引用本文： 孟蕊, 李洪超. 丙肝治療藥物經濟學評價模型的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(9): 1027-1037. doi: 10.7507/1672-2531.202001015 復制
目前丙型病毒性肝炎（hepatitis C）呈全球性流行趨勢，已成為嚴重的社會和公共衛生問題之一，因此，如何實現丙肝的有效治療是一個重要的研究問題。近年來隨著直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral drugs，DAAs）的推出，基于干擾素治療的方案逐漸被取代，DAAs 療法能實現較高的持續病毒應答率（sustained virological response，SVR）且毒性低，能顯著改善丙肝患者的生活質量，然而高昂的成本導致其使用存在廣泛爭議，加重了患者個人及社會的疾病經濟負擔[1]。因此，全世界范圍內越來越多的政府、醫療保險機構或其他部門紛紛對丙肝治療的新舊療法建立藥物經濟學評價模型，以評估其成本效果（cost-effectiveness）和長期價值，進而為相關決策部門提供決策證據。
目前，國內已有 5 家制藥企業上市了 DAAs，在 2019 年 11 月進行的國家醫保談判中，共有 3 種 DAAs 進入醫保目錄，在此過程中，各企業都需要遞交藥物經濟學評價報告作為藥品談判的重要依據。隨著越來越多的 DAAs 在中國市場上市，遴選出最具經濟性的丙肝治療方案并納入醫保成為迫在眉睫的任務，而藥物經濟學評價可為醫保談判提供重要的證據支持。基于此，本文對近五年丙肝治療藥物經濟學評價模型進行系統評價，以建立模型的相關方法學為重點，以期為今后丙肝藥物經濟學評價的開展以及評價報告的質量提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
建立模型進行 DAAs 藥物經濟學評價的研究。
1.1.2 研究對象
成年丙型肝炎患者。
1.1.3 干預措施
試驗組采用 DAAs 治療方案，對照組采用其他 DAAs 治療方案、傳統治療方案（聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林）或不采用抗病毒治療。
1.1.4 結局指標
① 質量調整生命年（quality adjusted life years，QALYs）；② 增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 個案報告、講座、綜述、會議、評論等；③ 僅 DAAs 藥理或療效研究；④ 僅測算成本或僅進行預算影響分析；⑤ 僅評估了丙肝篩查的經濟性；⑥ 目標人群合并感染其他病毒。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI 和 WanFang Data 數據庫，搜集關于建立藥物經濟學評價模型評估 DAAs 經濟性的研究，檢索時限均從 2014 年 8 月至 2019 年 8 月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：hepatitis C、DAA、cost、economic 等；中文檢索詞包括：慢性丙型肝炎、經濟性、成本等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則討論解決，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括第一作者、國家、發表年份等；② 研究對象的基本特征，包括年齡、基因型、治療史等；③ 抗病毒藥物治療方案；④ 模型方法和研究假設，包括研究角度、模型類型、健康狀態、研究時限、靜態/動態、循環周期/半循環校正、復發、丙肝傳播、肝移植建模等；⑤ 模型參數，包括貼現率、SVR 數據來源、狀態轉移概率數據來源、健康效用值數據來源等；⑥ 研究結果，包括健康產出、成本、亞組分析、敏感性分析、模型驗證等結果。
