內鏡逆行胰膽管造影術（ERCP）是目前膽胰疾病的一線微創診療方法。隨著 ERCP 普及率越來越高，ERCP 相關不良事件越來越被臨床重視，主要包括 ERCP 術后胰腺炎、膽囊炎、膽管炎、出血、穿孔等。目前針對這些不良事件的處理尚存在爭議和問題。2019 年 12 月歐洲胃腸內鏡學會發布了《ERCP 相關不良事件指南》，本文對指南中的重點內容進行了解讀，以期為消化內鏡醫師提供診療參考。
引用本文： 王振文, 朱亮. 2019 年《歐洲胃腸內鏡學會指南：ERCP 相關不良事件》解讀. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(6): 634-642. doi: 10.7507/1672-2531.202002008 復制
內鏡逆行胰膽管造影術（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）是目前消化內鏡操作技術中難度最大和風險最高的操作之一，因其較傳統外科手術有創傷小、患者恢復快、適合高齡患者等優點，已在世界范圍內得到普及，目前已成為診治膽胰疾病的重要手段。隨著內鏡器械和插管技術的不斷發展，ERCP 成功率已達 95% 以上，但隨之而來的 ERCP 相關不良事件，主要包括 ERCP 術后胰腺炎、膽管炎、膽囊炎、出血、穿孔等也越來越被重視，目前對這些不良事件的處理還存在很多爭議及尚待解決的問題。2019 年 12 月，歐洲胃腸內鏡學會發布了《ERCP 相關不良事件指南（電子版）》（紙質版于 2020 年 2 月發布）[1]，基于循證醫學證據提出了新的推薦意見，本文對指南中的重點內容進行解讀，以期為消化內鏡醫師提供參考。
1 指南的制訂方法
本指南由歐洲胃腸內鏡學會組織專家組制訂，由專家組負責人提出臨床關鍵問題并獲其他成員同意通過。專家組由若干個小組組成，每個小組針對所分配到的關鍵問題進行系統的文獻檢索，檢索的數據庫包括 PubMed 和 EMbase，重點搜索 Meta 分析和前瞻性研究，如隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），同時也包含相關的回顧性研究。采用 GRADE 方法確定推薦強度及證據等級[2]。由每個小組針對所分配的問題提出推薦意見，于 2019 年 6 月討論達成一致并于同年 9 月定稿。
2 推薦意見和解讀
2.1 ERCP 術后胰腺炎（post-ERCP pancreatitis，PEP）
本指南對 PEP 的定義、診斷、嚴重程度分級、危險因素和預防措施等方面提出了推薦意見。
2.1.1 PEP 的定義
推薦意見：PEP 的定義如下：ERCP 術后新發的腹痛或原有腹痛加重，且 ERCP 術后 24 h 血淀粉酶或脂肪酶高于正常值 3 倍以上（弱推薦，低質量證據）。該定義由 Cotton 等[3]提出并沿用至今，且大多數大型臨床試驗均采用該定義。值得一提的是，本指南并沒有采用 PEP 最新的亞特蘭大指南定義[4]，可能是因為后者需要胰腺影像學證據作為診斷標準，但這可能延誤 PEP 的確診時機。有 Meta 分析顯示 PEP 的發生率為 3.5%～9.7%，大多數屬輕癥，并且 ERCP 術后患者僅 0.1%～0.7% 死于 PEP，這些數據差異取決于患者、手術或內鏡醫師有關的風險因素[5, 6]。
2.1.2 PEP 的嚴重程度分級
推薦意見：參照亞特蘭大急性胰腺炎分級標準對 PEP 進行嚴重程度分級（弱推薦，低質量證據）。以往 PEP 多采用 1991 年 Cotton 等[3]提出的嚴重程度分級標準，主要基于住院時間長短進行分級，但該標準難以平衡不同單位因醫療水平不同所造成的住院時間差異，尤其難以評估 PEP 患者的預后，不利于臨床及時做出針對性處理，因此本指南建議采用修訂版亞特蘭大急性胰腺炎分級標準[4]。亞特蘭大分級標準按照急性胰腺炎臨床表現和預后的不同將其分為輕癥急性胰腺炎（mild acute pancreatitis，MAP）、中度重癥急性胰腺炎（moderate severe acute pancreatitis，MSAP）及重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP），具體分級標準見表 1，其中 SAP 的死亡率顯著高于 MAP 和 MSAP。因此，采用修訂版亞特蘭大急性胰腺炎嚴重程度分級能更好地預測 PEP 相關的死亡率，有利于臨床針對性治療。
表1
最常見 ERCP 相關不良事件的發生率、死亡率及嚴重程度分級
2.1.3 PEP 的危險因素
推薦意見：至少明確存在一種或可能存在兩種患者相關性或操作相關性的危險因素時，應考慮將患者列為 PEP 高危患者（弱推薦，低質量證據）。目前 PEP 明確的患者相關危險因素包括女性、既往胰腺炎病史、Oddi 括約肌功能障礙（sphincter of Oddi dysfunction，SOD）等（表 2）。值得一提的是，年齡是否是 PEP 的獨立危險因素還有爭議。一個系統回顧顯示年齡并未被證實是一個危險因素[7]，而另一個回顧分析結果顯示年齡<35 歲是 PEP 的獨立危險因素[8]。PEP 明確的手術操作相關危險因素包括困難插管、導絲進入胰管或胰管造影以及內鏡乳頭括約肌切開（endoscopic sphincterotomy，EST）等（表 2）。值得注意的是，有兩個 Meta 分析[9, 10]結果顯示對于困難插管的患者，與持續嘗試插管相比，早期預切開的患者 PEP 風險更低，尤其當這些操作是由有經驗的內鏡醫師完成時。關于內鏡醫師操作經驗與 PEP 關系目前仍有爭議。有 Meta 分析[11]顯示內鏡醫師的操作量（每年 25～156 次）與 PEP 無關，而新近的一個多中心研究顯示操作經驗少的內鏡醫師（<200 次 ERCP 操作）是 PEP 的獨立危險因素[12]。
表2
ERCP 術后胰腺炎（PEP）、出血和膽管炎的危險因素
2.1.4 PEP 的預防
目前 PEP 預防措施的研究主要包括非甾體類消炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）、乳酸林格氏液積極水化、舌下含服硝酸鹽、生長抑素和奧曲肽、蛋白酶抑制劑、腎上腺素、預防性胰管支架置入術以及幾種預防措施的聯用等。PEP 預防流程見圖 1。
圖1
ERCP 術后胰腺炎預防流程
