引用本文： 何洋, 唐軍, 張萌, 曾燕, 岳艷, 李文星, 胡鵬, 熊濤, 母得志, 李幼平. 孕產婦及兒童 MERS 患者臨床特征的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(5): 576-584. doi: 10.7507/1672-2531.202002090 復制
2019 年 12 月，新型冠狀病毒所致肺炎在我國武漢爆發流行，并迅速蔓延至全國。全基因組測序證實其與 2003 年爆發的嚴重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndromes，SARS）、2012 爆發的中東呼吸綜合征（middle east respiratory syndrome，MERS）的病原體屬于同一冠狀病毒屬。2020 年 2 月 11 日世界衛生組織（World Health Organization，WHO）將其命名為“嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒 2”（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）[1]，為本世紀第三種新發現的威脅全人類生命安全的人畜共患性冠狀病毒。WHO 正式將該病毒引發的疾病命名為“冠狀病毒感染疾病-19”（corona virus disease-19，COVID-19）[1-3]。
孕產婦和兒童同屬 SARS-CoV-2 高危易感人群，但此次爆發疫情中，孕產婦及兒童感染僅有零散報道[4, 5]。2003 年 SARS 全球發病共 8 098 例，死亡 774 例，病死率 9.6%，其中報道的兒童 81 例，孕產婦 19 例，發病率分別為 1.0% 和 2.34‰[6]。2012 年 MERS 爆發累及 4 個大洲共 27 個國家[7]，共確診 2 494 例，死亡 858 例，病死率 34.40%。其中沙特阿拉伯 2 102 例，占 84.28%，死亡 780 人，占死亡總人數的 90.91%（截止至 2019 年 12 月 29 日）[8]，但迄今尚無 MERS 冠狀病毒（MERS coronavirus，MERS-CoV）感染孕產婦及兒童較完整的分析和總結。鑒于 MERS-CoV 與 SARS-CoV-2 為同種屬病毒，兩者基因相似度達 40%[9]，本文系統評價 2012 年孕產婦及兒童 MERS 患者的流行病學、感染后表現、檢查結果等特征，分析該類人群的防治重點，以期為 COVID-19 在此類人群中的流行防治提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例報告研究、隊列研究等。
1.1.2 研究對象
兒童（<18 歲，包括嬰兒、幼兒、學齡前期兒童、學齡期兒童及青少年，因新生兒感染與是否存在垂直傳播等密切相關，故單獨討論）和妊娠期婦女感染 MERS-CoV 確診病例。確診需符合 WHO 關于 MERS 的診斷標準，通過實驗室確認 MERS-CoV 感染。驗證性檢測需要至少兩個特定基因靶點的聚合酶鏈反應陽性，或對一個單陽性靶點進行二次測序[10]。
1.1.3 干預措施
不限。
1.1.4 結局指標
兒童結局指標包括：① 嚴重程度：是否進入重癥監護室治療；② 結局：有無死亡；③ 其他并發癥。孕產婦結局指標除以上兒童結局指標外還包括妊娠結局（是否流產、死胎等）。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 結局指標數據不完整的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、VIP 和 WanFang Data 數據庫，搜集關于孕產婦和兒童 MERS 的研究，檢索時限均為建庫至 2020 年 2 月 15 日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，補充檢索 WHO 及沙特阿拉伯利雅得衛生部更新數據，追朔納入研究的參考文獻。