1.4 納入研究的質量評價
由 2 名評價員按照衛生經濟學評價報告標準共識（CHEERS）清單對納入文獻進行質量評估，該質量評價表采用 24 個條目分別評估經濟學評價報告的 6 個部分，包括：標題和摘要、背景和目的、方法、結果、討論、其他（資金來源、利益沖突）。根據評價條目要求逐一判斷文獻內容是否符合標準，完全符合為“是”，不符合、不完全符合或未說明為“否”，最后將“是”和“否”的數量轉化為百分比，“是”所占百分比越多，文獻質量越高[2, 3]。
1.5 系統評價
對納入研究結果進行定性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 632 篇，經逐層篩選后，最終納入 46 篇文獻[4-49]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的質量評價結果
納入的 46 個研究中，7 個（14.3%）研究描述目標人群及亞組的信息不夠完整，10 個（21.4%）研究未說明健康效用值來源或如何測算，18 個（38.1%）研究未進行充分的不確定性分析（圖 2）。
圖2
丙肝治療藥物經濟學評價的質量評價結果（CHEERS）
2.3 系統評價結果
納入研究的基本信息、模型方法及研究假設、模型參數、結果相關數據見表 1 和圖 3。
表1
納入研究的基本特征
圖3
DAAs 藥物經濟學評價模型研究結果
2.3.1 研究的國家和地區
23.9% 的研究在美國開展，所占比例最大；其次是中國（21.7%）。由于 DAAs 最早于 2011 年在美國上市，所以美國的研究仍然是最多的，但隨著 2017 年第一個 DAA 組合制劑（鹽酸達拉他韋片和阿舒瑞韋軟膠囊）在中國上市，越來越多的 DAAs 進入中國市場，因此近年在中國進行的藥物經濟學評價也隨之增多。
2.3.2 人群特征
46 個研究所納入人群的年齡主要分布在 40～60 歲之間，43.5% 的研究評估了 DAAs 在沒有治療史患者中的經濟性，4.3% 的研究在曾有治療史的患者中進行，37% 的研究納入兩種患者。從研究所針對的基因型來看，丙肝病毒（hepatitis C virus，HCV）可分 6 種基因型（HCV1-6）及更多的亞型，世界范圍內主要以 HCV1 為主[50]。76.1% 的納入研究丙肝基因型為 HCV1，數目最多，其次是 HCV3 和 HCV2。
2.3.3 比較方案
46 個研究主要評價了以下丙肝治療藥物：第一代蛋白酶抑制劑 boceprevir、telaprevir 聯合或不聯合聚乙二醇干擾素和利巴韋林；第二代直接抗病毒藥物及口服直接抗病毒藥物 simeprevir、sofosbuvir、ledipasvir、daclatasvir、asunaprevir、elbasvir/grazoprevir，ombitasvir/pari-taprevir/ritonavir with dasabuvir 聯合或不聯合聚乙二醇干擾素和利巴韋林[51]。治療方案取決于患者的 HCV 基因型、治療史、肝硬化程度及患者對干擾素的耐受性。2.2% 的研究評價了第一代蛋白酶抑制劑的成本效益，并以聚乙二醇干擾素和利巴韋林為主要對照方案，其余 97.8% 的研究對第二代 DAAs 與以前的護理標準或其他 DAAs 的經濟性進行了對比。
2.3.4 模型方法和研究假設
