病變，49.7% 為單側病變，影像學表現多為斑片或點片樣滲出性陰影，個別見條索狀陰影。印度 Saha 等[14]研究顯示 21 例患兒的胸片均無異常。具體特征見表 9。
表9
兒童 H1N1 感染患者的實驗室和影像學檢查結果（例，%）
2.3.3 治療和結局情況
納入的 67.5% 的患兒采用奧司他韋抗病毒治療，共 11 例（9.5%）出現奧司他韋的不良反應。進入 ICU 治療的患兒占 11.3%，機械通氣率 5.5%。報道了 6 例（0.7%）死亡患兒病例。加拿大 Bettinger 等[8]報道了 2 例死亡病例：6 歲男性，患癲癇、代謝紊亂和發育遲緩，癥狀包括呼吸窘迫、腹瀉、嘔吐、脫水，給予奧司他韋、抗生素和機械通氣后死亡；1 例 7 歲男性，患癲癇、腦癱和脊柱側凸，有發燒、咳嗽、腹瀉、嘔吐、脫水，給予抗生素治療，入院后 1 天死亡。Parakh 等[13]報道了 3 例死亡病例：1 例 2 歲男性，患嚴重營養不良，入院 4 小時后死于休克；1 例 4 歲女性，患嚴重營養不良及肺結核，入院 7 天后死于頑固性低氧血癥；1 例 2.5 歲女性，無基礎疾病，起病 3 天后入院，并發急性呼吸窘迫綜合征，死于頑固性低氧血癥。兒童 H1N1 感染患者的治療與預后見表 10。
表10
兒童 H1N1 感染患者的治療與預后（例，%）
2.4 孕產婦 H1N1 感染患者的臨床特點
2.4.1 臨床表現和輔助檢查
孕產婦 H1N1 感染患者的主要臨床表現為發熱（91.9%）和咳嗽（89.0%），其次為流涕（58.2%）、肌肉疼痛（43.2%）、咽痛（38.0%）、頭痛（27.5%）等，少數患者出現消化系統癥狀如嘔吐（10.3%）、腹瀉（2.4%）等。具體特征見表 11。納入孕產婦 H1N1 感染患者的實驗室、影像學檢查和治療措施見表 12。
表11
孕產婦 H1N1 感染患者的臨床表現（例，%）
表12
孕產婦 H1N1 感染患者的實驗室、影像學檢查結果和治療措施（例，%）
2.4.2 治療措施
88.1% 的孕產婦接受了抗病毒治療，主要使用奧司他韋。64.2% 的孕產婦使用了抗生素。進入 ICU 治療的孕產婦占 33.4%，使用機械通氣占 40.9%。有 25 例孕產婦使用了體外膜肺氧合（ECMO），其中 3 例在使用 ECMO 后死亡，包括 2 例難治性急性呼吸窘迫綜合征及 1 例大面積腦缺血患者。具體特征見表 12。
2.4.3 預后和妊娠結局
H1N1 感染孕產婦的住院時間為 1～73 天。9.5% 的患者出現妊娠期合并癥，如胎兒窘迫、先兆子癇、妊娠劇吐、產后出血、先兆早產等。
H1N1 感染孕產婦相關妊娠結局中，死胎占 5.0%，活產嬰兒死亡占 1.8%。具體特征見表 13。
表13
孕產婦 H1N1 感染患者的預后和妊娠結局（例，%）
2.5 新生兒 H1N1 感染患者的臨床特點
僅 5 例新生兒 H1N1 感染被報道，均為 H1N1 核酸檢測陽性。主要臨床表現為呼吸困難（3 例）、發熱（1 例）、體溫不穩（1 例）及嘔吐（1 例）。具體情況如下：① 1 例 25.5 周早產女嬰[35]，因母親重度先兆子癇經急診剖宮產出生，出生時呼吸困難，插管并給予肺表面活性物質后轉至新生兒 ICU。第 110 天患兒因呼吸困難及呼吸性酸中毒迅速惡化，胸部 X 光片顯示右中葉和下葉實變，提示慢性肺部疾病合并感染。使用奧司他韋及抗生素治療 48 小時后病情好轉。② 1 例 31 周早產女嬰[36]，母親因心肺衰竭行緊急剖宮產，母親在分娩前 7 天確診感染。患兒出生后出現呼吸窘迫，給予抗生素以及奧司他韋治療。4 天后，患兒臨床癥狀逐漸好轉，再行 H1N1 核酸檢測陰性。