中文檢索詞包括：中東呼吸綜合征冠狀病毒、中東呼吸綜合征、新生兒、嬰兒、兒童、青少年、孕產婦；英文檢索詞包括：middle east respiratory syndrome coronavirus、infant，newborn、infant、child，preschool、child、adolescent 及 pregnant women。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、作者、發表年份及研究年份；② 研究對象：孕產婦或兒童；③ MERS-CoV 感染孕產婦及兒童的所有相關臨床特征及結局指標。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
病例報告和病例系列使用 JBI（Joanna Briggs institute）對于病例研究的偏倚風險評價標準進行評價[11]。
1.5 統計分析
采用率、構成比（發生病例/總病例，%）進行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得英文文獻 754 篇，未檢出中文文獻。經逐層篩選，最終納入 11 篇英文文獻[12-22]，包括：① 孕產婦感染 7 篇[12-18]（病例報告 6 篇[12-17]，回顧性研究 1 篇）[18]；② 兒童感染 5 篇[15, 19-22]（病例報告 4 篇[15, 19-21]，回顧性研究 1 篇[22]）；③ 與感染孕產婦所產新生兒相關的研究 6 篇[13-18]（5 篇病例報告[13-17]，1 篇回顧性研究[18]）。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
MERS-CoV 感染兒童基本特征見表 1：① 主要集中于中東地區（沙特阿拉伯 20 例），歐洲 1 例（意大利 1 例）；② 約 61.9%（13/21）為女性患兒，男女比例 1∶1.63；③ 年齡跨度 9 月～16 歲，其中 6～18 歲感染者占 71.4%（15/21）；④ 有明確接觸史者共 17 例，占 81.0%（17/21），其中家庭接觸感染者占多數 70.6%（12/17），兒童之間及兒童至成人傳播途徑的證據不足；⑤ 5 例患兒有基礎疾病，占 23.8%（5/21）；⑥ 患兒死亡 2 例，病死率 9.5%（2/21）。
表1
MERS-CoV 兒童感染患者的基線特征
感染孕產婦基本特征見表 2：① 中東地區 11 例（沙特阿拉伯 10 例，約旦 1 例），其他地區（韓國）1 例；② 患者年齡 27～39 歲；③ 孕周 6～38 周，其中孕早期 1 例（8.3%，1/12），孕中晚期 11 例（91.7%，11/12）；④ 7 例有明確感染接觸史（58.3%，7/12），醫院內感染者 4 例，占 57.1%（4/7），家庭接觸感染 2 例，高危動物接觸感染 1 例；⑤ 5 例孕產婦有基礎疾病或妊娠期合并癥；⑥ 死亡 4 例，病死率 33.3%（4/12）。
表2
MERS-CoV 孕產婦感染患者的基線特征
納入 9 篇病例報告研究的偏倚風險評價結果見表 3。
表3
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 MERS-CoV 兒童感染患者的臨床特點分析
2.3.1 臨床特點
共納入 21 例兒童感染病例，其臨床表現：① 無癥狀患兒占 57.1%（12/21）；② 臨床癥狀主要表現為：發熱（33.3%，7/21）、咳嗽（14.3%，3/21）和呼吸急促/呼吸困難（14.3%，3/21）；③ 呼吸急促/呼吸困難者共 3 例，分別為 9 月齡、2 歲和 16 歲，均伴有并發癥，分別為嬰兒型腎病綜合征、囊胞性纖維癥、支氣管哮喘和慢性腎臟病，未報道其他呼吸道感染癥狀及全身癥狀如咽痛、流涕、肌肉酸痛等；④ 報道了胃腸道癥狀，腹瀉、嘔吐各占 9.5%（2/21）。結果見表 4。
表4
MERS-CoV 兒童感染患者的臨床表現（n，%）
2.3.2 輔助檢查
