引用本文： 凌濤, 徐瑞娟, 王斌, 葛衛紅. 新型口服抗凝劑用于關節置換術后有效性和安全性的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(9): 1038-1044. doi: 10.7507/1672-2531.202002020 復制
靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）是全膝關節置換術（total knee arthroplasty，TKA）或全髖關節置換術（total hip arthroplasty，THA）術后最常見的并發癥之一，包括深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE），是骨科醫師術后必須重點預防和關注的并發癥[1]。對于 VTE 的預防，除常用的物理預防手段（如增強肌肉收縮的雙下肢動力泵）外，口服抑制血栓生成和擴散藥物也是基本預防手段之一，并已被國內外臨床實踐指南所推薦[2-5]。
目前藥物預防中常見的抗凝藥物有維生素 K 拮抗劑（vitamin k antagonist，VKA）、普通肝素（unfractionated heparin，UFH）、低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）及新型口服抗凝藥（new oral anticoagulants，NOAC）等。以依諾肝素為代表的 LMWH，是骨科大手術后預防 VTE 的經典藥物。NOAC 包括 Ⅹa 因子抑制劑（以阿哌沙班和利伐沙班為例）和直接凝血酶抑制劑（以達比加群酯為例），其給藥途徑更具有優勢，抗凝作用不受攝入食物影響，與其它藥物相互作用的影響很小，用藥過程中無需定期監測，作用穩定，逐漸被臨床接受[6, 7]。但 NOAC 與依諾肝素在預防關節置換術后 VTE 的有效性和安全性尚無定論。因此，本文系統評價 NOAC 與依諾肝素用于關節置換術后 VTE 預防的有效性和安全性，以期為臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
年齡在 18 至 95 歲之間，接受了 TKA 或 THA 手術的患者，其種族、國籍不限。
1.1.3 干預措施
試驗組：術后采用利伐沙班或阿哌沙班或達比加群酯治療；對照組：術后采用依諾肝素治療。
1.1.4 結局指標
① 有效性指標：無癥狀性 DVT、癥狀性 DVT、癥狀性 PE 發生率；② 安全性指標：全因死亡率、主要出血和臨床相關非主要出血事件發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 無法提取或轉換數據的文獻；③ 重復發表的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 CNKI、WanFang Data、VIP、CBM、PubMed、EMbase 和 The Cochrane Library 數據庫，搜集新型口服抗凝劑（阿哌沙班、利伐沙班或達比加群酯）用于關節置換術后的 RCT，檢索時限均由建庫至 2019 年 10 月 27 日。同時，追溯納入研究的參考文獻和灰色文獻，以補充獲取相關文獻。中文檢索詞包括：利伐沙班、達比加群、阿哌沙班、全膝關節置換術、深靜脈血栓、隨機等。英文檢索詞包括：rivaroxaban、apixaban、dabigatran、DOAC、NOAC、TKA、venous thrombosis 等。以 PubMed 為例，其檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；②研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊推薦的 RCT 偏倚風險評價工具。
1.5 統計分析
使用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得 356 篇相關文獻，經逐層篩選，最終納入 13 個 RCT[8-20]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 無癥狀性 DVT 發生率