① 研究角度：46 個研究中采用醫保付費方角度進行建模研究的占 87%，只有 8.7% 的研究采用了全社會角度。丙肝患者治愈能恢復患者勞動生產力，僅從醫保付費方角度進行經濟學評價難以反映該效益。② 模型類型：46 個研究所涉及的模型類型有馬爾可夫狀態轉移模型（Markov state-transition model）、房室馬爾可夫模型（compartmental Markov）和離散事件模擬（discrete-event simulation）。Markov 模型在各種疾病的藥物經濟學評價中應用最為廣泛，該模型的特點是能對疾病的轉歸過程進行離散時點的狀態轉移模擬，多數情況下進行的是隊列模擬。離散事件模擬模型主要進行的是個體模擬，不需要固定的狀態和周期，可以更靈活地處理現實中的問題[52]。房室模型主要用于個體之間相互影響非常重要的情況，在這種模型中，不同的隊列用單獨的隔室表示。與狀態轉移模型相比，房室模型的優勢是可以捕捉干預的間接效益，即可以考慮到由于丙肝治療而減少傳播所帶來的好處、動態模擬傳染病的長期治療及評估其長期價值[53]。46 個研究中只有 2.2% 的研究對注射毒品的人群建立動態房室模型來評估 DAAs 的經濟性，還有 2.2% 的研究進行的是離散事件模擬。同時，只有 4.4% 的研究考慮了丙肝傳播的影響。③ 健康狀態：所有納入的研究模型都包含了以下健康狀態中的幾種或全部：肝纖維化分期 F0~F4、失代償性肝硬化、肝細胞癌、肝移植、肝移植后、SVR 和死亡，這說明在丙肝的藥物經濟學評價中，經濟學模型結構相對來說比較成熟和統一。④ 研究時限、循環周期/半循環校正：研究時限的確定對丙肝藥物治療的經濟性評估具有重要影響，過短的時間范圍通常會造成長期價值的低估[54]。46 個研究中有 97.8% 的研究模型使用終生來評估丙肝治療藥物的經濟性。此外，65.2% 的研究使用 1 年作為模型的循環周期長度，13% 的研究使用 3 個月，26.1% 的研究進行了周期內校正，73.9% 未進行校正或未報告。⑤ 復發：46 個研究中只有 28.3% 的研究考慮了丙肝治愈后復發的情況，但實際上一些患者在成功治愈后可能由于持續注射毒品再次感染 HCV，若忽視將會導致醫療成本的低估。⑥ 肝移植：95.7% 的研究在建模時都將患者從失代償期肝硬化或肝癌狀態直接轉移到肝移植狀態，只有 4.3% 的研究考慮了患者進行肝移植的實際限制。然而，在實踐中，患者如果需要肝移植將進入肝移植等待名單，且他們的肝臟狀況將決定接受移植的可能性，而模型研究中很少考慮這些細節。
2.3.5 模型參數數據來源
丙肝治療臨床療效指標為 SVR，46 個研究都使用 SVR 作為臨床效果指標。關于 SVR 數據的來源，93.5% 的研究都使用臨床試驗數據，只有 6.5% 的研究使用了真實世界的數據，因此缺乏對于真實世界數據的評估[51]。所有研究的健康狀態轉移概率均來源于已發表的文獻，同時有 82.6% 的健康效用值數據也來源于已發表的研究。在進行治療方案的經濟性評價時，模型參數數據來源不同，估計結果也會存在差異。
2.3.6 模型結果
對于健康產出，46 個研究全部報告了 QALYs，并進行了增量分析，報告了 ICER，19.6% 的研究還報告了延長生命年。在成本測算方面，成本的納入范圍和測算標準會直接影響藥物治療方案的經濟性評價結果，丙肝治療的直接醫療成本包括治療方案成本、各健康狀態直接醫療成本（患者在處于丙肝的某個健康狀態時產生的住院和門診、診斷和實驗室檢測還有其他醫療成本）、不良反應事件的成本等，直接非醫療成本包括患者的食物費用、護工費用等[55]。46 個研究中只有 2.2% 的研究報告了直接非醫療成本，對于直接醫療成本，所有研究都報告了藥物治療成本，95.7% 的研究報告了各健康狀態直接醫療成本，只有 43.5% 的研究考慮了不良反應的管理成本。嚴重不良反應的治療不僅會延長患者的住院時間，降低患者的用藥依從性，還會增加藥源性疾病的社會預防和控制難度[55]。間接成本即患者由于治療所造成的勞動力損失，46 個研究中只有 15.2% 測算了間接成本。對于亞組分析，46 個研究中有 60.9% 的研究根據目標人群的基因型、肝纖維化水平、有/無治療史以及是否對干擾素耐受中的一種或幾種標準來劃分亞組并進行了亞組分析。對于敏感性分析，65.2% 的研究都進行了單因素敏感性分析以及概率敏感性分析。在模型驗證方面，58.7% 的研究均未說明是否進行模型驗證，有 26.1% 的研究只說明進行了模型驗證，但未報告驗證類型。