實驗室檢查顯示：兒童感染患者血常規異常發生率較成人低：① 血小板計數下降較常見，但發生率僅 15.8%（3/19）；② 白細胞計數下降率 10.5%（2/19）；③ 根據 WHO 指南，MERS-CoV 感染確診主要通過 RT-PCR 檢測兩個獨立的靶點或測序，常用的為 Up E 和開放閱讀框 1a（open reading frame 1a，ORF 1a）[10, 23]；④ 兒童標本來源主要為鼻咽拭子及氣道灌洗液，其檢測陽性率可高達 95.2%～100%；⑤ CT 影像學檢查顯示：無癥狀感染患兒的胸部影像學檢查無明顯異常，發生胸部影像學改變的兒童 CT 顯示以雙側病變為主。結果見表 5。
表5
MERS-CoV 兒童感染患者的實驗室及影像學檢查結果（n，%）
2.3.3 治療和結局
目前尚無有效的治療手段，主要為抗病毒和對癥支持治療。僅 1 篇文獻[13]共 11 例患兒報道使用的治療藥物，均未使用利巴韋林及干擾素等，1 例患兒使用了激素。部分患者出現腎功能異常，2 名患兒需進行腎臟替代治療。重癥（進入 ICU 治療）并使用機械通氣比例為 14.3%（3/21）。共 2 例患兒死亡，均有較嚴重的基礎疾病，分別為囊胞性纖維癥、嬰兒型腎病綜合征。結果見表 6。
表6
MERS-CoV 兒童感染患者的治療與預后（n，%）
2.4 MERS-CoV 孕產婦感染患者的臨床特點分析
2.4.1 臨床表現
共納入 12 例孕產婦感染患者，其臨床表現：發熱和咳嗽為最主要臨床表現（均為 72.7%，8/11），其次為呼吸急促/呼吸困難（63.6%，7/11），27.3%（3/11）出現腹痛，其他少見癥狀包括寒戰、流涕、肌肉疼痛、乏力、頭痛、食欲不振等，1 例孕產婦無明顯癥狀。結果見表 7。
表7
MERS-CoV 孕產婦感染患者的臨床表現（n，%）
2.4.2 輔助檢查
輔助檢查中對非特異性血液學檢查結果較少提及，僅 1 例孕產婦血液學檢查結果提及肝酶異常。感染 MERS-CoV 孕產婦的檢測標本較兒童多樣，標本來源有鼻咽拭子、痰液、氣道灌洗液及血清等。9 例報告了影像學檢查結果，均出現不同程度的肺部影像學改變，以雙側病變為主（55.6%，5/9）。結果見表 8。
表8
MERS-CoV 孕產婦感染患者的實驗室及影像學檢查結果（n，%）
2.4.3 治療和結局
共4 篇文獻[13-16] 提及孕產婦感染 MERS-CoV 的治療情況，包括4 例患者，利巴韋林使用率 75.0%（3/4），其中 1 例因病情危重故在胎兒娩出前使用，2 例在胎兒娩出后使用。75.0%（3/4）孕產婦使用干擾素、50.0%（2/4）使用激素促胎肺成熟。80.0%（8/10）孕產婦為重癥，62.5% 的患者需要進行常頻通氣治療。4 例死亡，死亡率 33.3%。孕產婦感染 MERS-CoV 與流產、死胎、早產等不良妊娠結局相關。妊娠中晚期合并 MERS-CoV 感染的患者死胎比例為 16.7%（2/12），活產兒占 80.0%（8/10），活產兒死亡 1 例。12 例孕產婦順產及緊急剖宮產各占 50.0%。孕產婦早產共 4 例（50.0%，4/8），其中 24 周超早產 1 例，28～32 周極早產 3 例。結果見表 9。
表9
MERS-CoV 孕產婦感染患者的治療與預后（n，%）
2.5 MERS-CoV 孕產婦感染患者所產新生兒的臨床特點
7 篇文獻[12-18]涉及新生兒結局，其中 2 例死產，1 例出生后因早產死亡。存活的 9 例新生兒均健康，無并發癥，無任何相關臨床、實驗室或影像學證據表明新生兒存在 SARS-CoV 感染。2 例孕產婦所產新生兒的呼吸道、血清學標本 MERS-CoV RT-PCR 為陰性，無 MERS-CoV 感染證據，其中 1 例胎盤及臍帶血 MERS-CoV RT-PCR 也為陰性。
3 討論
本文針對 2012 年全球 MERS-CoV 感染的特殊人群—孕產婦及兒童（<18 歲）系統評價其流行病學特征、臨床特點、輔助檢查、治療及轉歸，總結上述人群 MERS-CoV 的疾病特點，結果顯示：① 病例主要集中于中東地區，兒童病例中沙特阿拉伯 20 例，歐洲 1 例，孕產婦病例中沙特阿拉伯 10 例，約旦 1 例，韓國 1 例；② 該特殊人群總體發病率低，兒童主要以家庭接觸感染為主，孕產婦以醫院內感染為主；③ 各年齡段人群普遍易感，但目前尚無新生兒感染的報道。
