引用本文： 劉璐, 魏莉莉, 劉東海, 王佳斌, 王燕俠, 毛寶宏, 虎亞光, 仇杰, 楊克虎. 孕婦妊娠期血清硒水平與早產相關性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(9): 1045-1051. doi: 10.7507/1672-2531.201909079 復制
早產是圍產兒死亡率和發病率的主要影響因素[1]，世界范圍內占比達 5%～13%[2]。現已證實早產與兒童胰島素抵抗和葡萄糖不耐受有關[3]，并可伴有青少年高血壓[4]。硒（selenium，Se）元素具有化學防御、抗炎、抗病毒等特性，且其參與機體的抗氧化過程，在一系列疾病中發揮治療作用，是人體健康所必需的微量元素之一，主要存在于土壤、水、動植物產品中[5-7]。妊娠期硒缺乏被國內外廣泛視為重要的公共衛生問題，極易引起各種妊娠期并發癥和不良妊娠結局，包括子癇前期、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病等妊娠期并發癥及早產、自然流產、低體重兒、免疫缺陷等不良妊娠結局[8,9]。美國全國預防出生缺陷項目的一項多中心研究發現，妊娠期硒攝入量低可能是早產的危險因素之一[10]。人體血液中的硒主要來源于日常膳食的補充[11-16]。體內硒的營養狀態可通過對血液（全血、紅細胞、血清）、尿液、指甲和毛發的測量進行評估[17]，而血清硒濃度是反映人體近期硒營養狀態較好的指標[18]。妊娠母體血清硒濃度與早產發生率呈負相關[2]；但也有研究顯示妊娠期孕婦血清硒水平與早產無顯著相關性[19]。鑒于此，目前妊娠期孕婦血清硒水平對早產發生率的影響并沒有明確定論，有必要對現有研究進行系統回顧。因此，本研究系統評價國內外已發表的妊娠期孕婦血清硒水平與早產發生的相關性研究，以期為臨床預防早產發生提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例-對照研究、隊列研究。
1.1.2 研究對象
處于正常代謝水平下的孕婦，其國籍、種族、年齡不限。
1.1.3 暴露因素
妊娠期孕婦血清硒水平。
1.1.4 結局指標
是否早產。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表文獻；③ 數據不全或者數據無法利用的文獻；④ 臨床診斷患有對本研究結果有重大影響的妊娠期疾病（如子癇、妊娠期糖尿病等妊娠期并發癥）；⑤ 孕婦存在免疫缺陷，濫用藥物和毒品接觸史，具有遺傳、子宮胎盤功能異常、內分泌、感染等影響結局指標的疾病；⑥ 采用白細胞、趾甲、尿液標本檢測硒水平來源的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、EMbase、Web of Science、CNKI 和 CBM 數據庫，搜集關于孕婦妊娠期血清硒水平與早產發生相關性的病例-對照研究或隊列研究，檢索時限均從建庫至 2020 年 1 月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：早產、早產兒、硒、不良妊娠結局等；英文檢索詞包括：selenium、Se、preterm birth 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括第一作者、發表時間和文獻來源；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數，孕婦平均年齡等；③ 硒水平的檢測方法、血樣采集時間；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。早產組與足月組各自的樣本量、血清硒水平。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究員依據紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評價納入研究的偏倚風險[20, 21]。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析，計量資料采用標準均數差（standardized mean difference，SMD）為效應分析統計量，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析（檢驗水準為α=0.05）。根據硒的地域分布情況（富硒地區與非富硒地區）、研究國家所屬洲際、硒水平的檢測方法、孕婦血樣采集時間進行亞組分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 3 127 篇，經逐層篩選后，最終納入 12 個研究[1, 19, 22-31]，包括 2 484 例孕婦。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1，偏倚風險評價結果見表 2 和表 3。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入隊列研究的偏倚風險評價結果（分）