2.1.4.1 NSAIDs
推薦意見：建議對所有無 NSAIDs 禁忌證的患者常規在 ERCP 術前立即直腸給予雙氯芬酸（100 mg）或吲哚美辛（100 mg）（強推薦，中等質量證據）。直腸給予 NSAIDs 是本指南推薦預防 PEP 的主要措施。絕大多數 Meta 分析結果顯示與對照組相比，NSAIDs 可顯著減低 PEP 的總發生率，且 PEP 嚴重程度也有所下降。雙氯芬酸和吲哚美辛預防 PEP 的 Meta 分析發現這兩種藥物均有效，且最常用的劑量是 100 mg，唯一有效的給藥途徑是經直腸給藥。一個比較 ERCP 術前和術后給予 NSAIDs 對 PEP 的預防作用的單中心、頭對頭研究結果顯示，ERCP 術前給藥是最有效的時機[13]。
推薦意見：對于孕齡≥30 周的孕婦以及既往使用 NSAIDs 并發史蒂文斯-約翰遜或萊爾氏綜合征的患者或其一級親屬，反對使用 NSAIDs 預防 PEP（強推薦，低質量證據）。NSAIDs 可引起過敏或假過敏反應，表現為呼吸系統疾病或皮膚病。在這些疾病中，蒂文斯-約翰遜或萊爾氏綜合征死亡率最高（可達 50%），盡管這兩種綜合征及其罕見[14]。因此，對于既往有過上述綜合征的患者或其一級親屬均反對使用 NSAIDs。對于孕婦來說，目前認為使用雙氯芬酸和吲哚美辛在妊娠 30 周前是安全的，但 30 周后因胎兒存在發生并發癥（如動脈導管過早閉合）的風險，所以禁止使用。由于 NSAIDs 一方面可通過抑制 COX1（調控腎臟血流力學和腎小球濾過率）影響腎臟的濾過功能，另一方面可通過抑制 COX2（調控腎臟的水和電解質平衡）造成水鈉潴留進而導致高血壓，因此腎功能不全特別是合并高血壓的患者應慎用 NSAIDs[15]。對于服用阿司匹林或者氯吡格雷的患者，單次劑量（100 mg）吲哚美辛并不會增加 EST 術后出血的風險[16]。
2.1.4.2 乳酸林格氏液積極水化
推薦意見：對于存在 NSAIDs 禁忌證的患者，如無液體負荷過重且未預防性放置胰管支架，建議使用乳酸林格氏液積極水化（ERCP 術中輸液速度為 3 mL/kg/h，ERCP 術后立即單次快速靜脈注射 20 mL/kg，再以 3 mL/kg/h 速度持續給藥 8 小時）預防 PEP（強推薦，中等質量證據）。在急性胰腺炎的早期發生機制中，微循環血容量下降起著至關重要的作用，可進一步導致胰腺壞死和多器官功能障礙。使用乳酸林格氏液積極補液維持循環血量和動脈壓對早期控制病情有重要作用。另外，全身炎癥反應在急性胰腺炎的發展過程中有重要作用，乳酸林格氏液具有一定抗炎作用，且代謝性酸中毒發生率低，尤其適用于存在 NSAIDs 禁忌證以及無法置入胰管支架的患者[17]。但需注意的是，由于老年患者合并心臟和腎臟疾病幾率高，為防止液體負荷過重，對于老年患者應謹慎使用乳酸林格氏液積極水化策略。
2.1.4.3 舌下含服硝酸鹽
推薦意見：對于有 NSAIDs 以及積極水化禁忌證的患者，建議在 ERCP 術前舌下含服 5 mg 硝酸甘油預防 PEP（弱推薦，中等質量證據）。Meta 分析結果顯示硝酸甘油可降低 PEP 的總發生率，但無法降低中度重癥及重癥 PEP 的發生率，亞組分析顯示舌下含服硝酸甘油優于經皮以及局部用藥[18]。硝酸甘油靜脈給藥可能產生低血壓及頭痛等并發癥，不推薦使用。新發表的 RCT 提示對于大多數高危患者，ERCP 術前舌下含服 5 mg 硝酸異山梨酯同時給予 100 mg 吲哚美辛或 50 mg 雙氯芬酸直腸給藥比單獨吲哚美辛或雙氯芬酸直腸給藥能更有效降低 PEP 發生率[19]。
2.1.4.4 生長抑素和奧曲肽
由于生長抑素和奧曲肽預防 PEP 的試驗設計及結果仍有爭議，因此對于這類藥物的使用本指南未給出推薦意見。
2.1.4.5 蛋白酶抑制劑和腎上腺素
推薦意見：不推薦使用蛋白酶抑制劑及十二指腸乳頭局部使用腎上腺素來預防 PEP（強推薦，中等質量證據）。理論上蛋白酶抑制劑可通過抑制蛋白水解酶對 PEP 起保護作用，但該類藥物預防 PEP 的多個 RCT 的 Meta 分析結果并無定論。最近的亞組分析結果顯示甲磺酸加貝酯及烏司他丁對 PEP 無效[20]。萘莫司他是一種更強的蛋白酶抑制劑且半衰期更長，有 RCT 結果顯示其可降低 PEP 約 50%，且無不良反應報道，但萘莫司他對高危患者無效且費用昂貴[21]。
十二指腸乳頭噴灑腎上腺素被認為是減輕乳頭水腫及降低 PEP 的簡便方法，但有關其預防 PEP 的 2 個 RCT 結果存在矛盾，并且結論認為腎上腺素有效的 1 個研究并未采用標準的 PEP 定義，存在試驗設計不規范的可能[22, 23]。
2.1.4.6 預防性胰管支架置入術
推薦意見：建議在 PEP 高危患者（如導絲意外進入胰管，雙導絲法插管）中行預防性胰管支架置入術（強推薦，中等質量證據）。多個 Meta 分析結果顯示，預防性胰管支架置入可降低 PEP 發生率（包括平均風險患者和高風險患者），且可顯著降低重癥 PEP 發生率。對于導管內乳頭狀粘液瘤的患者，預防性放置胰管支架的作用仍有爭議，因瘤體分泌粘液可能堵塞支架[24]。
推薦意見：預防性放置胰管支架建議采用 5-Fr 的短胰管支架，并且內部無側翼而在十二指腸端有側翼或豬尾巴樣結構。放置 5～10 天應該重新評估支架的通暢性，并且應適時行內鏡取出留置的支架（弱推薦，低質量證據）。Meta 分析顯示直徑 5-Fr 的胰管支架較 3-Fr 支架預防 PEP 更有效[25]。推薦使用無內部側翼但十二指腸端有側翼的支架，這樣既可防止支架移位，也有利于其自行脫落從而降低內鏡干預的可能性。建議支架留置最少 12～24 小時，但不宜超過 2 周。
2.1.4.7 NSAIDs 與其他措施的聯用
推薦意見：不建議常規直腸給予 NSAIDs 與其它措施聯用預防 PEP（弱推薦，低質量證據）。有關預防性胰管支架置入、ERCP 圍手術期積極水化、十二指腸乳頭局部噴灑腎上腺素分別與 NSAIDs 藥物聯用的 RCT 均未證實聯用方案與單用 NSAIDs 相比更能有效預防 PEP。雖然已有研究表明，舌下含服硝酸鹽與 NSAIDs 聯用預防 PEP 優于單用 NSAIDs，但聯合給藥組不良反應（特別是低血壓）發生率更高，且亞組分析顯示兩組中度重癥和重癥 PEP 的發生率無明顯差異[19]，因此不推薦舌下含服硝酸鹽與 NSAIDs 聯用預防 PEP。
2.1.5 PEP 的管理