不同于普通成人 MERS 病例，兒童病例以無癥狀及輕癥為主。與 MERS 相似，目前報道的 134 例兒童 COVID-19 出現最常見的臨床癥狀為發熱和咳嗽，部分出現腹瀉，癥狀大多較輕；但有基礎疾病患兒出現危重癥比例較高[24]。目前尚不清楚其感染 MERS-CoV 與免疫因素之間是否存在相關性。動物研究顯示，感染后特異性 CD8+T 細胞及病毒中和抗體迅速產生，可能對患兒感染 MERS-CoV 是保護反應，但尚需進一步證實。推測兒童感染后 CD4+T 細胞的反應更少，導致相比成人感染率更低，感染程度更輕。輔助檢查中，血液學檢查特異性不高；兒童感染者的影像學變化需與非冠狀病毒肺炎相鑒別，而來自有限的 COVID-19 兒童病例資料顯示：兒童感染 SARS-CoV-2 后血液學檢查大多正常，感染早期影像學變化不明顯，逐漸進展可出現肺周的小斑片影，嚴重感染患兒可出現雙側多發葉狀病變[24]。因兒童感染早期影像學變化不明顯，故早期識別、早期干預在兒童病例中尤為重要。雖然我們的系統評價結果顯示兒童 MERS-CoV 核酸檢測陽性率均較高，但 SARS 研究表明，冠狀病毒核酸檢測的假陰性率高[6]。由于 MERS 兒童無癥狀者較多，考慮可能存在漏診者。該結果也提示：此次冠狀病毒感染時需結合影像學診斷和病毒核酸檢查；雖無證據證明患兒存在感染他人的風險，但密切接觸確診病例的兒童仍需嚴密進行 14 天醫學隔離，避免其成為無癥狀傳染源[24]。我們分析了 MERS 兒童死亡病例結果，發現伴有呼吸道及腎功能基礎疾病患兒死亡比例增高，這也提示此次 COVID-19 中，對存在基礎疾病的兒童需做好防護及保持高度警惕，早期識別高危兒童并及時治療。
孕產婦感染 MERS-CoV 與兒童癥狀相似，以發熱、咳嗽及呼吸困難為最常見的臨床表現。部分孕產婦出現腹痛，而普通成年患者腹部癥狀主要集中在消化道，如腹瀉、嘔吐等[25]，這可能提示此次 COVID-19 流行區有接觸史的孕產婦如有不常見癥狀者需高度懷疑并進行隔離觀察。在輔助檢查中，妊娠中晚期婦女由于自身隨妊娠發生適應性變化，白細胞較普通成人稍高，故在感染 MERS-CoV 后外周血白細胞、淋巴細胞及血小板計數的變化或與普通成人不同，因此血液學檢查特異性不高，結果僅做參考。MERS-CoV 孕產婦影像學檢查陽性率高，但正常妊娠中晚期全身循壞血量明顯增加，部分孕產婦影像學檢查會出現肺紋理增粗等改變。這提示出現非典型影像學改變時，還需結合冠狀病毒特異性實驗室檢查進行診斷。雖然我們的研究顯示孕產婦 MERS-CoV 核酸檢測陽性率均較高，但 SARS 研究表明，病毒核酸檢測假陰性率高[6]，故針對此次流行的 COVID-19，我們建議若影像學出現明顯變化，但核酸檢測陰性的情況下，仍需高度警惕。孕產婦因特殊的生理狀態，其危重比例明顯增高，早期識別及治療尤為重要。孕產婦使用利巴韋林有潛在致畸風險[26]，縱觀 MERS 流行期間，感染的中晚期孕產婦短期使用利巴韋林后分娩新生兒無明顯異常，但缺乏遠期結局的相關證據。另一個報告[27]顯示：使用干擾素孕產婦的自然流產率增加，但與對照組相比差異無統計學意義，故在使用抗病毒藥物前需結合孕產婦病情及考慮藥物風險/收益指數。
雖然 SARS 和 MERS 的流行病學研究提示孕產婦感染人畜共患性冠狀病毒后胎兒可能出現死產、流產、早產及宮內生長發育遲滯，但大部分新生兒娩出后均無明顯并發癥；縱觀 SARS、MERS 疾病特點，尚無證據證實冠狀病毒存在母嬰傳播能力。目前流行的 COVID-19 中，近 20 名確診感染孕婦分娩了新生兒，其產后經羊水、胎盤及咽拭子核酸檢測均陰性[4, 28, 29]。有報道 1 例孕產婦感染者所產新生兒在生后 36 小時確診感染[24]，但該患兒胎盤及臍血檢查均為陰性，提示該類病毒感染不是終止妊娠的指征。冠狀病毒是否存在母嬰傳播亟需進一步研究與探討。
本研究納入的原始文獻質量不高。據 WHO 報道，兒童 MERS-CoV 病例達 35 例[30]，但本文經過系統檢索，有較詳細資料者共 21 例，存在部分數據缺失，且總例數較少，故結果僅能為 COVID-19 提供參考。此次 SARS-CoV-2 傳播速度快，波及范圍廣，建議持續關注此類特殊人群病例更新及分析。