共 13 個 RCT[8-20]比較了無癥狀性 DVT 發生率。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：與依諾肝素相比，NOAC 顯著降低了關節置換術后患者的無癥狀性 DVT 發生率［RR=0.60，95%CI（0.46，0.78），P<0.000 1］。亞組分析結果顯示利伐沙班［RR=0.39，95%CI（0.25，0.61），P<0.000 1］[8-12]或阿哌沙班［RR=0.60，95%CI（0.39，0.91），P=0.02］[13-16]均可降低關節置換術后患者的無癥狀性 DVT 發生率，但達比加群酯與依諾肝素相比，兩組無癥狀性 DVT 發生率的差異無統計學意義［RR=0.99，95%CI（0.82，1.20），P=0.94］[17-20]。
2.3.2 癥狀性 DVT 發生率
共 11 個 RCT[8-17, 20]比較了癥狀性 DVT 發生率。固定效應模型分析結果顯示：相比依諾肝素，NOAC 顯著降低了關節置換患者的癥狀性 DVT 發生率［RR=0.40，95%CI（0.28，0.58），P<0.000 1］（表 3）。亞組分析結果顯示：利伐沙班［RR=0.45，95%CI（0.30，0.69），P=0.000 3］、阿哌沙班［RR=0.40，95%CI（0.18，0.90），P=0.031］和達比加群酯［RR=0.14，95%CI（0.03，0.63），P=0.01］的癥狀性 DVT 發生率均低于依諾肝素。
表3
主要結局指標的 Meta 分析結果
2.3.3 癥狀性 PE 發生率
共 11 個 RCT[9-18, 20]比較了癥狀性 PE 發生率。固定效應模型分析結果顯示：與依諾肝素相比，使用 NOAC 關節置換術后患者的癥狀性 PE 發生率差異無統計學意義［RR=0.91，95%CI（0.59，1.39），P=0.65］（表 3）。
2.3.4 全因死亡率
共 11 個 RCT[9-18, 20]比較了全因死亡率。固定效應模型分析結果顯示：與依諾肝素相比，NOAC 關節置換術后患者的全因死亡率差異無統計學意義［RR=1.00，95%CI（0.56，1.76），P=0.99］（表 3）。
2.3.5 主要出血事件發生率
共 13 個 RCT[8-20]比較了主要出血事件發生率。固定效應模型分析結果顯示：與依諾肝素相比，NOAC 關節置換術后患者主要出血事件發生率的差異無統計學意義［RR=1.05，95%CI（0.81，1.35），P=0.72］（表 3）。
2.3.6 臨床相關非主要出血事件發生率
共 11 個 RCT[9-19]比較了臨床相關非主要出血事件發生率。隨機效應模型分析結果顯示：與依諾肝素相比，NOAC 關節置換術后患者臨床相關非主要出血事件發生率的差異無統計學意義［RR=0.99，95%CI（0.73，1.33），P=0.94］（表 3）。
2.3.7 按不同手術類型的亞組分析結果
按照不同手術類型（THA、TKA）進行亞組分析，Meta 分析結果未發生方向性變化（表 4）。
表4
不同手術類型的亞組分析結果
2.4 敏感性分析
采取逐一剔除單個研究的方法對所有結局指標進行敏感性分析，Meta 分析結果未發生方向性改變，提示結果較穩定。
3 討論
藥物預防靜脈血栓栓塞癥是全膝關節置換術的重要措施[21]，其常見抗凝藥物多種多樣，近年來逐漸有新型口服抗凝藥物進入臨床應用[22-23]。當前的臨床實踐指南[5, 24]推薦采用利伐沙班 10 mg qd 或阿哌沙班 2.5 mg bid 或達比加群酯 220 mg qd 用于關節置換術后 DVT 的預防，因此，我們選取上述劑量作為本研究干預措施的標準劑量。而對照組我們選擇了臨床上常用的等效方案：依諾肝素 40 mg qd 或者 30 mg bid[25, 26]。本次 Meta 分析結果顯示：在預防關節置換術后無癥狀性 DVT 方面，利伐沙班或阿哌沙班的療效優于依諾肝素，達比加群酯與依諾肝素等效；在預防關節置換術后癥狀性 DVT 方面，NOAC 整體優于依諾肝素；在預防關節置換術后癥狀性 PE 方面，NOAC 整體與依諾肝素相當。在安全性方面，NOAC 整體與依諾肝素相當。按不同手術類型進行亞組分析結果顯示：不論進行 THA，還是 TKA，NOAC 較依若肝素均能有效預防 DVT 發生。