推薦意見：對于 ERCP 術后出現腹痛的患者，建議在術后 2～6 h檢測血清淀粉酶和/或脂肪酶，若此時患者的血清淀粉酶和/或脂肪酶值分別低于正常值上限 1.5 倍和 4 倍，則患者可出院而不用擔心 PEP 的風險（弱推薦，低質量證據）。早期識別 PEP 對于及時干預、控制病情具有重要的意義。目前認為血清淀粉酶和血清脂肪酶可作為早期預測 PEP 的實驗室指標[26]。需要說明的是，上述推薦意見中血清淀粉酶和脂肪酶的臨界值確定主要基于國外多個臨床試驗的結果，但應用于國內應慎重，原因是國外大多數 ERCP 在門診或日間病房完成，確定早期臨界點有助于區分當日出院的患者和需住院觀察的患者，從而合理分配醫療資源。而我國絕大多數接受 ERCP 治療的為住院患者，考慮到ERCP 術后 2～6 h 的血清淀粉酶和脂肪酶結果存在一定的假陰性（血淀粉酶在 ERCP 術后 12 h 內均可升高，而血清脂肪酶的峰值在術后 24 h，并且 SAP 患者由于大量胰腺腺泡細胞破壞血淀粉酶和脂肪酶可不升高），且“術后 2～6 h 脂肪酶值低于正常值上限 4 倍可排除 PEP”的推薦意見與 PEP 的診斷標準中“脂肪酶高于正常值上限 3 倍”在區間上存在一定重合，基層醫師不易掌握。另外，ERCP 術后腹痛的病因復雜，除需排除 PEP 之外，還需重點排外遲發性穿孔、血管栓塞等急癥。考慮到中國的具體國情，筆者建議 ERCP 術后應至少住院觀察 24 h，尤其對于腹痛的患者，應密切監測血淀粉酶和脂肪酶，必要時行腹部 CT 檢查。
推薦意見：反對在 PEP 患者中實施搶救性胰管支架置入術（弱推薦，低質量證據）。由于 PEP 患者十二指腸乳頭多伴有水腫，置入胰管支架存在難度，操作風險高，且有研究表明，對于急性壞死性胰腺炎患者實施搶救性胰管支架置入較保守治療的感染性壞死發生率更高[27]。因此，該指南反對在 PEP 患者中常規實施搶救性胰管支架置入。
2.2 ERCP 術后膽囊炎和膽管炎
2.2.1 ERCP 術后膽囊炎和膽管炎的定義
推薦意見：ERCP 術后膽囊炎參照修訂版的“東京指南 2018”（弱推薦，低質量證據）。本指南參考“東京指南 2018”對膽囊炎的定義，即 ERCP 術后出現右上腹炎癥的體征（如 Murphy 氏征、右上腹壓痛等）、全身炎癥的體征（如發熱、C 反應蛋白及白細胞上升）并且影像學檢查發現特征性膽囊炎表現，而在 ERCP 術前無任何膽囊炎的臨床提示或影像學發現[28]。本指南定義 ERCP 術后膽管炎（post-ERCP cholangitis，PEC）為 ERCP 術后新發、體溫>38°C 超過 24 小時同時合并膽汁淤積。ERCP 術后膽囊炎和膽管炎的嚴重程度分級見表 1。Meta 分析顯示 ERCP 患者有 1.4% 發生術后感染，包括膽囊炎和膽管炎，其中 20% 患者為重癥感染，總死亡率為 0.11%[5]。
2.2.2 PEC 的危險因素
推薦意見：將膽汁引流不暢（包括肝門部梗阻、原發性硬化性膽管炎以及使用膽道鏡）的患者視為 PEC 的高危患者。（弱推薦，極低質量證據）。目前認為 PEC 的獨立危險因素包括：肝門部梗阻、年齡大于 60 歲及既往有 ERCP 術史，而膽管結石完全取出是保護因素（表 2）。原發性硬化性膽管炎以及肝門部梗阻均可導膽汁引流不暢，因此被認為與 PEC 相關，但是目前尚無試驗證實。最近，基于血液樣本的檢測顯示 72 例患者中有 13.9% 的菌血癥與膽道鏡有關，也與活檢取樣和膽管狹窄有關[29, 30]。值得一提的是，有些因素似乎并不影響 PEC 的風險，如肝硬化、內鏡醫師操作經驗或存在乳頭旁憩室。
2.2.3 PEC 的預防措施
2.2.3.1 不使用造影劑 ERCP 技術
推薦意見：尚無定論。對于肝門部梗阻的患者來說，將造影劑注射入引流不佳的膽管后常會發生 PEC，而不使用造影劑進行深插管可以預防 PEC，但缺點是這樣做會導致對膽總管結石的檢測不準確。對于原發性硬化性膽管炎患者，有學者建議在注射造影劑以及球囊擴張狹窄段之前先吸引膽汁進行膽管減壓。
2.2.3.2 預防性使用抗生素
推薦意見：反對在 ERCP 術前常規預防性使用抗生素（強推薦，中等質量證據）。
推薦意見：對于免疫功能嚴重低下的患者，若預計膽汁引流不完全，可在 ERCP 術前或進行膽管鏡檢查時預防性使用抗生素。抗生素應選擇性針對革蘭氏陰性細菌，并盡可能參照當地的流行病學情況（弱推薦，中等質量證據）。抗生素耐藥的關注與日俱增，ERCP 常規預防性使用抗生素可能增加耐藥菌比例，因此指南反對 ERCP 術前常規預防性使用抗生素。導致或加重 PEC 的危險因素是預防性使用抗生素的適應癥，例如原發性硬化性膽管炎、肝門部梗阻以及經口膽道鏡檢查等。評估 ERCP 造影劑中加入抗菌藥物的研究比較少并且結果也有爭議，指南暫無推薦。
2.2.3.3 PEC 的管理
推薦意見：推薦腹部超聲或 CT 掃描評估 PEC 的情況，若保守治療無效，應考慮再次 ERCP，并在術中收集膽汁樣本進行微生物學檢查（弱推薦，低質量證據）。患者并發 PEC 并且無明顯病因（如肝門梗阻引流不暢）時，應采用影像學評估膽管的通暢性。腹部超聲可快速評估膽管樹、支架的通暢性，并且可觀察膽囊、肝臟有無膿腫，操作方便，但 ERCP 剛結束時腸腔內氣體較多，腹部超聲應用受限。增強 CT 和 MRCP 是較理想的影像工具，可顯示膽管炎的征象，膽道梗阻的程度及支架、結石或膽管積氣是否存在。需要注意的是，CT 通過檢測膽管積氣來評估支架是否失效的敏感度只有 60%～64%[31]。膽道置入支架后膽管擴張可持續存在，且 MRCP 難以區分肝內膽管結石和肝內膽管積氣，因此常規 MRCP 對支架堵塞所致膽道梗阻的診斷敏感性也不超過 60%[32]。因此，如臨床懷疑支架失效，應再次行 ERCP。對膽管炎患者 ERCP 術中行膽汁培養，其較血培養的微生物陽性率更高，從而有利于選擇敏感的抗生素。
2.3 ERCP 術后出血
2.3.1 定義
ERCP 術后出血是指 ERCP 術后出現嘔血和/或黑便或血紅蛋白下降超過 2 g/dL。ERCP 術后出血可立即發生或呈遲發性，遲發性出血是指操作后數小時甚至數周發生的出血，高發期為術后 24～72 h。大部分 ERCP 相關性出血繼發于 EST，因此在指南中予以重點討論。有 Meta 分析結果提示 ERCP 術后總出血率為 1.3%，總死亡率為 0.05%[5]。出血的嚴重程度分級見表 1。