表3
納入病例-對照研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta 分析結果
因納入研究間存在高度統計學異質性（P<0.000 01，I2=97%），采用隨機效應模型進行 Meta 分析，結果顯示：早產組與足月組孕婦血清硒水平之間存在統計學差異［SMD=?0.89，95%CI（?1.56，?0.22），P=0.01］。與足月組相比，早產組妊娠期孕婦血清硒水平更低（圖 2）。
圖2
早產組與足月組血清硒水平比較的 Meta 分析
2.4 敏感性分析
采用逐一剔除各個研究的方法進行敏感性分析，將 2 個研究[19,30]分別剔除后，I2較原有I2值僅下降 1%，其他結果均與未剔除時一致，異質性仍較大。我們進行了亞組分析，以期進一步確定異質性來源。
2.5 亞組分析
盡管采用 4 種不同方式進行了亞組分析，但納入研究間的異質性仍較大，可能存在其他異質性來源；部分亞組分析結果與總結果并不一致，結果見表 4。
表4
孕婦血清硒水平 Meta 分析的亞組分析
3 討論
硒元素是多種酶、功能蛋白的必需及輔助成分，直接或間接地影響機體的代謝平衡和神經系統、免疫系統等功能，在清除自由基、保證細胞膜、核酸、蛋白質的結構和功能正常等方面起著至關重要的作用，是人類胚胎發育早期必需的微量元素[32]。硒存在于土壤中，并以其無機形式通過植物進入食物鏈[33]，在植物中被轉化為有機形式如硒蛋氨酸和硒酸酯。大多數膳食硒來自面包、谷類、肉類、魚類和家禽[34]。妊娠期是女性特殊的生理階段，期間對微量元素的需求大大增加[35]。隨著妊娠期的延長，由于孕婦血容量的增加、孕婦胃腸道吸收及腎臟代謝功能改變[36]、攝入不足及硒向胎兒轉移，母體血清硒濃度會明顯下降[37-39]。硒缺乏會影響硒蛋白的合成[2]。硒蛋白通過影響氧化應激過程、保護胎盤完整性、減少感染，對胎兒的健康發育起到重要作用[40-42]；并能以硒半胱氨酸的形式，作用于內分泌系統的甲狀腺，進一步抵抗氧化應激[43]。提高孕婦血清硒水平最便捷的方式即通過日常飲食的攝入。孕婦建議每天攝入的硒為 60 μg[2,43,44]。有研究表明，孕婦妊娠期前半程（22 周前）攝入更多的硒與降低早產風險有關，而攝入含硒補充劑與早產發生無顯著相關性[2]。體內硒的營養狀態可通過對血液（全血，紅細胞，血清）、尿液、指甲和毛發的測量進行評估[17]，而血清硒濃度是反映人體近期硒營養狀態較好的指標[18]。尼日利亞[45]和荷蘭[1]的兩個研究結果均表明，妊娠期孕婦血清硒水平降低與早產的高發率之間顯著相關。美國一個研究也證實妊娠期孕婦血清硒水平與胎齡之間存在關聯[46]。鑒于此，我們希望建立妊娠期孕婦血清硒水平與妊娠結局為早產兒的參考數據，使妊娠期孕婦血清硒水平成為早產的預測指標。
本研究最終納入了 12 個研究[1,19,22-31]，共 2 484 例產婦及其新生兒，其結果顯示：與足月組相比，早產組孕婦妊娠期血清硒水平更低。妊娠期孕婦硒缺乏可能是導致早產的風險因素。但各研究間異質性較大，進行亞組分析結果顯示：所有納入研究間的異質性來源為孕婦血樣采集時間和檢測方法。于妊娠期第 35 周至分娩前這一時段進行孕婦血樣采集的研究間無統計學異質性。妊娠早、中期（第 8～20 周）孕婦血清硒濃度下降顯著（11.3%），妊娠中、晚期（第 20 周之后）血清硒濃度下降程度大大減緩（3.7%）[37-39]。所以，在妊娠中晚期采集血樣，此時血清硒水平趨于穩定；而在妊娠早、中期采集血樣，血清硒水平在這段時間內下降幅度較大，可能對結果造成影響。但妊娠中、晚期是否為最適采集血樣時段，仍需進一步探究；采用分光光度計法檢測血清硒水平的不同研究間統計學異質性大幅度降低，因該方法精確性好、選擇性強、靈敏度高，可以更好地檢測血清硒水平。
本研究的局限性：① 在所有納入的研究中，對孕婦進行血樣采集的時間范圍較大，如能具體到某周，在進行亞組分析時可能有更明晰的采集血樣時間點；② 由于納入研究的樣本量相對較小，研究結果的解釋具有一定的局限性；③ 有部分文章因數據無法提取或者不全被排除在外，不排除一些有意義的研究被排除。