患兒于出生后 28 天出院，母親在分娩 7 天后因呼吸衰竭死亡。③ 1 例 6 天大的足月男嬰[37]，因發熱 38 ℃ 入院，體格檢查發現雙肺啰音，胸部 X 線顯示彌漫性間質浸潤，給予奧司他韋及抗生素治療。治療后患兒反應良好，病情好轉出院。④ 1 例 28 周 5 天早產男嬰[38]，經陰道分娩。患兒出現呼吸窘迫綜合征，需呼吸支持。50 天后，患兒病情突然惡化，表現為反復嘔吐、呼吸暫停伴紫紺。實驗室檢查顯示貧血、低蛋白血癥，胸片無異常。給予奧司他韋及輔助通氣治療后，于出生后 60 天出院。⑤ 1 例 32 周早產男嬰[39]，予以機械通氣、肺表面活性物質、抗生素等治療，在出生后第 4 天拔管。2 天后再次出現呼吸窘迫、體溫不穩定。膿毒癥篩查包括血培養、尿培養、氣管內吸出物培養和腰椎穿刺均為陰性。胸片顯示右肺均質不均勻陰影。予以奧司他韋、抗生素、機械通氣等治療后，患兒狀態持續惡化，出現頑固性休克和多器官功能障礙，治療 10 天后死亡。
3 討論
2009 甲型 H1N1 流感是一種新型呼吸道傳染病，其病原為新甲型 H1N1 流感病毒株，病毒基因中包含有豬流感、禽流感和人流感 3 種流感病毒的基因片段。WHO 的報告顯示，H1N1 感染孕產婦出現嚴重并發癥的幾率大約為普通育齡期的 4～5 倍，其風險在孕晚期最高[40]。嬰兒和幼兒（尤其是小于 2 歲的兒童及患有慢性病的兒童）與流感相關的住院率最高，小于 5 歲兒童的住院率是其他年齡組的 2～3 倍[41]。
甲型 H1N1 流感病毒存在于感染者的呼吸道分泌物中，可通過咳嗽或打噴嚏時產生的顆粒飛沫傳播[42]。雖然呼吸道飛沫是病毒傳播的主要途徑，但也可通過接觸受污染的表面和其他體液傳播[43]。但 H1N1 病毒可否通過胎盤垂直傳播尚有爭議，目前僅報道有 1 例經母嬰垂直傳播感染的新生兒[36]，該患兒為剖宮產且未與感染母親接觸，無實驗室證據表明臍帶血清內含 H1N1 病毒。在新生兒喂養方面，WHO 和美國 CDC 都推薦感染孕產婦分娩后盡早進行母乳喂養[40]，母乳喂養可提高新生兒被動免疫，從而保護新生兒免受呼吸道感染等。美國 CDC 推薦了開始母乳喂養時機：在母親服用抗病毒藥物至少 48 h 后，無發熱并可控制咳嗽；同時，與新生兒接觸時戴口罩并注意手部衛生[44]。
甲型 H1N1 流感臨床癥狀以發熱、咳嗽及其他呼吸系統癥狀為主，部分兒童及孕產婦也出現嘔吐、腹瀉等消化系統癥狀。值得注意的是，神經系統癥狀如驚厥也在少數兒童病例中被報道。新生兒和小嬰兒臨床癥狀常不典型，可表現為體溫不穩、呼吸困難、嗜睡、喂養困難、紫紺等，應注意及時識別。甲型 H1N1 流感實驗室病原學檢查主要包括病毒核酸檢測（RT-PCR）、病毒分離及血清抗體檢查，多數采用咽拭子病毒核酸檢測 RT-PCR 作為確診實驗，其他實驗室檢查報道較少。在影像學檢查方面，絕大多數患者進行了胸片檢查，部分重癥患者進行了 CT 檢查，主要表現為肺實變或磨玻璃密度樣變。
目前確定治療甲型 H1N1 流感有效的抗病毒藥物包括奧司他韋或扎那米韋。WHO 推薦對確診或臨床疑似的孕產婦患者應盡快開始使用抗病毒藥物治療，而不必等待診斷測試的結果[40]，因妊娠中的 H1N1 感染與不良妊娠結局（如自然流產、早產和胎兒窘迫）的風險增加有關[28]。臨床上可結合患者的病情嚴重程度、并發癥、基礎疾病及患者意愿等因素，考慮終止妊娠的時機和方式。兒童患者更容易并發細菌感染，應注意排除與治療，但不建議預防性使用抗生素；患有嚴重疾病或病情惡化迅速的新生兒應使用抗病毒藥物治療。