2.3.2 乳頭括約肌切開術后出血（post-sphincterotomy bleeding，PSB）危險因素
推薦意見：將滿足以下至少一個條件的患者視為有 PSB 風險的患者：使用抗凝劑、血小板計數<50 000/mm3、肝硬化、終末期腎病行透析治療、術中出血、內鏡醫師經驗不足（表 2）（弱推薦，低證據等級）。需要注意的是，雖然單因素分析顯示抗血栓藥物使用與 ERCP 術后出血有關，但大多數多因素分析顯示這一相關性無統計學意義，并且這些病例患者一般在 ERCP 術前已停用了抗血小板藥物[33]。因此，該指南認為服用抗血栓藥物與 ERCP 術后出血相關證據不足。預切開對出血的作用尚有爭議：有 Meta 分析結果顯示在膽管困難插管的情況下早期行乳頭括約肌預切開相較于持續嘗試插管并不會增加 ERCP 術后出血的發生率[9]。對于膽管困難取石，推薦聯合使用 EST 與球囊擴張，這比單用 EST 出血更少，但也取決于乳頭括約肌切開的程度。對于 EST 的技術問題，有研究建議在乳頭 10～11 點方向行切開，因為該方向僅包含 10% 的乳頭動脈，出血風險小。推薦混合電流而非純切割電流，因為前者在不增加 PEP 風險的同時可降低出血發生率。
2.3.3 ERCP 術后出血的預防措施
2.3.3.1 凝血試驗
推薦意見：對于無黃疸且未使用抗凝劑的患者，不推薦 ERCP 術前常規行凝血試驗（弱推薦，低質量證據）。目前認為行 EST 前應停用華法林至少 5 天使國際標準化比率（international normalized ratio，INR）降至 1.5 以下。對于口服抗血小板藥物的患者來說，可能 INR 預測 ERCP 術后出血并不可靠，原因是抗血小板藥物的作用機制主要影響血小板聚集，對凝血因子影響較小[34]。有研究表明，對于肝硬化有關的凝血功能異常，INR 預測出血風險同樣不可靠，可能的原因是盡管 INR 提示凝血因子水平下降，但肝硬化患者抗凝因子和促凝因子合成同步降低，在低水平達到了平衡[35]；另一方面，對于未使用抗凝藥且膽紅素正常的患者，INR 很少出現明顯異常，而重度黃疸的患者因長期存在維生素 K 吸收障礙，往往 INR 延長。因此，對于無黃疸且未使用抗凝劑的患者，指南不推薦 ERCP 術前常規行凝血試驗，如懷疑患者存在凝血障礙可通過詢問病史包括家族史和出血傾向來尋找線索。
2.3.3.2 加強 ERCP 患者抗凝劑、抗血小板藥的管理
除了注意 ERCP 術前停用抗凝劑、抗血小板藥時間之外，還需關注 ERCP 術后恢復這些藥物的時間，否則心腦血管風險將大大增加。處理的主要原則是平衡繼續使用抗血栓藥術后出血的風險和終止抗血栓治療所致血栓的風險。ERCP 操作中有大量出血的患者其遲發性出血的風險也會增加，恢復抗血栓治療的間隔期也應相應延長，并且要告知患者如重新恢復抗血栓治療可能發生遲發性出血的風險。
2.3.3.3 膽管支架置入
推薦意見：反對在置入單根塑料支架或未覆膜/部分覆膜的自膨脹金屬支架（self-expandable metal stent，SEMS）前常規行 EST 緩解膽道梗阻（弱推薦，中等質量證據）。有 Meta 分析顯示在惡性膽管梗阻患者中置入 SEMS 或者在嚴重膽管炎患者中置入鼻膽管或支架之前不行 EST，出血的發生率更低[36, 37]。
2.3.3.4 質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）的作用
目前暫無大型觀察性研究顯示 PPI 對 EST 術后出血存在保護作用。有臨床試驗顯示，大劑量的 PPI 并未降低 EST 術中出血或延遲出血的風險[38]。
2.3.4 PSB 的內鏡處理
推薦意見：可通過局部注射腎上腺素（1∶10 000 稀釋）治療 EST 持續性或遲發性出血；若效果不佳，可以聯合熱凝法或止血夾機械止血（弱推薦，低質量證據）。大多數臨床試驗使用腎上腺素（1∶10 000 稀釋）后粘膜下注射作為一線治療方法，局部噴灑腎上腺素對于小出血也可能有效。如腎上腺素治療止血效果不佳，可考慮使用熱凝止血或止血夾行機械止血，但需要特別注意的是不要在胰管開口附近止血，否則可能導致 PEP，在處理時應盡量把表面的血凝塊去除以更好地暴露深部的區域。
推薦意見：若常規的內鏡止血方法止血效果不佳，可暫時置入全覆膜 SEMS（弱推薦，低質量證據）。在常規內鏡止血措施難以止血時需要行動脈栓塞甚至手術干預，在這之前放置全覆膜 SEMS 是一種有效的二線治療方法，建議在 4～8 周時移除以避免長期留置支架產生不良事件。止血粉和纖維蛋白膠也是可能的補救措施，但因其使用經驗非常有效，目前不常規推薦使用。成功止血后有 5%～22% 的患者會再次出現出血。遲發性出血的獨立危險因素包括早期中度/重度出血（需要輸血或動脈造影/手術干預）以及血清膽紅素水平>10 mg/dL。
2.4 穿孔
2.4.1 概述
穿孔可能是 ERCP 術最嚴重的不良事件。穿孔最常發生于 EST 術后，但球囊擴張、導絲操作以及內鏡的前端也可發生穿孔。有 Meta 分析顯示 ERCP 穿孔率為 0.6%，總死亡率為 0.06%[5]。有學者將 ERCP 術后穿孔分為 4 型，Ⅰ型穿孔（占 17.8%）是十二指腸穿孔，多由十二指腸鏡損傷導致；Ⅱ型穿孔（占 58.4%）是壺腹周圍穿孔，為最常見的穿孔類型，可能與 EST 有關；Ⅲ型穿孔（占 13.2%）是膽管或胰管穿孔，可能與導絲、網籃及支架等機械性損傷有關；Ⅳ型穿孔（占 10.6%）表現僅為腹膜后積氣，易漏診[39]。
2.4.2 穿孔的危險因素
推薦意見：若患者存在以下情況：手術后解剖結構改變、存在乳頭病變（包括 SOD）、膽總管擴張、行 EST、膽道狹窄擴張術、乳頭括約肌預切開術等，則應視患者穿孔風險增加（弱推薦，低質量證據）。
2.4.3 穿孔的預防和處理