3 討論
丙肝仍然表現出全球流行趨勢[56,57]，藥物治療是重要的保障措施。2016 年 Chhatwal 等[51]對國外已發表的 DAAs 經濟性評價模型進行了方法學評價，但未提出規范性建議，也并未納入中國發表的研究。近些年，隨著 DAAs 在中國市場陸續上市，國內很多研究機構都對 DAAs 進行了藥物經濟性評價，為醫療衛生部門和政府的決策提供依據。然而目前國內很少有研究對 DAAs 經濟性評價模型進行方法學規范，因此本文定性系統評價了近些年國內外已發表的 DAAs 經濟性評價并指出了其在研究角度，建模類型，模型假設及模型驗證等方面的不足，并提出了相應的規范性建議。
在研究基本信息方面：從研究所針對基因型來看，由于丙肝有多種不同的基因型，而每種 DAAs 針對的基因型不同，SVR 也存在差異，因此，建議盡可能分不同基因型開展藥物經濟學評價。從比較方案的選擇來看，在目前已經有多個 DAAs 上市的情況下，建議在經濟學評價中對不同的 DAAs 的經濟性進行比較，僅對 DAAs 與不治療或者傳統 PR 方案進行比較實際意義不高。
在模型方法和研究假設方面：從研究角度來看，建議在研究中同時報告全社會角度研究結果，將直接成本和間接成本同時考慮進去，以對患者在治療期間勞動力的損失進行估計，增加經濟性評價結果的準確性。在建模類型上，建議對傳染病建立動態模型，模擬因 HCV 傳播而產生的復雜關系，估計由于丙肝藥物治療減少傳播所帶來的好處[9]。在研究時限上，建議采用終生作為研究時限，因為丙型肝炎是進展非常緩慢的慢性病，其治療效果通常要在多年之后才能在失代償性肝硬化、肝細胞癌、肝移植及死亡等重大風險事件的降低上顯示出來。對于循環周期，ISPOR 建議模型的循環周期在一定范圍內應該足夠的短，以代表臨床事件和干預的頻率，由于 DAAs 的治療周期基本上是 12 周或者更短，所以一般建議使用 3 個月。此外，對于長周期建議進行半循環校正[54]。最后，建議在注射毒品的人群中考慮復發的情況以及對肝移植進行建模以考慮患者接受肝移植的實際可能性。
在參數數據來源方面：一般建議使用具有代表性的參數數據，因為數據來源越具代表性，估計結果的準確性就會越高[54]。
在模型結果方面：對于成本的測算，一定程度上成本項目測算越具體，經濟性估計結果就會越準確，若忽視則會導致成本的低估和長期價值的高估，因此建議對直接醫療成本和直接非醫療成本進行盡可能詳細的測算，同時應考慮間接成本。在亞組分析方面，由于 DAAs 在不同的目標人群中療效不同，因此建議研究應進行亞組分析以評價治療方案在特定研究對象中的經濟性。對于敏感性分析，ISPOR 建議使用單因素敏感性分析以及概率敏感性分析。在模型驗證方面，ISPOR 則建議使用 5 種模型驗證（正面驗證、內部驗證、交叉驗證、外部驗證和預測驗證）以增加建模結果的可信度[54]。
本系統評價存在一定的局限性：① 文獻來源受到年份的限制，本研究只對近五年的文獻進行了篩選，其他時段的文獻均未納入，但考慮到第二代 DAAs 是在 2014 年之后才陸續上市，所以對系統評價結果的影響并不大。② 由于 DAAs 較晚才在中國市場上市，并且在中國地區進行的高質量研究較多以外文發表，所以納入的研究中以中文發表的藥物經濟學評價較少，然而丙肝治療藥物在不同的國家針對不同的患者人群，其經濟性有很大差異，因此本文缺乏針對國內丙肝藥物經濟學評價模型的方法學論述。
本系統評價中納入的丙肝藥物經濟學評價模型總體質量較高，方法學比較統一。但在研究角度、模型類型、模型假設和模型驗證等方面存在差異和不足，建議未來丙肝治療藥物的經濟性評價模型采用全社會研究角度以考慮間接成本、建立動態模型以考慮傳播的影響、對長周期進行半循環校正、考慮治愈后復發的情況、對肝移植建模及進行模型驗證。