綜上所述，與足月組孕婦相比，早產組孕婦妊娠期血清硒水平更低。妊娠期血清硒水平低可能是發生早產的風險因素。由于受納入研究的諸多局限性影響，上述結論仍需要進一步的研究加以驗證。
早產是圍產兒死亡率和發病率的主要影響因素[1]，世界范圍內占比達 5%～13%[2]。現已證實早產與兒童胰島素抵抗和葡萄糖不耐受有關[3]，并可伴有青少年高血壓[4]。硒（selenium，Se）元素具有化學防御、抗炎、抗病毒等特性，且其參與機體的抗氧化過程，在一系列疾病中發揮治療作用，是人體健康所必需的微量元素之一，主要存在于土壤、水、動植物產品中[5-7]。妊娠期硒缺乏被國內外廣泛視為重要的公共衛生問題，極易引起各種妊娠期并發癥和不良妊娠結局，包括子癇前期、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病等妊娠期并發癥及早產、自然流產、低體重兒、免疫缺陷等不良妊娠結局[8,9]。美國全國預防出生缺陷項目的一項多中心研究發現，妊娠期硒攝入量低可能是早產的危險因素之一[10]。人體血液中的硒主要來源于日常膳食的補充[11-16]。體內硒的營養狀態可通過對血液（全血、紅細胞、血清）、尿液、指甲和毛發的測量進行評估[17]，而血清硒濃度是反映人體近期硒營養狀態較好的指標[18]。妊娠母體血清硒濃度與早產發生率呈負相關[2]；但也有研究顯示妊娠期孕婦血清硒水平與早產無顯著相關性[19]。鑒于此，目前妊娠期孕婦血清硒水平對早產發生率的影響并沒有明確定論，有必要對現有研究進行系統回顧。因此，本研究系統評價國內外已發表的妊娠期孕婦血清硒水平與早產發生的相關性研究，以期為臨床預防早產發生提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例-對照研究、隊列研究。
1.1.2 研究對象
處于正常代謝水平下的孕婦，其國籍、種族、年齡不限。
1.1.3 暴露因素
妊娠期孕婦血清硒水平。
1.1.4 結局指標
是否早產。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表文獻；③ 數據不全或者數據無法利用的文獻；④ 臨床診斷患有對本研究結果有重大影響的妊娠期疾病（如子癇、妊娠期糖尿病等妊娠期并發癥）；⑤ 孕婦存在免疫缺陷，濫用藥物和毒品接觸史，具有遺傳、子宮胎盤功能異常、內分泌、感染等影響結局指標的疾病；⑥ 采用白細胞、趾甲、尿液標本檢測硒水平來源的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、The Cochrane Library、EMbase、Web of Science、CNKI 和 CBM 數據庫，搜集關于孕婦妊娠期血清硒水平與早產發生相關性的病例-對照研究或隊列研究，檢索時限均從建庫至 2020 年 1 月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括：早產、早產兒、硒、不良妊娠結局等；英文檢索詞包括：selenium、Se、preterm birth 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括第一作者、發表時間和文獻來源；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數，孕婦平均年齡等；③ 硒水平的檢測方法、血樣采集時間；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。早產組與足月組各自的樣本量、血清硒水平。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究員依據紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評價納入研究的偏倚風險[20, 21]。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析，計量資料采用標準均數差（standardized mean difference，SMD）為效應分析統計量，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析（檢驗水準為α=0.05）。根據硒的地域分布情況（富硒地區與非富硒地區）、研究國家所屬洲際、硒水平的檢測方法、孕婦血樣采集時間進行亞組分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 3 127 篇，經逐層篩選后，最終納入 12 個研究[1, 19, 22-31]，包括 2 484 例孕婦。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1，偏倚風險評價結果見表 2 和表 3。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入隊列研究的偏倚風險評價結果（分）