術者應熟悉上消化道在十二指腸鏡下的走形，在十二指腸插鏡過程中仔細觀察，尤其在消化道管腔狹窄或手術后解剖改變的情況下，避免內鏡前端未循腔進鏡原則造成穿孔。EST 因謹慎把握切開的大小，尤其對于小乳頭或憩室內乳頭，必要時可采用小切開+球囊擴張的辦法降低穿孔風險。在插入導絲等器械時動作應輕柔，避免粗暴操作。如發生穿孔，術中早期識別極為關鍵。有研究顯示，ERCP 術后穿孔超過 6 h 以上，住院時間和死亡率都會明顯增加[40]。治療的目標是閉合瘺口，防止消化液流入腹腔造成腹膜炎。一般而言，Ⅰ型穿孔需內鏡下行閉合處理，瘺口小可采用鈦夾閉合，如瘺口較大，可采用尼龍繩荷包縫合或 OTSC 夾閉合，并放置鼻膽管、胃腸減壓以防止消化液腐蝕創面造成閉合失敗，再術后禁食并給予廣譜抗生素，密切觀察病情變化。如 ERCP 術后 24 h患者腹膜炎及膿毒血癥表現加重，腹部 CT 提示腹腔液體積聚，則考慮保守治療無效，應立即行手術治療。如 ERCP 術后才發現Ⅰ型穿孔，則應結合患者一般情況和影像學表現來制訂下一步治療方案：如患者腹膜炎和膿毒血癥表現明顯，CT 提示腹腔積液，應立即手術治療；如患者上述表現不明顯，CT 僅見游離氣體但未見腹腔積液，可考慮保守治療，術后 24 h 病情加重（表現同前）立即手術治療[41]。Ⅱ型、Ⅲ型穿孔應放置鼻膽管或鼻胰管加強引流，一般不需要手術治療。Ⅳ型穿孔在臨床上多預后較好，可保守治療。
2.5 結石復發
內鏡取石術后膽管結石復發是個常見問題。來自韓國的一個全國性研究顯示 46 181 例患者隨訪 4.2 年后有 11.3% 的患者出現膽管結石復發，在膽管結石首次復發后，甚至有可能發生第二次以及第三次復發，復發率分別為 23.4% 和 33.4%[42]。
推薦意見：當膽總管結石取石后癥狀復發，特別是前次取石本身就是復發性結石時，建議患者返院治療（弱推薦，低質量證據）。有研究顯示，在膽石癥且膽囊存在的患者中行膽囊切除可部分避免結石復發，尤其對于年輕患者更是如此[42]。
3 總結
ERCP 目前已成為膽胰疾病一線的微創治療方法，在其得到不斷普及的同時我們應該對 ERCP 相關不良事件有全面的認識，否則將嚴重制約這項技術的發展。本指南經過嚴格的程序制訂，基于當前循證醫學證據（大量 RCT 和 Meta 分析），其中某些推薦意見為首次提出，如 PPI 可能對 EST 術后出血無明顯保護作用等，對我國內鏡醫師具有重要的指導意義。但也應該看到，關于 ERCP 相關不良事件仍有許多尚待解決的問題，如內鏡醫師操作經驗與 PEP 的發生率是否有關？生長抑素及奧曲肽類藥物在預防 PEP 中的作用究竟如何？乳頭上噴灑腎上腺素是否可有效降低 PEP 的發生？導管內乳頭狀粘液瘤是否可預防性放置胰管支架預防 PEP？ERCP 造影劑中加入抗菌藥物是否可有效降低 PEC 的發生率？如何減少 ERCP 取石術后的膽石癥復發？這些均有待于今后更多設計優良的多中心、前瞻性臨床試驗進一步驗證。
內鏡逆行胰膽管造影術（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）是目前消化內鏡操作技術中難度最大和風險最高的操作之一，因其較傳統外科手術有創傷小、患者恢復快、適合高齡患者等優點，已在世界范圍內得到普及，目前已成為診治膽胰疾病的重要手段。隨著內鏡器械和插管技術的不斷發展，ERCP 成功率已達 95% 以上，但隨之而來的 ERCP 相關不良事件，主要包括 ERCP 術后胰腺炎、膽管炎、膽囊炎、出血、穿孔等也越來越被重視，目前對這些不良事件的處理還存在很多爭議及尚待解決的問題。2019 年 12 月，歐洲胃腸內鏡學會發布了《ERCP 相關不良事件指南（電子版）》（紙質版于 2020 年 2 月發布）[1]，基于循證醫學證據提出了新的推薦意見，本文對指南中的重點內容進行解讀，以期為消化內鏡醫師提供參考。
1 指南的制訂方法
本指南由歐洲胃腸內鏡學會組織專家組制訂，由專家組負責人提出臨床關鍵問題并獲其他成員同意通過。專家組由若干個小組組成，每個小組針對所分配到的關鍵問題進行系統的文獻檢索，檢索的數據庫包括 PubMed 和 EMbase，重點搜索 Meta 分析和前瞻性研究，如隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），同時也包含相關的回顧性研究。采用 GRADE 方法確定推薦強度及證據等級[2]。由每個小組針對所分配的問題提出推薦意見，于 2019 年 6 月討論達成一致并于同年 9 月定稿。
2 推薦意見和解讀
2.1 ERCP 術后胰腺炎（post-ERCP pancreatitis，PEP）
本指南對 PEP 的定義、診斷、嚴重程度分級、危險因素和預防措施等方面提出了推薦意見。
2.1.1 PEP 的定義
推薦意見：PEP 的定義如下：ERCP 術后新發的腹痛或原有腹痛加重，且 ERCP 術后 24 h 血淀粉酶或脂肪酶高于正常值 3 倍以上（弱推薦，低質量證據）。該定義由 Cotton 等[3]提出并沿用至今，且大多數大型臨床試驗均采用該定義。值得一提的是，本指南并沒有采用 PEP 最新的亞特蘭大指南定義[4]，可能是因為后者需要胰腺影像學證據作為診斷標準，但這可能延誤 PEP 的確診時機。有 Meta 分析顯示 PEP 的發生率為 3.5%～9.7%，大多數屬輕癥，并且 ERCP 術后患者僅 0.1%～0.7% 死于 PEP，這些數據差異取決于患者、手術或內鏡醫師有關的風險因素[5, 6]。
2.1.2 PEP 的嚴重程度分級
推薦意見：參照亞特蘭大急性胰腺炎分級標準對 PEP 進行嚴重程度分級（弱推薦，低質量證據）。以往 PEP 多采用 1991 年 Cotton 等[3]提出的嚴重程度分級標準，主要基于住院時間長短進行分級，但該標準難以平衡不同單位因醫療水平不同所造成的住院時間差異，尤其難以評估 PEP 患者的預后，不利于臨床及時做出針對性處理，因此本指南建議采用修訂版亞特蘭大急性胰腺炎分級標準[4]。亞特蘭大分級標準按照急性胰腺炎臨床表現和預后的不同將其分為輕癥急性胰腺炎（mild acute pancreatitis，MAP）、中度重癥急性胰腺炎（moderate severe acute pancreatitis，MSAP）及重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP），具體分級標準見表 1，其中 SAP 的死亡率顯著高于 MAP 和 MSAP。因此，采用修訂版亞特蘭大急性胰腺炎嚴重程度分級能更好地預測 PEP 相關的死亡率，有利于臨床針對性治療。
表1
最常見 ERCP 相關不良事件的發生率、死亡率及嚴重程度分級
2.1.3 PEP 的危險因素