目前丙型病毒性肝炎（hepatitis C）呈全球性流行趨勢，已成為嚴重的社會和公共衛生問題之一，因此，如何實現丙肝的有效治療是一個重要的研究問題。近年來隨著直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral drugs，DAAs）的推出，基于干擾素治療的方案逐漸被取代，DAAs 療法能實現較高的持續病毒應答率（sustained virological response，SVR）且毒性低，能顯著改善丙肝患者的生活質量，然而高昂的成本導致其使用存在廣泛爭議，加重了患者個人及社會的疾病經濟負擔[1]。因此，全世界范圍內越來越多的政府、醫療保險機構或其他部門紛紛對丙肝治療的新舊療法建立藥物經濟學評價模型，以評估其成本效果（cost-effectiveness）和長期價值，進而為相關決策部門提供決策證據。
目前，國內已有 5 家制藥企業上市了 DAAs，在 2019 年 11 月進行的國家醫保談判中，共有 3 種 DAAs 進入醫保目錄，在此過程中，各企業都需要遞交藥物經濟學評價報告作為藥品談判的重要依據。隨著越來越多的 DAAs 在中國市場上市，遴選出最具經濟性的丙肝治療方案并納入醫保成為迫在眉睫的任務，而藥物經濟學評價可為醫保談判提供重要的證據支持。基于此，本文對近五年丙肝治療藥物經濟學評價模型進行系統評價，以建立模型的相關方法學為重點，以期為今后丙肝藥物經濟學評價的開展以及評價報告的質量提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
建立模型進行 DAAs 藥物經濟學評價的研究。
1.1.2 研究對象
成年丙型肝炎患者。
1.1.3 干預措施
試驗組采用 DAAs 治療方案，對照組采用其他 DAAs 治療方案、傳統治療方案（聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林）或不采用抗病毒治療。
1.1.4 結局指標
① 質量調整生命年（quality adjusted life years，QALYs）；② 增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 個案報告、講座、綜述、會議、評論等；③ 僅 DAAs 藥理或療效研究；④ 僅測算成本或僅進行預算影響分析；⑤ 僅評估了丙肝篩查的經濟性；⑥ 目標人群合并感染其他病毒。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI 和 WanFang Data 數據庫，搜集關于建立藥物經濟學評價模型評估 DAAs 經濟性的研究，檢索時限均從 2014 年 8 月至 2019 年 8 月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：hepatitis C、DAA、cost、economic 等；中文檢索詞包括：慢性丙型肝炎、經濟性、成本等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則討論解決，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括第一作者、國家、發表年份等；② 研究對象的基本特征，包括年齡、基因型、治療史等；③ 抗病毒藥物治療方案；④ 模型方法和研究假設，包括研究角度、模型類型、健康狀態、研究時限、靜態/動態、循環周期/半循環校正、復發、丙肝傳播、肝移植建模等；⑤ 模型參數，包括貼現率、SVR 數據來源、狀態轉移概率數據來源、健康效用值數據來源等；⑥ 研究結果，包括健康產出、成本、亞組分析、敏感性分析、模型驗證等結果。