綜上所述，兒童 MERS 病例臨床癥狀大致與成人相似，但總體整體癥狀輕，伴有基礎疾病者重癥比例高。孕產婦感染后重癥患者及病死率較高，應加強妊娠期婦女的管理，警惕院內感染。目前尚未見 MERS-CoV 垂直傳播的證據。
2019 年 12 月，新型冠狀病毒所致肺炎在我國武漢爆發流行，并迅速蔓延至全國。全基因組測序證實其與 2003 年爆發的嚴重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndromes，SARS）、2012 爆發的中東呼吸綜合征（middle east respiratory syndrome，MERS）的病原體屬于同一冠狀病毒屬。2020 年 2 月 11 日世界衛生組織（World Health Organization，WHO）將其命名為“嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒 2”（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）[1]，為本世紀第三種新發現的威脅全人類生命安全的人畜共患性冠狀病毒。WHO 正式將該病毒引發的疾病命名為“冠狀病毒感染疾病-19”（corona virus disease-19，COVID-19）[1-3]。
孕產婦和兒童同屬 SARS-CoV-2 高危易感人群，但此次爆發疫情中，孕產婦及兒童感染僅有零散報道[4, 5]。2003 年 SARS 全球發病共 8 098 例，死亡 774 例，病死率 9.6%，其中報道的兒童 81 例，孕產婦 19 例，發病率分別為 1.0% 和 2.34‰[6]。2012 年 MERS 爆發累及 4 個大洲共 27 個國家[7]，共確診 2 494 例，死亡 858 例，病死率 34.40%。其中沙特阿拉伯 2 102 例，占 84.28%，死亡 780 人，占死亡總人數的 90.91%（截止至 2019 年 12 月 29 日）[8]，但迄今尚無 MERS 冠狀病毒（MERS coronavirus，MERS-CoV）感染孕產婦及兒童較完整的分析和總結。鑒于 MERS-CoV 與 SARS-CoV-2 為同種屬病毒，兩者基因相似度達 40%[9]，本文系統評價 2012 年孕產婦及兒童 MERS 患者的流行病學、感染后表現、檢查結果等特征，分析該類人群的防治重點，以期為 COVID-19 在此類人群中的流行防治提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例報告研究、隊列研究等。
1.1.2 研究對象
兒童（<18 歲，包括嬰兒、幼兒、學齡前期兒童、學齡期兒童及青少年，因新生兒感染與是否存在垂直傳播等密切相關，故單獨討論）和妊娠期婦女感染 MERS-CoV 確診病例。確診需符合 WHO 關于 MERS 的診斷標準，通過實驗室確認 MERS-CoV 感染。驗證性檢測需要至少兩個特定基因靶點的聚合酶鏈反應陽性，或對一個單陽性靶點進行二次測序[10]。
1.1.3 干預措施
不限。
1.1.4 結局指標
兒童結局指標包括：① 嚴重程度：是否進入重癥監護室治療；② 結局：有無死亡；③ 其他并發癥。孕產婦結局指標除以上兒童結局指標外還包括妊娠結局（是否流產、死胎等）。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 結局指標數據不完整的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、VIP 和 WanFang Data 數據庫，搜集關于孕產婦和兒童 MERS 的研究，檢索時限均為建庫至 2020 年 2 月 15 日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，補充檢索 WHO 及沙特阿拉伯利雅得衛生部更新數據，追朔納入研究的參考文獻。中文檢索詞包括：中東呼吸綜合征冠狀病毒、中東呼吸綜合征、新生兒、嬰兒、兒童、青少年、孕產婦；英文檢索詞包括：middle east respiratory syndrome coronavirus、infant，newborn、infant、child，preschool、child、adolescent 及 pregnant women。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、作者、發表年份及研究年份；② 研究對象：孕產婦或兒童；③ MERS-CoV 感染孕產婦及兒童的所有相關臨床特征及結局指標。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