國內外已發表了一些關于 NOAC 預防 VTE 的 Meta 分析[27-32]。Trkulja 等[27]研究發現利伐沙班及達比加群酯的相關出血風險高于依諾肝素。Maratea 等[28]發現利伐沙班預防 VTE 比阿哌沙班和達比加群酯更有效。Loke 等[29]指出利伐沙班在預防擇期骨科手術后靜脈血栓栓塞方面比達比加群酯更有效，但會增加出血風險。Gómez-Outes 等[30]研究發現 NOAC 的療效越高，出血傾向越高。劉從威等[31]發現在接受骨科大手術病人中，利伐沙班、阿哌沙班與達比加群酯相比，預防靜脈血栓的效果更好，出血風險相似；相較于阿哌沙班，利伐沙班增加了出血風險。趙紫楠等[32]研究表明，在預防骨科大手術后癥狀性 DVT 的發生方面，利伐沙班和阿哌沙班均優于低分子肝素，但利伐沙班的主要出血風險更高。以上 Meta 分析結論與本研究大體相似，但本研究補充分析了無癥狀性 DVT 發生率，其原因是臨床上更多見無癥狀性 DVT（即沒有任何疼痛、腫脹、皮溫和體溫增高等臨床癥狀）患者，特別是關節置換后患者如有下肢 DVT，很容易在后續康復訓練中出現血栓脫落[33]，所以臨床工作者必須重視無癥狀性 DVT 及其危險性，加強對無癥狀性 DVT 的預防。本研究發現利伐沙班和阿哌沙班預防無癥狀性 DVT 效果較好，進一步證實了 NOAC 可有效預防 DVT 的發生。
本研究的局限性：① 只檢索了中、英文數據庫，未對其他語言文獻進行檢索，可能存在一定的語言偏倚；② 納入研究的隨訪時長不一致，可能會造成結果的不穩定；③ 對于目前臨床使用，但尚未在指南中推薦使用的依度沙班，我們并未進行分析，可能會高估或低估 NOAC 的整體療效；④ 不同 NOAC 藥物對應不同手術類型的文獻數較少，未能進行更為細致的亞組分析。
綜上所述，當前證據顯示，新型口服抗凝劑可有效降低關節置換術后患者 DVT 發生，且不增加出血等不良事件發生風險。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）是全膝關節置換術（total knee arthroplasty，TKA）或全髖關節置換術（total hip arthroplasty，THA）術后最常見的并發癥之一，包括深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE），是骨科醫師術后必須重點預防和關注的并發癥[1]。對于 VTE 的預防，除常用的物理預防手段（如增強肌肉收縮的雙下肢動力泵）外，口服抑制血栓生成和擴散藥物也是基本預防手段之一，并已被國內外臨床實踐指南所推薦[2-5]。
目前藥物預防中常見的抗凝藥物有維生素 K 拮抗劑（vitamin k antagonist，VKA）、普通肝素（unfractionated heparin，UFH）、低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）及新型口服抗凝藥（new oral anticoagulants，NOAC）等。以依諾肝素為代表的 LMWH，是骨科大手術后預防 VTE 的經典藥物。NOAC 包括 Ⅹa 因子抑制劑（以阿哌沙班和利伐沙班為例）和直接凝血酶抑制劑（以達比加群酯為例），其給藥途徑更具有優勢，抗凝作用不受攝入食物影響，與其它藥物相互作用的影響很小，用藥過程中無需定期監測，作用穩定，逐漸被臨床接受[6, 7]。但 NOAC 與依諾肝素在預防關節置換術后 VTE 的有效性和安全性尚無定論。因此，本文系統評價 NOAC 與依諾肝素用于關節置換術后 VTE 預防的有效性和安全性，以期為臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
年齡在 18 至 95 歲之間，接受了 TKA 或 THA 手術的患者，其種族、國籍不限。
1.1.3 干預措施