本研究局限性：① 納入研究以回顧性分析和病例報告為主，僅含部分隊列研究，證據級別較低，且數據無法合并，只能進行定性系統評價；② 2009 年甲型 H1N1 流感輕癥病人較多，很多感染人群自愈或未住院治療，無法完整統計，故納入研究多為住院患者或重癥患者，可能無法全面反映疾病流行情況。
綜上所述，孕產婦及兒童是甲型 H1N1 流感的嚴重并發癥高風險群體，妊娠中的 H1N1 感染可導致不良妊娠結局風險增加。兒童與孕產婦 H1N1 感染臨床癥狀與成人相似，以呼吸系統和全身癥狀為主。新生兒和小嬰兒可出現非典型癥狀應注意識別。奧司他韋、扎那米韋為有效抗病毒藥物。
2009 年 3 月，墨西哥報道了首例由 H1N1 病毒引起的流感病例，隨后幾周內 H1N1 流感在全球迅速傳播。同年 6 月，世界衛生組織（World Health Organization，WHO）宣布甲型 H1N1 流感已達大流行標準，并將全球流感大流行警戒級別升至 6 級。H1N1 疫情在 2009 年 10 月至 11 月下旬達到頂峰，并于 2010 年 4 月基本結束。此次全球 H1N1 大流行波及 200 余個國家，據模型估計約 1 000 萬～2 億人感染，導致 105 700～395 600 人死亡，死亡率約 0.03%[1]。我國至少有 127 885 例患者感染，死亡 805 例（死亡率 0.6%）[2]。WHO 指出：該次 H1N1 流感嚴重并發癥的高風險群體包括孕婦和 2 歲以下嬰幼兒。在我國 H1N1 流感死亡病例中，20% 為孕婦。與未孕的健康育齡女性相比，H1N1 感染孕婦出現嚴重并發癥的風險增加至 3.3 倍。
2019 年 12 月，中國武漢發現一種新型冠狀病毒（2019-nCoV）所致肺炎[3]，WHO 將其命名為 2019 冠狀病毒感染疾病（coronavirus infection disease，COVID-19）[4]。截至 2020 年 2 月 16 日，中國確診病例 57 934 例，累計治愈出院病例 10 844 例（18.7%）[5]。目前疫情已波及全球 100 余個國家。據不完全統計，已有 280 余例兒童感染病例被報道，年齡最小者為出生 36 個小時新生兒[6]。2019-nCoV 主要傳播途徑為飛沫傳播和密切接觸傳播，其傳播力強，輕癥患者和治愈人數較多，與 2009 年流感有一定相似之處，但死亡率高于 2009 年流感。因此，本文系統評價 2009 年 H1N1 甲型流感大流行期間孕產婦和兒童的流行病學特征，以期為類似感染防控提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
所有報道了 2009 年大流行期間甲型 H1N1 流感感染孕產婦和兒童臨床特征的研究。
1.1.2 研究對象
2009 年大流行期間甲型 H1N1 流感孕產婦和兒童（<18 歲）患者。其年齡、病程不限。因新生兒（0～28 天）感染與病毒是否存在母嬰垂直傳播密切相關，故將新生兒數據單獨進行描述。H1N1 感染診斷標準：① WHO 診斷標準；② 各研究國家及地區的診斷標準。
1.1.3 干預措施
不限。
1.1.4 結局指標
兒童與新生兒：① 重癥患兒（ICU 治療），有無使用機械通氣；② 轉歸：有無死亡。孕產婦：① 重癥患者（ICU 治療），有無使用機械通氣；② 轉歸：有無死亡；③ 妊娠結局：自然流產、人工流產和死胎等。
1.1.5 排除標準