1.4 納入研究的質量評價
由 2 名評價員按照衛生經濟學評價報告標準共識（CHEERS）清單對納入文獻進行質量評估，該質量評價表采用 24 個條目分別評估經濟學評價報告的 6 個部分，包括：標題和摘要、背景和目的、方法、結果、討論、其他（資金來源、利益沖突）。根據評價條目要求逐一判斷文獻內容是否符合標準，完全符合為“是”，不符合、不完全符合或未說明為“否”，最后將“是”和“否”的數量轉化為百分比，“是”所占百分比越多，文獻質量越高[2, 3]。
1.5 系統評價
對納入研究結果進行定性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 632 篇，經逐層篩選后，最終納入 46 篇文獻[4-49]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的質量評價結果
納入的 46 個研究中，7 個（14.3%）研究描述目標人群及亞組的信息不夠完整，10 個（21.4%）研究未說明健康效用值來源或如何測算，18 個（38.1%）研究未進行充分的不確定性分析（圖 2）。
圖2
丙肝治療藥物經濟學評價的質量評價結果（CHEERS）
2.3 系統評價結果
納入研究的基本信息、模型方法及研究假設、模型參數、結果相關數據見表 1 和圖 3。
表1
納入研究的基本特征
圖3
DAAs 藥物經濟學評價模型研究結果
2.3.1 研究的國家和地區
23.9% 的研究在美國開展，所占比例最大；其次是中國（21.7%）。由于 DAAs 最早于 2011 年在美國上市，所以美國的研究仍然是最多的，但隨著 2017 年第一個 DAA 組合制劑（鹽酸達拉他韋片和阿舒瑞韋軟膠囊）在中國上市，越來越多的 DAAs 進入中國市場，因此近年在中國進行的藥物經濟學評價也隨之增多。
2.3.2 人群特征
46 個研究所納入人群的年齡主要分布在 40～60 歲之間，43.5% 的研究評估了 DAAs 在沒有治療史患者中的經濟性，4.3% 的研究在曾有治療史的患者中進行，37% 的研究納入兩種患者。從研究所針對的基因型來看，丙肝病毒（hepatitis C virus，HCV）可分 6 種基因型（HCV1-6）及更多的亞型，世界范圍內主要以 HCV1 為主[50]。76.1% 的納入研究丙肝基因型為 HCV1，數目最多，其次是 HCV3 和 HCV2。
2.3.3 比較方案
46 個研究主要評價了以下丙肝治療藥物：第一代蛋白酶抑制劑 boceprevir、telaprevir 聯合或不聯合聚乙二醇干擾素和利巴韋林；第二代直接抗病毒藥物及口服直接抗病毒藥物 simeprevir、sofosbuvir、ledipasvir、daclatasvir、asunaprevir、elbasvir/grazoprevir，ombitasvir/pari-taprevir/ritonavir with dasabuvir 聯合或不聯合聚乙二醇干擾素和利巴韋林[51]。治療方案取決于患者的 HCV 基因型、治療史、肝硬化程度及患者對干擾素的耐受性。2.2% 的研究評價了第一代蛋白酶抑制劑的成本效益，并以聚乙二醇干擾素和利巴韋林為主要對照方案，其余 97.8% 的研究對第二代 DAAs 與以前的護理標準或其他 DAAs 的經濟性進行了對比。
2.3.4 模型方法和研究假設