病例報告和病例系列使用 JBI（Joanna Briggs institute）對于病例研究的偏倚風險評價標準進行評價[11]。
1.5 統計分析
采用率、構成比（發生病例/總病例，%）進行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得英文文獻 754 篇，未檢出中文文獻。經逐層篩選，最終納入 11 篇英文文獻[12-22]，包括：① 孕產婦感染 7 篇[12-18]（病例報告 6 篇[12-17]，回顧性研究 1 篇）[18]；② 兒童感染 5 篇[15, 19-22]（病例報告 4 篇[15, 19-21]，回顧性研究 1 篇[22]）；③ 與感染孕產婦所產新生兒相關的研究 6 篇[13-18]（5 篇病例報告[13-17]，1 篇回顧性研究[18]）。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
MERS-CoV 感染兒童基本特征見表 1：① 主要集中于中東地區（沙特阿拉伯 20 例），歐洲 1 例（意大利 1 例）；② 約 61.9%（13/21）為女性患兒，男女比例 1∶1.63；③ 年齡跨度 9 月～16 歲，其中 6～18 歲感染者占 71.4%（15/21）；④ 有明確接觸史者共 17 例，占 81.0%（17/21），其中家庭接觸感染者占多數 70.6%（12/17），兒童之間及兒童至成人傳播途徑的證據不足；⑤ 5 例患兒有基礎疾病，占 23.8%（5/21）；⑥ 患兒死亡 2 例，病死率 9.5%（2/21）。
表1
MERS-CoV 兒童感染患者的基線特征
感染孕產婦基本特征見表 2：① 中東地區 11 例（沙特阿拉伯 10 例，約旦 1 例），其他地區（韓國）1 例；② 患者年齡 27～39 歲；③ 孕周 6～38 周，其中孕早期 1 例（8.3%，1/12），孕中晚期 11 例（91.7%，11/12）；④ 7 例有明確感染接觸史（58.3%，7/12），醫院內感染者 4 例，占 57.1%（4/7），家庭接觸感染 2 例，高危動物接觸感染 1 例；⑤ 5 例孕產婦有基礎疾病或妊娠期合并癥；⑥ 死亡 4 例，病死率 33.3%（4/12）。
表2
MERS-CoV 孕產婦感染患者的基線特征
納入 9 篇病例報告研究的偏倚風險評價結果見表 3。
表3
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 MERS-CoV 兒童感染患者的臨床特點分析
2.3.1 臨床特點
共納入 21 例兒童感染病例，其臨床表現：① 無癥狀患兒占 57.1%（12/21）；② 臨床癥狀主要表現為：發熱（33.3%，7/21）、咳嗽（14.3%，3/21）和呼吸急促/呼吸困難（14.3%，3/21）；③ 呼吸急促/呼吸困難者共 3 例，分別為 9 月齡、2 歲和 16 歲，均伴有并發癥，分別為嬰兒型腎病綜合征、囊胞性纖維癥、支氣管哮喘和慢性腎臟病，未報道其他呼吸道感染癥狀及全身癥狀如咽痛、流涕、肌肉酸痛等；④ 報道了胃腸道癥狀，腹瀉、嘔吐各占 9.5%（2/21）。結果見表 4。
表4
MERS-CoV 兒童感染患者的臨床表現（n，%）
2.3.2 輔助檢查
實驗室檢查顯示：兒童感染患者血常規異常發生率較成人低：① 血小板計數下降較常見，但發生率僅 15.8%（3/19）；② 白細胞計數下降率 10.5%（2/19）；③ 根據 WHO 指南，MERS-CoV 感染確診主要通過 RT-PCR 檢測兩個獨立的靶點或測序，常用的為 Up E 和開放閱讀框 1a（open reading frame 1a，ORF 1a）[10, 23]；④ 兒童標本來源主要為鼻咽拭子及氣道灌洗液，其檢測陽性率可高達 95.2%～100%；⑤ CT 影像學檢查顯示：無癥狀感染患兒的胸部影像學檢查無明顯異常，發生胸部影像學改變的兒童 CT 顯示以雙側病變為主。結果見表 5。