推薦意見：至少明確存在一種或可能存在兩種患者相關性或操作相關性的危險因素時，應考慮將患者列為 PEP 高危患者（弱推薦，低質量證據）。目前 PEP 明確的患者相關危險因素包括女性、既往胰腺炎病史、Oddi 括約肌功能障礙（sphincter of Oddi dysfunction，SOD）等（表 2）。值得一提的是，年齡是否是 PEP 的獨立危險因素還有爭議。一個系統回顧顯示年齡并未被證實是一個危險因素[7]，而另一個回顧分析結果顯示年齡<35 歲是 PEP 的獨立危險因素[8]。PEP 明確的手術操作相關危險因素包括困難插管、導絲進入胰管或胰管造影以及內鏡乳頭括約肌切開（endoscopic sphincterotomy，EST）等（表 2）。值得注意的是，有兩個 Meta 分析[9, 10]結果顯示對于困難插管的患者，與持續嘗試插管相比，早期預切開的患者 PEP 風險更低，尤其當這些操作是由有經驗的內鏡醫師完成時。關于內鏡醫師操作經驗與 PEP 關系目前仍有爭議。有 Meta 分析[11]顯示內鏡醫師的操作量（每年 25～156 次）與 PEP 無關，而新近的一個多中心研究顯示操作經驗少的內鏡醫師（<200 次 ERCP 操作）是 PEP 的獨立危險因素[12]。
表2
ERCP 術后胰腺炎（PEP）、出血和膽管炎的危險因素
2.1.4 PEP 的預防
目前 PEP 預防措施的研究主要包括非甾體類消炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）、乳酸林格氏液積極水化、舌下含服硝酸鹽、生長抑素和奧曲肽、蛋白酶抑制劑、腎上腺素、預防性胰管支架置入術以及幾種預防措施的聯用等。PEP 預防流程見圖 1。
圖1
ERCP 術后胰腺炎預防流程
2.1.4.1 NSAIDs
推薦意見：建議對所有無 NSAIDs 禁忌證的患者常規在 ERCP 術前立即直腸給予雙氯芬酸（100 mg）或吲哚美辛（100 mg）（強推薦，中等質量證據）。直腸給予 NSAIDs 是本指南推薦預防 PEP 的主要措施。絕大多數 Meta 分析結果顯示與對照組相比，NSAIDs 可顯著減低 PEP 的總發生率，且 PEP 嚴重程度也有所下降。雙氯芬酸和吲哚美辛預防 PEP 的 Meta 分析發現這兩種藥物均有效，且最常用的劑量是 100 mg，唯一有效的給藥途徑是經直腸給藥。一個比較 ERCP 術前和術后給予 NSAIDs 對 PEP 的預防作用的單中心、頭對頭研究結果顯示，ERCP 術前給藥是最有效的時機[13]。
推薦意見：對于孕齡≥30 周的孕婦以及既往使用 NSAIDs 并發史蒂文斯-約翰遜或萊爾氏綜合征的患者或其一級親屬，反對使用 NSAIDs 預防 PEP（強推薦，低質量證據）。NSAIDs 可引起過敏或假過敏反應，表現為呼吸系統疾病或皮膚病。在這些疾病中，蒂文斯-約翰遜或萊爾氏綜合征死亡率最高（可達 50%），盡管這兩種綜合征及其罕見[14]。因此，對于既往有過上述綜合征的患者或其一級親屬均反對使用 NSAIDs。對于孕婦來說，目前認為使用雙氯芬酸和吲哚美辛在妊娠 30 周前是安全的，但 30 周后因胎兒存在發生并發癥（如動脈導管過早閉合）的風險，所以禁止使用。由于 NSAIDs 一方面可通過抑制 COX1（調控腎臟血流力學和腎小球濾過率）影響腎臟的濾過功能，另一方面可通過抑制 COX2（調控腎臟的水和電解質平衡）造成水鈉潴留進而導致高血壓，因此腎功能不全特別是合并高血壓的患者應慎用 NSAIDs[15]。對于服用阿司匹林或者氯吡格雷的患者，單次劑量（100 mg）吲哚美辛并不會增加 EST 術后出血的風險[16]。
2.1.4.2 乳酸林格氏液積極水化
推薦意見：對于存在 NSAIDs 禁忌證的患者，如無液體負荷過重且未預防性放置胰管支架，建議使用乳酸林格氏液積極水化（ERCP 術中輸液速度為 3 mL/kg/h，ERCP 術后立即單次快速靜脈注射 20 mL/kg，再以 3 mL/kg/h 速度持續給藥 8 小時）預防 PEP（強推薦，中等質量證據）。在急性胰腺炎的早期發生機制中，微循環血容量下降起著至關重要的作用，可進一步導致胰腺壞死和多器官功能障礙。使用乳酸林格氏液積極補液維持循環血量和動脈壓對早期控制病情有重要作用。另外，全身炎癥反應在急性胰腺炎的發展過程中有重要作用，乳酸林格氏液具有一定抗炎作用，且代謝性酸中毒發生率低，尤其適用于存在 NSAIDs 禁忌證以及無法置入胰管支架的患者[17]。但需注意的是，由于老年患者合并心臟和腎臟疾病幾率高，為防止液體負荷過重，對于老年患者應謹慎使用乳酸林格氏液積極水化策略。
2.1.4.3 舌下含服硝酸鹽
推薦意見：對于有 NSAIDs 以及積極水化禁忌證的患者，建議在 ERCP 術前舌下含服 5 mg 硝酸甘油預防 PEP（弱推薦，中等質量證據）。Meta 分析結果顯示硝酸甘油可降低 PEP 的總發生率，但無法降低中度重癥及重癥 PEP 的發生率，亞組分析顯示舌下含服硝酸甘油優于經皮以及局部用藥[18]。硝酸甘油靜脈給藥可能產生低血壓及頭痛等并發癥，不推薦使用。新發表的 RCT 提示對于大多數高危患者，ERCP 術前舌下含服 5 mg 硝酸異山梨酯同時給予 100 mg 吲哚美辛或 50 mg 雙氯芬酸直腸給藥比單獨吲哚美辛或雙氯芬酸直腸給藥能更有效降低 PEP 發生率[19]。
2.1.4.4 生長抑素和奧曲肽
由于生長抑素和奧曲肽預防 PEP 的試驗設計及結果仍有爭議，因此對于這類藥物的使用本指南未給出推薦意見。
2.1.4.5 蛋白酶抑制劑和腎上腺素
推薦意見：不推薦使用蛋白酶抑制劑及十二指腸乳頭局部使用腎上腺素來預防 PEP（強推薦，中等質量證據）。理論上蛋白酶抑制劑可通過抑制蛋白水解酶對 PEP 起保護作用，但該類藥物預防 PEP 的多個 RCT 的 Meta 分析結果并無定論。最近的亞組分析結果顯示甲磺酸加貝酯及烏司他丁對 PEP 無效[20]。萘莫司他是一種更強的蛋白酶抑制劑且半衰期更長，有 RCT 結果顯示其可降低 PEP 約 50%，且無不良反應報道，但萘莫司他對高危患者無效且費用昂貴[21]。
十二指腸乳頭噴灑腎上腺素被認為是減輕乳頭水腫及降低 PEP 的簡便方法，但有關其預防 PEP 的 2 個 RCT 結果存在矛盾，并且結論認為腎上腺素有效的 1 個研究并未采用標準的 PEP 定義，存在試驗設計不規范的可能[22, 23]。
2.1.4.6 預防性胰管支架置入術