① 結局指標數據不完整的文獻；② 重復發表的文獻；③ 非中、英文文獻；④ 動物實驗。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、VIP 和 WanFang Data 數據庫，搜集涉及 2009 年大流行期間甲型 H1N1 感染孕產婦和兒童的臨床研究，檢索時限均從 2009 年 1 月 1 日至 2020 年 2 月 17 日。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式進行。英文檢索詞包括：influenza A virus、H1N1 subtype、infant、newborn、preschool child、child、adolescent、pregnant women 等。中文檢索詞包括：甲型 H1N1 流感、新生兒、兒童、妊娠期等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志和時間等；② 研究對象的基線特征；③ 干預措施的具體細節、療程等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
隊列研究和病例-對照研究的偏倚風險評價采用 NOS 量表評價，橫斷面研究采用 AHRQ 量表評價。病例報告和病例系列研究采用 JBI 量表評價。
1.5 統計分析
采用定性研究的分析方法，如率、構成比（發生病例/總病例，%）進行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 6 985 篇，經逐層篩選，最終納入 30 篇英文文獻[7-15, 17-32, 35-39]，3 篇中文文獻[16, 33, 34]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
共納入兒童 H1N1 感染相關研究 10 篇、孕產婦感染相關研究 18 篇、新生兒感染相關研究 5 篇，其基本特征分別見表 1～3。納入研究的偏倚風險評價結果見表 4～7。
表1
納入 H1N1 感染兒童研究的基本特征
表2
H1N1 感染孕產婦研究的基本特征
表3
H1N1 感染新生兒研究的基本特征
表4
納入隊列研究的偏倚風險評價結果（分）
表5
納入病例-對照研究的偏倚風險評價結果（分）
表6
納入橫斷面研究的偏倚風險評價結果
表7
納入病例報告和病例系列研究的偏倚風險評價結果
2.3 兒童 H1N1 感染患者的臨床特點
2.3.1 臨床特征
絕大部分患兒的臨床表現為發熱、咳嗽、流涕，在年長兒中全身癥狀如肌肉疼痛、頭痛、乏力等出現較多。部分患兒有消化系統癥狀，如嘔吐（18.9%）、腹瀉（12.0%）等。部分小嬰兒以消化系統癥狀起病，呼吸系統癥狀不明顯。值得注意的是，有 20 例患兒出現神經系統癥狀，如驚厥（9.0%）。具體特征見表 8。
表8
兒童 H1N1 感染患者的臨床表現（例，%）
2.3.2 實驗室與影像學檢查
納入研究 H1N1 報告 92.6% 的患兒進行 RT-PCR 檢測呈陽性，有 6.6%（38/572）的患兒合并細菌感染，包括肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、鮑曼不動桿菌等。其他實驗室檢查結果報道較少，僅中國沙莉等[16]詳細描述了 159 例患兒的實驗室檢查結果。患兒胸部影像學檢查以胸片為主，有 23.3% 的患兒為雙側病變，49.7% 為單側病變，影像學表現多為斑片或點片樣滲出性陰影，個別見條索狀陰影。印度 Saha 等[14]研究顯示 21 例患兒的胸片均無異常。具體特征見表 9。
表9
兒童 H1N1 感染患者的實驗室和影像學檢查結果（例，%）
2.3.3 治療和結局情況