試驗組：術后采用利伐沙班或阿哌沙班或達比加群酯治療；對照組：術后采用依諾肝素治療。
1.1.4 結局指標
① 有效性指標：無癥狀性 DVT、癥狀性 DVT、癥狀性 PE 發生率；② 安全性指標：全因死亡率、主要出血和臨床相關非主要出血事件發生率。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 無法提取或轉換數據的文獻；③ 重復發表的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 CNKI、WanFang Data、VIP、CBM、PubMed、EMbase 和 The Cochrane Library 數據庫，搜集新型口服抗凝劑（阿哌沙班、利伐沙班或達比加群酯）用于關節置換術后的 RCT，檢索時限均由建庫至 2019 年 10 月 27 日。同時，追溯納入研究的參考文獻和灰色文獻，以補充獲取相關文獻。中文檢索詞包括：利伐沙班、達比加群、阿哌沙班、全膝關節置換術、深靜脈血栓、隨機等。英文檢索詞包括：rivaroxaban、apixaban、dabigatran、DOAC、NOAC、TKA、venous thrombosis 等。以 PubMed 為例，其檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；②研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊推薦的 RCT 偏倚風險評價工具。
1.5 統計分析
使用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得 356 篇相關文獻，經逐層篩選，最終納入 13 個 RCT[8-20]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 無癥狀性 DVT 發生率
共 13 個 RCT[8-20]比較了無癥狀性 DVT 發生率。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：與依諾肝素相比，NOAC 顯著降低了關節置換術后患者的無癥狀性 DVT 發生率［RR=0.60，95%CI（0.46，0.78），P<0.000 1］。亞組分析結果顯示利伐沙班［RR=0.39，95%CI（0.25，0.61），P<0.000 1］[8-12]或阿哌沙班［RR=0.60，95%CI（0.39，0.91），P=0.02］[13-16]均可降低關節置換術后患者的無癥狀性 DVT 發生率，但達比加群酯與依諾肝素相比，兩組無癥狀性 DVT 發生率的差異無統計學意義［RR=0.99，95%CI（0.82，1.20），P=0.94］[17-20]。
2.3.2 癥狀性 DVT 發生率
共 11 個 RCT[8-17, 20]比較了癥狀性 DVT 發生率。固定效應模型分析結果顯示：相比依諾肝素，NOAC 顯著降低了關節置換患者的癥狀性 DVT 發生率［RR=0.40，95%CI（0.28，0.58），P<0.000 1］（表 3）。亞組分析結果顯示：利伐沙班［RR=0.45，95%CI（0.30，0.69），P=0.000 3］、阿哌沙班［RR=0.40，95%CI（0.18，0.90），P=0.031］和達比加群酯［RR=0.14，95%CI（0.03，0.63），P=0.01］的癥狀性 DVT 發生率均低于依諾肝素。
表3
主要結局指標的 Meta 分析結果
2.3.3 癥狀性 PE 發生率
共 11 個 RCT[9-18, 20]比較了癥狀性 PE 發生率。固定效應模型分析結果顯示：與依諾肝素相比，使用 NOAC 關節置換術后患者的癥狀性 PE 發生率差異無統計學意義［RR=0.91，95%CI（0.59，1.39），P=0.65］（表 3）。
2.3.4 全因死亡率
共 11 個 RCT[9-18, 20]比較了全因死亡率。固定效應模型分析結果顯示：與依諾肝素相比，NOAC 關節置換術后患者的全因死亡率差異無統計學意義［RR=1.00，95%CI（0.56，1.76），P=0.99］（表 3）。