① 研究角度：46 個研究中采用醫保付費方角度進行建模研究的占 87%，只有 8.7% 的研究采用了全社會角度。丙肝患者治愈能恢復患者勞動生產力，僅從醫保付費方角度進行經濟學評價難以反映該效益。② 模型類型：46 個研究所涉及的模型類型有馬爾可夫狀態轉移模型（Markov state-transition model）、房室馬爾可夫模型（compartmental Markov）和離散事件模擬（discrete-event simulation）。Markov 模型在各種疾病的藥物經濟學評價中應用最為廣泛，該模型的特點是能對疾病的轉歸過程進行離散時點的狀態轉移模擬，多數情況下進行的是隊列模擬。離散事件模擬模型主要進行的是個體模擬，不需要固定的狀態和周期，可以更靈活地處理現實中的問題[52]。房室模型主要用于個體之間相互影響非常重要的情況，在這種模型中，不同的隊列用單獨的隔室表示。與狀態轉移模型相比，房室模型的優勢是可以捕捉干預的間接效益，即可以考慮到由于丙肝治療而減少傳播所帶來的好處、動態模擬傳染病的長期治療及評估其長期價值[53]。46 個研究中只有 2.2% 的研究對注射毒品的人群建立動態房室模型來評估 DAAs 的經濟性，還有 2.2% 的研究進行的是離散事件模擬。同時，只有 4.4% 的研究考慮了丙肝傳播的影響。③ 健康狀態：所有納入的研究模型都包含了以下健康狀態中的幾種或全部：肝纖維化分期 F0~F4、失代償性肝硬化、肝細胞癌、肝移植、肝移植后、SVR 和死亡，這說明在丙肝的藥物經濟學評價中，經濟學模型結構相對來說比較成熟和統一。④ 研究時限、循環周期/半循環校正：研究時限的確定對丙肝藥物治療的經濟性評估具有重要影響，過短的時間范圍通常會造成長期價值的低估[54]。46 個研究中有 97.8% 的研究模型使用終生來評估丙肝治療藥物的經濟性。此外，65.2% 的研究使用 1 年作為模型的循環周期長度，13% 的研究使用 3 個月，26.1% 的研究進行了周期內校正，73.9% 未進行校正或未報告。⑤ 復發：46 個研究中只有 28.3% 的研究考慮了丙肝治愈后復發的情況，但實際上一些患者在成功治愈后可能由于持續注射毒品再次感染 HCV，若忽視將會導致醫療成本的低估。⑥ 肝移植：95.7% 的研究在建模時都將患者從失代償期肝硬化或肝癌狀態直接轉移到肝移植狀態，只有 4.3% 的研究考慮了患者進行肝移植的實際限制。然而，在實踐中，患者如果需要肝移植將進入肝移植等待名單，且他們的肝臟狀況將決定接受移植的可能性，而模型研究中很少考慮這些細節。
2.3.5 模型參數數據來源
丙肝治療臨床療效指標為 SVR，46 個研究都使用 SVR 作為臨床效果指標。關于 SVR 數據的來源，93.5% 的研究都使用臨床試驗數據，只有 6.5% 的研究使用了真實世界的數據，因此缺乏對于真實世界數據的評估[51]。所有研究的健康狀態轉移概率均來源于已發表的文獻，同時有 82.6% 的健康效用值數據也來源于已發表的研究。在進行治療方案的經濟性評價時，模型參數數據來源不同，估計結果也會存在差異。
2.3.6 模型結果
對于健康產出，46 個研究全部報告了 QALYs，并進行了增量分析，報告了 ICER，19.6% 的研究還報告了延長生命年。在成本測算方面，成本的納入范圍和測算標準會直接影響藥物治療方案的經濟性評價結果，丙肝治療的直接醫療成本包括治療方案成本、各健康狀態直接醫療成本（患者在處于丙肝的某個健康狀態時產生的住院和門診、診斷和實驗室檢測還有其他醫療成本）、不良反應事件的成本等，直接非醫療成本包括患者的食物費用、護工費用等[55]。46 個研究中只有 2.2% 的研究報告了直接非醫療成本，對于直接醫療成本，所有研究都報告了藥物治療成本，95.7% 的研究報告了各健康狀態直接醫療成本，只有 43.5% 的研究考慮了不良反應的管理成本。嚴重不良反應的治療不僅會延長患者的住院時間，降低患者的用藥依從性，還會增加藥源性疾病的社會預防和控制難度[55]。間接成本即患者由于治療所造成的勞動力損失，46 個研究中只有 15.2% 測算了間接成本。對于亞組分析，46 個研究中有 60.9% 的研究根據目標人群的基因型、肝纖維化水平、有/無治療史以及是否對干擾素耐受中的一種或幾種標準來劃分亞組并進行了亞組分析。對于敏感性分析，65.2% 的研究都進行了單因素敏感性分析以及概率敏感性分析。在模型驗證方面，58.7% 的研究均未說明是否進行模型驗證，有 26.1% 的研究只說明進行了模型驗證，但未報告驗證類型。