表3
納入病例-對照研究的偏倚風險評價結果（分）
2.3 Meta 分析結果
因納入研究間存在高度統計學異質性（P<0.000 01，I2=97%），采用隨機效應模型進行 Meta 分析，結果顯示：早產組與足月組孕婦血清硒水平之間存在統計學差異［SMD=?0.89，95%CI（?1.56，?0.22），P=0.01］。與足月組相比，早產組妊娠期孕婦血清硒水平更低（圖 2）。
圖2
早產組與足月組血清硒水平比較的 Meta 分析
2.4 敏感性分析
采用逐一剔除各個研究的方法進行敏感性分析，將 2 個研究[19,30]分別剔除后，I2較原有I2值僅下降 1%，其他結果均與未剔除時一致，異質性仍較大。我們進行了亞組分析，以期進一步確定異質性來源。
2.5 亞組分析
盡管采用 4 種不同方式進行了亞組分析，但納入研究間的異質性仍較大，可能存在其他異質性來源；部分亞組分析結果與總結果并不一致，結果見表 4。
表4
孕婦血清硒水平 Meta 分析的亞組分析
3 討論
硒元素是多種酶、功能蛋白的必需及輔助成分，直接或間接地影響機體的代謝平衡和神經系統、免疫系統等功能，在清除自由基、保證細胞膜、核酸、蛋白質的結構和功能正常等方面起著至關重要的作用，是人類胚胎發育早期必需的微量元素[32]。硒存在于土壤中，并以其無機形式通過植物進入食物鏈[33]，在植物中被轉化為有機形式如硒蛋氨酸和硒酸酯。大多數膳食硒來自面包、谷類、肉類、魚類和家禽[34]。妊娠期是女性特殊的生理階段，期間對微量元素的需求大大增加[35]。隨著妊娠期的延長，由于孕婦血容量的增加、孕婦胃腸道吸收及腎臟代謝功能改變[36]、攝入不足及硒向胎兒轉移，母體血清硒濃度會明顯下降[37-39]。硒缺乏會影響硒蛋白的合成[2]。硒蛋白通過影響氧化應激過程、保護胎盤完整性、減少感染，對胎兒的健康發育起到重要作用[40-42]；并能以硒半胱氨酸的形式，作用于內分泌系統的甲狀腺，進一步抵抗氧化應激[43]。提高孕婦血清硒水平最便捷的方式即通過日常飲食的攝入。孕婦建議每天攝入的硒為 60 μg[2,43,44]。有研究表明，孕婦妊娠期前半程（22 周前）攝入更多的硒與降低早產風險有關，而攝入含硒補充劑與早產發生無顯著相關性[2]。體內硒的營養狀態可通過對血液（全血，紅細胞，血清）、尿液、指甲和毛發的測量進行評估[17]，而血清硒濃度是反映人體近期硒營養狀態較好的指標[18]。尼日利亞[45]和荷蘭[1]的兩個研究結果均表明，妊娠期孕婦血清硒水平降低與早產的高發率之間顯著相關。美國一個研究也證實妊娠期孕婦血清硒水平與胎齡之間存在關聯[46]。鑒于此，我們希望建立妊娠期孕婦血清硒水平與妊娠結局為早產兒的參考數據，使妊娠期孕婦血清硒水平成為早產的預測指標。
本研究最終納入了 12 個研究[1,19,22-31]，共 2 484 例產婦及其新生兒，其結果顯示：與足月組相比，早產組孕婦妊娠期血清硒水平更低。妊娠期孕婦硒缺乏可能是導致早產的風險因素。但各研究間異質性較大，進行亞組分析結果顯示：所有納入研究間的異質性來源為孕婦血樣采集時間和檢測方法。于妊娠期第 35 周至分娩前這一時段進行孕婦血樣采集的研究間無統計學異質性。妊娠早、中期（第 8～20 周）孕婦血清硒濃度下降顯著（11.3%），妊娠中、晚期（第 20 周之后）血清硒濃度下降程度大大減緩（3.7%）[37-39]。所以，在妊娠中晚期采集血樣，此時血清硒水平趨于穩定；而在妊娠早、中期采集血樣，血清硒水平在這段時間內下降幅度較大，可能對結果造成影響。但妊娠中、晚期是否為最適采集血樣時段，仍需進一步探究；采用分光光度計法檢測血清硒水平的不同研究間統計學異質性大幅度降低，因該方法精確性好、選擇性強、靈敏度高，可以更好地檢測血清硒水平。
本研究的局限性：① 在所有納入的研究中，對孕婦進行血樣采集的時間范圍較大，如能具體到某周，在進行亞組分析時可能有更明晰的采集血樣時間點；② 由于納入研究的樣本量相對較小，研究結果的解釋具有一定的局限性；③ 有部分文章因數據無法提取或者不全被排除在外，不排除一些有意義的研究被排除。
綜上所述，與足月組孕婦相比，早產組孕婦妊娠期血清硒水平更低。妊娠期血清硒水平低可能是發生早產的風險因素。由于受納入研究的諸多局限性影響，上述結論仍需要進一步的研究加以驗證。