表5
MERS-CoV 兒童感染患者的實驗室及影像學檢查結果（n，%）
2.3.3 治療和結局
目前尚無有效的治療手段，主要為抗病毒和對癥支持治療。僅 1 篇文獻[13]共 11 例患兒報道使用的治療藥物，均未使用利巴韋林及干擾素等，1 例患兒使用了激素。部分患者出現腎功能異常，2 名患兒需進行腎臟替代治療。重癥（進入 ICU 治療）并使用機械通氣比例為 14.3%（3/21）。共 2 例患兒死亡，均有較嚴重的基礎疾病，分別為囊胞性纖維癥、嬰兒型腎病綜合征。結果見表 6。
表6
MERS-CoV 兒童感染患者的治療與預后（n，%）
2.4 MERS-CoV 孕產婦感染患者的臨床特點分析
2.4.1 臨床表現
共納入 12 例孕產婦感染患者，其臨床表現：發熱和咳嗽為最主要臨床表現（均為 72.7%，8/11），其次為呼吸急促/呼吸困難（63.6%，7/11），27.3%（3/11）出現腹痛，其他少見癥狀包括寒戰、流涕、肌肉疼痛、乏力、頭痛、食欲不振等，1 例孕產婦無明顯癥狀。結果見表 7。
表7
MERS-CoV 孕產婦感染患者的臨床表現（n，%）
2.4.2 輔助檢查
輔助檢查中對非特異性血液學檢查結果較少提及，僅 1 例孕產婦血液學檢查結果提及肝酶異常。感染 MERS-CoV 孕產婦的檢測標本較兒童多樣，標本來源有鼻咽拭子、痰液、氣道灌洗液及血清等。9 例報告了影像學檢查結果，均出現不同程度的肺部影像學改變，以雙側病變為主（55.6%，5/9）。結果見表 8。
表8
MERS-CoV 孕產婦感染患者的實驗室及影像學檢查結果（n，%）
2.4.3 治療和結局
共4 篇文獻[13-16] 提及孕產婦感染 MERS-CoV 的治療情況，包括4 例患者，利巴韋林使用率 75.0%（3/4），其中 1 例因病情危重故在胎兒娩出前使用，2 例在胎兒娩出后使用。75.0%（3/4）孕產婦使用干擾素、50.0%（2/4）使用激素促胎肺成熟。80.0%（8/10）孕產婦為重癥，62.5% 的患者需要進行常頻通氣治療。4 例死亡，死亡率 33.3%。孕產婦感染 MERS-CoV 與流產、死胎、早產等不良妊娠結局相關。妊娠中晚期合并 MERS-CoV 感染的患者死胎比例為 16.7%（2/12），活產兒占 80.0%（8/10），活產兒死亡 1 例。12 例孕產婦順產及緊急剖宮產各占 50.0%。孕產婦早產共 4 例（50.0%，4/8），其中 24 周超早產 1 例，28～32 周極早產 3 例。結果見表 9。
表9
MERS-CoV 孕產婦感染患者的治療與預后（n，%）
2.5 MERS-CoV 孕產婦感染患者所產新生兒的臨床特點
7 篇文獻[12-18]涉及新生兒結局，其中 2 例死產，1 例出生后因早產死亡。存活的 9 例新生兒均健康，無并發癥，無任何相關臨床、實驗室或影像學證據表明新生兒存在 SARS-CoV 感染。2 例孕產婦所產新生兒的呼吸道、血清學標本 MERS-CoV RT-PCR 為陰性，無 MERS-CoV 感染證據，其中 1 例胎盤及臍帶血 MERS-CoV RT-PCR 也為陰性。
3 討論
本文針對 2012 年全球 MERS-CoV 感染的特殊人群—孕產婦及兒童（<18 歲）系統評價其流行病學特征、臨床特點、輔助檢查、治療及轉歸，總結上述人群 MERS-CoV 的疾病特點，結果顯示：① 病例主要集中于中東地區，兒童病例中沙特阿拉伯 20 例，歐洲 1 例，孕產婦病例中沙特阿拉伯 10 例，約旦 1 例，韓國 1 例；② 該特殊人群總體發病率低，兒童主要以家庭接觸感染為主，孕產婦以醫院內感染為主；③ 各年齡段人群普遍易感，但目前尚無新生兒感染的報道。