納入的 67.5% 的患兒采用奧司他韋抗病毒治療，共 11 例（9.5%）出現奧司他韋的不良反應。進入 ICU 治療的患兒占 11.3%，機械通氣率 5.5%。報道了 6 例（0.7%）死亡患兒病例。加拿大 Bettinger 等[8]報道了 2 例死亡病例：6 歲男性，患癲癇、代謝紊亂和發育遲緩，癥狀包括呼吸窘迫、腹瀉、嘔吐、脫水，給予奧司他韋、抗生素和機械通氣后死亡；1 例 7 歲男性，患癲癇、腦癱和脊柱側凸，有發燒、咳嗽、腹瀉、嘔吐、脫水，給予抗生素治療，入院后 1 天死亡。Parakh 等[13]報道了 3 例死亡病例：1 例 2 歲男性，患嚴重營養不良，入院 4 小時后死于休克；1 例 4 歲女性，患嚴重營養不良及肺結核，入院 7 天后死于頑固性低氧血癥；1 例 2.5 歲女性，無基礎疾病，起病 3 天后入院，并發急性呼吸窘迫綜合征，死于頑固性低氧血癥。兒童 H1N1 感染患者的治療與預后見表 10。
表10
兒童 H1N1 感染患者的治療與預后（例，%）
2.4 孕產婦 H1N1 感染患者的臨床特點
2.4.1 臨床表現和輔助檢查
孕產婦 H1N1 感染患者的主要臨床表現為發熱（91.9%）和咳嗽（89.0%），其次為流涕（58.2%）、肌肉疼痛（43.2%）、咽痛（38.0%）、頭痛（27.5%）等，少數患者出現消化系統癥狀如嘔吐（10.3%）、腹瀉（2.4%）等。具體特征見表 11。納入孕產婦 H1N1 感染患者的實驗室、影像學檢查和治療措施見表 12。
表11
孕產婦 H1N1 感染患者的臨床表現（例，%）
表12
孕產婦 H1N1 感染患者的實驗室、影像學檢查結果和治療措施（例，%）
2.4.2 治療措施
88.1% 的孕產婦接受了抗病毒治療，主要使用奧司他韋。64.2% 的孕產婦使用了抗生素。進入 ICU 治療的孕產婦占 33.4%，使用機械通氣占 40.9%。有 25 例孕產婦使用了體外膜肺氧合（ECMO），其中 3 例在使用 ECMO 后死亡，包括 2 例難治性急性呼吸窘迫綜合征及 1 例大面積腦缺血患者。具體特征見表 12。
2.4.3 預后和妊娠結局
H1N1 感染孕產婦的住院時間為 1～73 天。9.5% 的患者出現妊娠期合并癥，如胎兒窘迫、先兆子癇、妊娠劇吐、產后出血、先兆早產等。
H1N1 感染孕產婦相關妊娠結局中，死胎占 5.0%，活產嬰兒死亡占 1.8%。具體特征見表 13。
表13
孕產婦 H1N1 感染患者的預后和妊娠結局（例，%）
2.5 新生兒 H1N1 感染患者的臨床特點
僅 5 例新生兒 H1N1 感染被報道，均為 H1N1 核酸檢測陽性。主要臨床表現為呼吸困難（3 例）、發熱（1 例）、體溫不穩（1 例）及嘔吐（1 例）。具體情況如下：① 1 例 25.5 周早產女嬰[35]，因母親重度先兆子癇經急診剖宮產出生，出生時呼吸困難，插管并給予肺表面活性物質后轉至新生兒 ICU。第 110 天患兒因呼吸困難及呼吸性酸中毒迅速惡化，胸部 X 光片顯示右中葉和下葉實變，提示慢性肺部疾病合并感染。使用奧司他韋及抗生素治療 48 小時后病情好轉。② 1 例 31 周早產女嬰[36]，母親因心肺衰竭行緊急剖宮產，母親在分娩前 7 天確診感染。患兒出生后出現呼吸窘迫，給予抗生素以及奧司他韋治療。4 天后，患兒臨床癥狀逐漸好轉，再行 H1N1 核酸檢測陰性。患兒于出生后 28 天出院，母親在分娩 7 天后因呼吸衰竭死亡。③ 1 例 6 天大的足月男嬰[37]，因發熱 38 ℃ 入院，體格檢查發現雙肺啰音，胸部 X 線顯示彌漫性間質浸潤，給予奧司他韋及抗生素治療。治療后患兒反應良好，病情好轉出院。④ 1 例 28 周 5 天早產男嬰[38]，經陰道分娩。患兒出現呼吸窘迫綜合征，需呼吸支持。50 天后，患兒病情突然惡化，表現為反復嘔吐、呼吸暫停伴紫紺。實驗室檢查顯示貧血、低蛋白血癥，胸片無異常。給予奧司他韋及輔助通氣治療后，于出生后 60 天出院。⑤ 1 例 32 周早產男嬰[39]，予以機械通氣、肺表面活性物質、抗生素等治療，在出生后第 4 天拔管。2 天后再次出現呼吸窘迫、體溫不穩定。膿毒癥篩查包括血培養、尿培養、氣管內吸出物培養和腰椎穿刺均為陰性。胸片顯示右肺均質不均勻陰影。予以奧司他韋、抗生素、機械通氣等治療后，患兒狀態持續惡化，出現頑固性休克和多器官功能障礙，治療 10 天后死亡。