2.3.5 主要出血事件發生率
共 13 個 RCT[8-20]比較了主要出血事件發生率。固定效應模型分析結果顯示：與依諾肝素相比，NOAC 關節置換術后患者主要出血事件發生率的差異無統計學意義［RR=1.05，95%CI（0.81，1.35），P=0.72］（表 3）。
2.3.6 臨床相關非主要出血事件發生率
共 11 個 RCT[9-19]比較了臨床相關非主要出血事件發生率。隨機效應模型分析結果顯示：與依諾肝素相比，NOAC 關節置換術后患者臨床相關非主要出血事件發生率的差異無統計學意義［RR=0.99，95%CI（0.73，1.33），P=0.94］（表 3）。
2.3.7 按不同手術類型的亞組分析結果
按照不同手術類型（THA、TKA）進行亞組分析，Meta 分析結果未發生方向性變化（表 4）。
表4
不同手術類型的亞組分析結果
2.4 敏感性分析
采取逐一剔除單個研究的方法對所有結局指標進行敏感性分析，Meta 分析結果未發生方向性改變，提示結果較穩定。
3 討論
藥物預防靜脈血栓栓塞癥是全膝關節置換術的重要措施[21]，其常見抗凝藥物多種多樣，近年來逐漸有新型口服抗凝藥物進入臨床應用[22-23]。當前的臨床實踐指南[5, 24]推薦采用利伐沙班 10 mg qd 或阿哌沙班 2.5 mg bid 或達比加群酯 220 mg qd 用于關節置換術后 DVT 的預防，因此，我們選取上述劑量作為本研究干預措施的標準劑量。而對照組我們選擇了臨床上常用的等效方案：依諾肝素 40 mg qd 或者 30 mg bid[25, 26]。本次 Meta 分析結果顯示：在預防關節置換術后無癥狀性 DVT 方面，利伐沙班或阿哌沙班的療效優于依諾肝素，達比加群酯與依諾肝素等效；在預防關節置換術后癥狀性 DVT 方面，NOAC 整體優于依諾肝素；在預防關節置換術后癥狀性 PE 方面，NOAC 整體與依諾肝素相當。在安全性方面，NOAC 整體與依諾肝素相當。按不同手術類型進行亞組分析結果顯示：不論進行 THA，還是 TKA，NOAC 較依若肝素均能有效預防 DVT 發生。
國內外已發表了一些關于 NOAC 預防 VTE 的 Meta 分析[27-32]。Trkulja 等[27]研究發現利伐沙班及達比加群酯的相關出血風險高于依諾肝素。Maratea 等[28]發現利伐沙班預防 VTE 比阿哌沙班和達比加群酯更有效。Loke 等[29]指出利伐沙班在預防擇期骨科手術后靜脈血栓栓塞方面比達比加群酯更有效，但會增加出血風險。Gómez-Outes 等[30]研究發現 NOAC 的療效越高，出血傾向越高。劉從威等[31]發現在接受骨科大手術病人中，利伐沙班、阿哌沙班與達比加群酯相比，預防靜脈血栓的效果更好，出血風險相似；相較于阿哌沙班，利伐沙班增加了出血風險。趙紫楠等[32]研究表明，在預防骨科大手術后癥狀性 DVT 的發生方面，利伐沙班和阿哌沙班均優于低分子肝素，但利伐沙班的主要出血風險更高。以上 Meta 分析結論與本研究大體相似，但本研究補充分析了無癥狀性 DVT 發生率，其原因是臨床上更多見無癥狀性 DVT（即沒有任何疼痛、腫脹、皮溫和體溫增高等臨床癥狀）患者，特別是關節置換后患者如有下肢 DVT，很容易在后續康復訓練中出現血栓脫落[33]，所以臨床工作者必須重視無癥狀性 DVT 及其危險性，加強對無癥狀性 DVT 的預防。本研究發現利伐沙班和阿哌沙班預防無癥狀性 DVT 效果較好，進一步證實了 NOAC 可有效預防 DVT 的發生。
本研究的局限性：① 只檢索了中、英文數據庫，未對其他語言文獻進行檢索，可能存在一定的語言偏倚；② 納入研究的隨訪時長不一致，可能會造成結果的不穩定；③ 對于目前臨床使用，但尚未在指南中推薦使用的依度沙班，我們并未進行分析，可能會高估或低估 NOAC 的整體療效；④ 不同 NOAC 藥物對應不同手術類型的文獻數較少，未能進行更為細致的亞組分析。
綜上所述，當前證據顯示，新型口服抗凝劑可有效降低關節置換術后患者 DVT 發生，且不增加出血等不良事件發生風險。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