推薦意見：建議在 PEP 高危患者（如導絲意外進入胰管，雙導絲法插管）中行預防性胰管支架置入術（強推薦，中等質量證據）。多個 Meta 分析結果顯示，預防性胰管支架置入可降低 PEP 發生率（包括平均風險患者和高風險患者），且可顯著降低重癥 PEP 發生率。對于導管內乳頭狀粘液瘤的患者，預防性放置胰管支架的作用仍有爭議，因瘤體分泌粘液可能堵塞支架[24]。
推薦意見：預防性放置胰管支架建議采用 5-Fr 的短胰管支架，并且內部無側翼而在十二指腸端有側翼或豬尾巴樣結構。放置 5～10 天應該重新評估支架的通暢性，并且應適時行內鏡取出留置的支架（弱推薦，低質量證據）。Meta 分析顯示直徑 5-Fr 的胰管支架較 3-Fr 支架預防 PEP 更有效[25]。推薦使用無內部側翼但十二指腸端有側翼的支架，這樣既可防止支架移位，也有利于其自行脫落從而降低內鏡干預的可能性。建議支架留置最少 12～24 小時，但不宜超過 2 周。
2.1.4.7 NSAIDs 與其他措施的聯用
推薦意見：不建議常規直腸給予 NSAIDs 與其它措施聯用預防 PEP（弱推薦，低質量證據）。有關預防性胰管支架置入、ERCP 圍手術期積極水化、十二指腸乳頭局部噴灑腎上腺素分別與 NSAIDs 藥物聯用的 RCT 均未證實聯用方案與單用 NSAIDs 相比更能有效預防 PEP。雖然已有研究表明，舌下含服硝酸鹽與 NSAIDs 聯用預防 PEP 優于單用 NSAIDs，但聯合給藥組不良反應（特別是低血壓）發生率更高，且亞組分析顯示兩組中度重癥和重癥 PEP 的發生率無明顯差異[19]，因此不推薦舌下含服硝酸鹽與 NSAIDs 聯用預防 PEP。
2.1.5 PEP 的管理
推薦意見：對于 ERCP 術后出現腹痛的患者，建議在術后 2～6 h檢測血清淀粉酶和/或脂肪酶，若此時患者的血清淀粉酶和/或脂肪酶值分別低于正常值上限 1.5 倍和 4 倍，則患者可出院而不用擔心 PEP 的風險（弱推薦，低質量證據）。早期識別 PEP 對于及時干預、控制病情具有重要的意義。目前認為血清淀粉酶和血清脂肪酶可作為早期預測 PEP 的實驗室指標[26]。需要說明的是，上述推薦意見中血清淀粉酶和脂肪酶的臨界值確定主要基于國外多個臨床試驗的結果，但應用于國內應慎重，原因是國外大多數 ERCP 在門診或日間病房完成，確定早期臨界點有助于區分當日出院的患者和需住院觀察的患者，從而合理分配醫療資源。而我國絕大多數接受 ERCP 治療的為住院患者，考慮到ERCP 術后 2～6 h 的血清淀粉酶和脂肪酶結果存在一定的假陰性（血淀粉酶在 ERCP 術后 12 h 內均可升高，而血清脂肪酶的峰值在術后 24 h，并且 SAP 患者由于大量胰腺腺泡細胞破壞血淀粉酶和脂肪酶可不升高），且“術后 2～6 h 脂肪酶值低于正常值上限 4 倍可排除 PEP”的推薦意見與 PEP 的診斷標準中“脂肪酶高于正常值上限 3 倍”在區間上存在一定重合，基層醫師不易掌握。另外，ERCP 術后腹痛的病因復雜，除需排除 PEP 之外，還需重點排外遲發性穿孔、血管栓塞等急癥。考慮到中國的具體國情，筆者建議 ERCP 術后應至少住院觀察 24 h，尤其對于腹痛的患者，應密切監測血淀粉酶和脂肪酶，必要時行腹部 CT 檢查。
推薦意見：反對在 PEP 患者中實施搶救性胰管支架置入術（弱推薦，低質量證據）。由于 PEP 患者十二指腸乳頭多伴有水腫，置入胰管支架存在難度，操作風險高，且有研究表明，對于急性壞死性胰腺炎患者實施搶救性胰管支架置入較保守治療的感染性壞死發生率更高[27]。因此，該指南反對在 PEP 患者中常規實施搶救性胰管支架置入。
2.2 ERCP 術后膽囊炎和膽管炎
2.2.1 ERCP 術后膽囊炎和膽管炎的定義
推薦意見：ERCP 術后膽囊炎參照修訂版的“東京指南 2018”（弱推薦，低質量證據）。本指南參考“東京指南 2018”對膽囊炎的定義，即 ERCP 術后出現右上腹炎癥的體征（如 Murphy 氏征、右上腹壓痛等）、全身炎癥的體征（如發熱、C 反應蛋白及白細胞上升）并且影像學檢查發現特征性膽囊炎表現，而在 ERCP 術前無任何膽囊炎的臨床提示或影像學發現[28]。本指南定義 ERCP 術后膽管炎（post-ERCP cholangitis，PEC）為 ERCP 術后新發、體溫>38°C 超過 24 小時同時合并膽汁淤積。ERCP 術后膽囊炎和膽管炎的嚴重程度分級見表 1。Meta 分析顯示 ERCP 患者有 1.4% 發生術后感染，包括膽囊炎和膽管炎，其中 20% 患者為重癥感染，總死亡率為 0.11%[5]。
2.2.2 PEC 的危險因素
推薦意見：將膽汁引流不暢（包括肝門部梗阻、原發性硬化性膽管炎以及使用膽道鏡）的患者視為 PEC 的高危患者。（弱推薦，極低質量證據）。目前認為 PEC 的獨立危險因素包括：肝門部梗阻、年齡大于 60 歲及既往有 ERCP 術史，而膽管結石完全取出是保護因素（表 2）。原發性硬化性膽管炎以及肝門部梗阻均可導膽汁引流不暢，因此被認為與 PEC 相關，但是目前尚無試驗證實。最近，基于血液樣本的檢測顯示 72 例患者中有 13.9% 的菌血癥與膽道鏡有關，也與活檢取樣和膽管狹窄有關[29, 30]。值得一提的是，有些因素似乎并不影響 PEC 的風險，如肝硬化、內鏡醫師操作經驗或存在乳頭旁憩室。
2.2.3 PEC 的預防措施
2.2.3.1 不使用造影劑 ERCP 技術
推薦意見：尚無定論。對于肝門部梗阻的患者來說，將造影劑注射入引流不佳的膽管后常會發生 PEC，而不使用造影劑進行深插管可以預防 PEC，但缺點是這樣做會導致對膽總管結石的檢測不準確。對于原發性硬化性膽管炎患者，有學者建議在注射造影劑以及球囊擴張狹窄段之前先吸引膽汁進行膽管減壓。
2.2.3.2 預防性使用抗生素
推薦意見：反對在 ERCP 術前常規預防性使用抗生素（強推薦，中等質量證據）。
推薦意見：對于免疫功能嚴重低下的患者，若預計膽汁引流不完全，可在 ERCP 術前或進行膽管鏡檢查時預防性使用抗生素。抗生素應選擇性針對革蘭氏陰性細菌，并盡可能參照當地的流行病學情況（弱推薦，中等質量證據）。抗生素耐藥的關注與日俱增，ERCP 常規預防性使用抗生素可能增加耐藥菌比例，因此指南反對 ERCP 術前常規預防性使用抗生素。導致或加重 PEC 的危險因素是預防性使用抗生素的適應癥，例如原發性硬化性膽管炎、肝門部梗阻以及經口膽道鏡檢查等。評估 ERCP 造影劑中加入抗菌藥物的研究比較少并且結果也有爭議，指南暫無推薦。