3 討論
2009 甲型 H1N1 流感是一種新型呼吸道傳染病，其病原為新甲型 H1N1 流感病毒株，病毒基因中包含有豬流感、禽流感和人流感 3 種流感病毒的基因片段。WHO 的報告顯示，H1N1 感染孕產婦出現嚴重并發癥的幾率大約為普通育齡期的 4～5 倍，其風險在孕晚期最高[40]。嬰兒和幼兒（尤其是小于 2 歲的兒童及患有慢性病的兒童）與流感相關的住院率最高，小于 5 歲兒童的住院率是其他年齡組的 2～3 倍[41]。
甲型 H1N1 流感病毒存在于感染者的呼吸道分泌物中，可通過咳嗽或打噴嚏時產生的顆粒飛沫傳播[42]。雖然呼吸道飛沫是病毒傳播的主要途徑，但也可通過接觸受污染的表面和其他體液傳播[43]。但 H1N1 病毒可否通過胎盤垂直傳播尚有爭議，目前僅報道有 1 例經母嬰垂直傳播感染的新生兒[36]，該患兒為剖宮產且未與感染母親接觸，無實驗室證據表明臍帶血清內含 H1N1 病毒。在新生兒喂養方面，WHO 和美國 CDC 都推薦感染孕產婦分娩后盡早進行母乳喂養[40]，母乳喂養可提高新生兒被動免疫，從而保護新生兒免受呼吸道感染等。美國 CDC 推薦了開始母乳喂養時機：在母親服用抗病毒藥物至少 48 h 后，無發熱并可控制咳嗽；同時，與新生兒接觸時戴口罩并注意手部衛生[44]。
甲型 H1N1 流感臨床癥狀以發熱、咳嗽及其他呼吸系統癥狀為主，部分兒童及孕產婦也出現嘔吐、腹瀉等消化系統癥狀。值得注意的是，神經系統癥狀如驚厥也在少數兒童病例中被報道。新生兒和小嬰兒臨床癥狀常不典型，可表現為體溫不穩、呼吸困難、嗜睡、喂養困難、紫紺等，應注意及時識別。甲型 H1N1 流感實驗室病原學檢查主要包括病毒核酸檢測（RT-PCR）、病毒分離及血清抗體檢查，多數采用咽拭子病毒核酸檢測 RT-PCR 作為確診實驗，其他實驗室檢查報道較少。在影像學檢查方面，絕大多數患者進行了胸片檢查，部分重癥患者進行了 CT 檢查，主要表現為肺實變或磨玻璃密度樣變。
目前確定治療甲型 H1N1 流感有效的抗病毒藥物包括奧司他韋或扎那米韋。WHO 推薦對確診或臨床疑似的孕產婦患者應盡快開始使用抗病毒藥物治療，而不必等待診斷測試的結果[40]，因妊娠中的 H1N1 感染與不良妊娠結局（如自然流產、早產和胎兒窘迫）的風險增加有關[28]。臨床上可結合患者的病情嚴重程度、并發癥、基礎疾病及患者意愿等因素，考慮終止妊娠的時機和方式。兒童患者更容易并發細菌感染，應注意排除與治療，但不建議預防性使用抗生素；患有嚴重疾病或病情惡化迅速的新生兒應使用抗病毒藥物治療。
本研究局限性：① 納入研究以回顧性分析和病例報告為主，僅含部分隊列研究，證據級別較低，且數據無法合并，只能進行定性系統評價；② 2009 年甲型 H1N1 流感輕癥病人較多，很多感染人群自愈或未住院治療，無法完整統計，故納入研究多為住院患者或重癥患者，可能無法全面反映疾病流行情況。
綜上所述，孕產婦及兒童是甲型 H1N1 流感的嚴重并發癥高風險群體，妊娠中的 H1N1 感染可導致不良妊娠結局風險增加。兒童與孕產婦 H1N1 感染臨床癥狀與成人相似，以呼吸系統和全身癥狀為主。新生兒和小嬰兒可出現非典型癥狀應注意識別。奧司他韋、扎那米韋為有效抗病毒藥物。