不同于普通成人 MERS 病例，兒童病例以無癥狀及輕癥為主。與 MERS 相似，目前報道的 134 例兒童 COVID-19 出現最常見的臨床癥狀為發熱和咳嗽，部分出現腹瀉，癥狀大多較輕；但有基礎疾病患兒出現危重癥比例較高[24]。目前尚不清楚其感染 MERS-CoV 與免疫因素之間是否存在相關性。動物研究顯示，感染后特異性 CD8+T 細胞及病毒中和抗體迅速產生，可能對患兒感染 MERS-CoV 是保護反應，但尚需進一步證實。推測兒童感染后 CD4+T 細胞的反應更少，導致相比成人感染率更低，感染程度更輕。輔助檢查中，血液學檢查特異性不高；兒童感染者的影像學變化需與非冠狀病毒肺炎相鑒別，而來自有限的 COVID-19 兒童病例資料顯示：兒童感染 SARS-CoV-2 后血液學檢查大多正常，感染早期影像學變化不明顯，逐漸進展可出現肺周的小斑片影，嚴重感染患兒可出現雙側多發葉狀病變[24]。因兒童感染早期影像學變化不明顯，故早期識別、早期干預在兒童病例中尤為重要。雖然我們的系統評價結果顯示兒童 MERS-CoV 核酸檢測陽性率均較高，但 SARS 研究表明，冠狀病毒核酸檢測的假陰性率高[6]。由于 MERS 兒童無癥狀者較多，考慮可能存在漏診者。該結果也提示：此次冠狀病毒感染時需結合影像學診斷和病毒核酸檢查；雖無證據證明患兒存在感染他人的風險，但密切接觸確診病例的兒童仍需嚴密進行 14 天醫學隔離，避免其成為無癥狀傳染源[24]。我們分析了 MERS 兒童死亡病例結果，發現伴有呼吸道及腎功能基礎疾病患兒死亡比例增高，這也提示此次 COVID-19 中，對存在基礎疾病的兒童需做好防護及保持高度警惕，早期識別高危兒童并及時治療。
孕產婦感染 MERS-CoV 與兒童癥狀相似，以發熱、咳嗽及呼吸困難為最常見的臨床表現。部分孕產婦出現腹痛，而普通成年患者腹部癥狀主要集中在消化道，如腹瀉、嘔吐等[25]，這可能提示此次 COVID-19 流行區有接觸史的孕產婦如有不常見癥狀者需高度懷疑并進行隔離觀察。在輔助檢查中，妊娠中晚期婦女由于自身隨妊娠發生適應性變化，白細胞較普通成人稍高，故在感染 MERS-CoV 后外周血白細胞、淋巴細胞及血小板計數的變化或與普通成人不同，因此血液學檢查特異性不高，結果僅做參考。MERS-CoV 孕產婦影像學檢查陽性率高，但正常妊娠中晚期全身循壞血量明顯增加，部分孕產婦影像學檢查會出現肺紋理增粗等改變。這提示出現非典型影像學改變時，還需結合冠狀病毒特異性實驗室檢查進行診斷。雖然我們的研究顯示孕產婦 MERS-CoV 核酸檢測陽性率均較高，但 SARS 研究表明，病毒核酸檢測假陰性率高[6]，故針對此次流行的 COVID-19，我們建議若影像學出現明顯變化，但核酸檢測陰性的情況下，仍需高度警惕。孕產婦因特殊的生理狀態，其危重比例明顯增高，早期識別及治療尤為重要。孕產婦使用利巴韋林有潛在致畸風險[26]，縱觀 MERS 流行期間，感染的中晚期孕產婦短期使用利巴韋林后分娩新生兒無明顯異常，但缺乏遠期結局的相關證據。另一個報告[27]顯示：使用干擾素孕產婦的自然流產率增加，但與對照組相比差異無統計學意義，故在使用抗病毒藥物前需結合孕產婦病情及考慮藥物風險/收益指數。
雖然 SARS 和 MERS 的流行病學研究提示孕產婦感染人畜共患性冠狀病毒后胎兒可能出現死產、流產、早產及宮內生長發育遲滯，但大部分新生兒娩出后均無明顯并發癥；縱觀 SARS、MERS 疾病特點，尚無證據證實冠狀病毒存在母嬰傳播能力。目前流行的 COVID-19 中，近 20 名確診感染孕婦分娩了新生兒，其產后經羊水、胎盤及咽拭子核酸檢測均陰性[4, 28, 29]。有報道 1 例孕產婦感染者所產新生兒在生后 36 小時確診感染[24]，但該患兒胎盤及臍血檢查均為陰性，提示該類病毒感染不是終止妊娠的指征。冠狀病毒是否存在母嬰傳播亟需進一步研究與探討。
本研究納入的原始文獻質量不高。據 WHO 報道，兒童 MERS-CoV 病例達 35 例[30]，但本文經過系統檢索，有較詳細資料者共 21 例，存在部分數據缺失，且總例數較少，故結果僅能為 COVID-19 提供參考。此次 SARS-CoV-2 傳播速度快，波及范圍廣，建議持續關注此類特殊人群病例更新及分析。
綜上所述，兒童 MERS 病例臨床癥狀大致與成人相似，但總體整體癥狀輕，伴有基礎疾病者重癥比例高。孕產婦感染后重癥患者及病死率較高，應加強妊娠期婦女的管理，警惕院內感染。目前尚未見 MERS-CoV 垂直傳播的證據。