3 討論
丙肝仍然表現出全球流行趨勢[56,57]，藥物治療是重要的保障措施。2016 年 Chhatwal 等[51]對國外已發表的 DAAs 經濟性評價模型進行了方法學評價，但未提出規范性建議，也并未納入中國發表的研究。近些年，隨著 DAAs 在中國市場陸續上市，國內很多研究機構都對 DAAs 進行了藥物經濟性評價，為醫療衛生部門和政府的決策提供依據。然而目前國內很少有研究對 DAAs 經濟性評價模型進行方法學規范，因此本文定性系統評價了近些年國內外已發表的 DAAs 經濟性評價并指出了其在研究角度，建模類型，模型假設及模型驗證等方面的不足，并提出了相應的規范性建議。
在研究基本信息方面：從研究所針對基因型來看，由于丙肝有多種不同的基因型，而每種 DAAs 針對的基因型不同，SVR 也存在差異，因此，建議盡可能分不同基因型開展藥物經濟學評價。從比較方案的選擇來看，在目前已經有多個 DAAs 上市的情況下，建議在經濟學評價中對不同的 DAAs 的經濟性進行比較，僅對 DAAs 與不治療或者傳統 PR 方案進行比較實際意義不高。
在模型方法和研究假設方面：從研究角度來看，建議在研究中同時報告全社會角度研究結果，將直接成本和間接成本同時考慮進去，以對患者在治療期間勞動力的損失進行估計，增加經濟性評價結果的準確性。在建模類型上，建議對傳染病建立動態模型，模擬因 HCV 傳播而產生的復雜關系，估計由于丙肝藥物治療減少傳播所帶來的好處[9]。在研究時限上，建議采用終生作為研究時限，因為丙型肝炎是進展非常緩慢的慢性病，其治療效果通常要在多年之后才能在失代償性肝硬化、肝細胞癌、肝移植及死亡等重大風險事件的降低上顯示出來。對于循環周期，ISPOR 建議模型的循環周期在一定范圍內應該足夠的短，以代表臨床事件和干預的頻率，由于 DAAs 的治療周期基本上是 12 周或者更短，所以一般建議使用 3 個月。此外，對于長周期建議進行半循環校正[54]。最后，建議在注射毒品的人群中考慮復發的情況以及對肝移植進行建模以考慮患者接受肝移植的實際可能性。
在參數數據來源方面：一般建議使用具有代表性的參數數據，因為數據來源越具代表性，估計結果的準確性就會越高[54]。
在模型結果方面：對于成本的測算，一定程度上成本項目測算越具體，經濟性估計結果就會越準確，若忽視則會導致成本的低估和長期價值的高估，因此建議對直接醫療成本和直接非醫療成本進行盡可能詳細的測算，同時應考慮間接成本。在亞組分析方面，由于 DAAs 在不同的目標人群中療效不同，因此建議研究應進行亞組分析以評價治療方案在特定研究對象中的經濟性。對于敏感性分析，ISPOR 建議使用單因素敏感性分析以及概率敏感性分析。在模型驗證方面，ISPOR 則建議使用 5 種模型驗證（正面驗證、內部驗證、交叉驗證、外部驗證和預測驗證）以增加建模結果的可信度[54]。
本系統評價存在一定的局限性：① 文獻來源受到年份的限制，本研究只對近五年的文獻進行了篩選，其他時段的文獻均未納入，但考慮到第二代 DAAs 是在 2014 年之后才陸續上市，所以對系統評價結果的影響并不大。② 由于 DAAs 較晚才在中國市場上市，并且在中國地區進行的高質量研究較多以外文發表，所以納入的研究中以中文發表的藥物經濟學評價較少，然而丙肝治療藥物在不同的國家針對不同的患者人群，其經濟性有很大差異，因此本文缺乏針對國內丙肝藥物經濟學評價模型的方法學論述。
本系統評價中納入的丙肝藥物經濟學評價模型總體質量較高，方法學比較統一。但在研究角度、模型類型、模型假設和模型驗證等方面存在差異和不足，建議未來丙肝治療藥物的經濟性評價模型采用全社會研究角度以考慮間接成本、建立動態模型以考慮傳播的影響、對長周期進行半循環校正、考慮治愈后復發的情況、對肝移植建模及進行模型驗證。