2.2.3.3 PEC 的管理
推薦意見：推薦腹部超聲或 CT 掃描評估 PEC 的情況，若保守治療無效，應考慮再次 ERCP，并在術中收集膽汁樣本進行微生物學檢查（弱推薦，低質量證據）。患者并發 PEC 并且無明顯病因（如肝門梗阻引流不暢）時，應采用影像學評估膽管的通暢性。腹部超聲可快速評估膽管樹、支架的通暢性，并且可觀察膽囊、肝臟有無膿腫，操作方便，但 ERCP 剛結束時腸腔內氣體較多，腹部超聲應用受限。增強 CT 和 MRCP 是較理想的影像工具，可顯示膽管炎的征象，膽道梗阻的程度及支架、結石或膽管積氣是否存在。需要注意的是，CT 通過檢測膽管積氣來評估支架是否失效的敏感度只有 60%～64%[31]。膽道置入支架后膽管擴張可持續存在，且 MRCP 難以區分肝內膽管結石和肝內膽管積氣，因此常規 MRCP 對支架堵塞所致膽道梗阻的診斷敏感性也不超過 60%[32]。因此，如臨床懷疑支架失效，應再次行 ERCP。對膽管炎患者 ERCP 術中行膽汁培養，其較血培養的微生物陽性率更高，從而有利于選擇敏感的抗生素。
2.3 ERCP 術后出血
2.3.1 定義
ERCP 術后出血是指 ERCP 術后出現嘔血和/或黑便或血紅蛋白下降超過 2 g/dL。ERCP 術后出血可立即發生或呈遲發性，遲發性出血是指操作后數小時甚至數周發生的出血，高發期為術后 24～72 h。大部分 ERCP 相關性出血繼發于 EST，因此在指南中予以重點討論。有 Meta 分析結果提示 ERCP 術后總出血率為 1.3%，總死亡率為 0.05%[5]。出血的嚴重程度分級見表 1。
2.3.2 乳頭括約肌切開術后出血（post-sphincterotomy bleeding，PSB）危險因素
推薦意見：將滿足以下至少一個條件的患者視為有 PSB 風險的患者：使用抗凝劑、血小板計數<50 000/mm3、肝硬化、終末期腎病行透析治療、術中出血、內鏡醫師經驗不足（表 2）（弱推薦，低證據等級）。需要注意的是，雖然單因素分析顯示抗血栓藥物使用與 ERCP 術后出血有關，但大多數多因素分析顯示這一相關性無統計學意義，并且這些病例患者一般在 ERCP 術前已停用了抗血小板藥物[33]。因此，該指南認為服用抗血栓藥物與 ERCP 術后出血相關證據不足。預切開對出血的作用尚有爭議：有 Meta 分析結果顯示在膽管困難插管的情況下早期行乳頭括約肌預切開相較于持續嘗試插管并不會增加 ERCP 術后出血的發生率[9]。對于膽管困難取石，推薦聯合使用 EST 與球囊擴張，這比單用 EST 出血更少，但也取決于乳頭括約肌切開的程度。對于 EST 的技術問題，有研究建議在乳頭 10～11 點方向行切開，因為該方向僅包含 10% 的乳頭動脈，出血風險小。推薦混合電流而非純切割電流，因為前者在不增加 PEP 風險的同時可降低出血發生率。
2.3.3 ERCP 術后出血的預防措施
2.3.3.1 凝血試驗
推薦意見：對于無黃疸且未使用抗凝劑的患者，不推薦 ERCP 術前常規行凝血試驗（弱推薦，低質量證據）。目前認為行 EST 前應停用華法林至少 5 天使國際標準化比率（international normalized ratio，INR）降至 1.5 以下。對于口服抗血小板藥物的患者來說，可能 INR 預測 ERCP 術后出血并不可靠，原因是抗血小板藥物的作用機制主要影響血小板聚集，對凝血因子影響較小[34]。有研究表明，對于肝硬化有關的凝血功能異常，INR 預測出血風險同樣不可靠，可能的原因是盡管 INR 提示凝血因子水平下降，但肝硬化患者抗凝因子和促凝因子合成同步降低，在低水平達到了平衡[35]；另一方面，對于未使用抗凝藥且膽紅素正常的患者，INR 很少出現明顯異常，而重度黃疸的患者因長期存在維生素 K 吸收障礙，往往 INR 延長。因此，對于無黃疸且未使用抗凝劑的患者，指南不推薦 ERCP 術前常規行凝血試驗，如懷疑患者存在凝血障礙可通過詢問病史包括家族史和出血傾向來尋找線索。
2.3.3.2 加強 ERCP 患者抗凝劑、抗血小板藥的管理
除了注意 ERCP 術前停用抗凝劑、抗血小板藥時間之外，還需關注 ERCP 術后恢復這些藥物的時間，否則心腦血管風險將大大增加。處理的主要原則是平衡繼續使用抗血栓藥術后出血的風險和終止抗血栓治療所致血栓的風險。ERCP 操作中有大量出血的患者其遲發性出血的風險也會增加，恢復抗血栓治療的間隔期也應相應延長，并且要告知患者如重新恢復抗血栓治療可能發生遲發性出血的風險。
2.3.3.3 膽管支架置入
推薦意見：反對在置入單根塑料支架或未覆膜/部分覆膜的自膨脹金屬支架（self-expandable metal stent，SEMS）前常規行 EST 緩解膽道梗阻（弱推薦，中等質量證據）。有 Meta 分析顯示在惡性膽管梗阻患者中置入 SEMS 或者在嚴重膽管炎患者中置入鼻膽管或支架之前不行 EST，出血的發生率更低[36, 37]。
2.3.3.4 質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）的作用
目前暫無大型觀察性研究顯示 PPI 對 EST 術后出血存在保護作用。有臨床試驗顯示，大劑量的 PPI 并未降低 EST 術中出血或延遲出血的風險[38]。
2.3.4 PSB 的內鏡處理
推薦意見：可通過局部注射腎上腺素（1∶10 000 稀釋）治療 EST 持續性或遲發性出血；若效果不佳，可以聯合熱凝法或止血夾機械止血（弱推薦，低質量證據）。大多數臨床試驗使用腎上腺素（1∶10 000 稀釋）后粘膜下注射作為一線治療方法，局部噴灑腎上腺素對于小出血也可能有效。如腎上腺素治療止血效果不佳，可考慮使用熱凝止血或止血夾行機械止血，但需要特別注意的是不要在胰管開口附近止血，否則可能導致 PEP，在處理時應盡量把表面的血凝塊去除以更好地暴露深部的區域。
推薦意見：若常規的內鏡止血方法止血效果不佳，可暫時置入全覆膜 SEMS（弱推薦，低質量證據）。在常規內鏡止血措施難以止血時需要行動脈栓塞甚至手術干預，在這之前放置全覆膜 SEMS 是一種有效的二線治療方法，建議在 4～8 周時移除以避免長期留置支架產生不良事件。止血粉和纖維蛋白膠也是可能的補救措施，但因其使用經驗非常有效，目前不常規推薦使用。成功止血后有 5%～22% 的患者會再次出現出血。遲發性出血的獨立危險因素包括早期中度/重度出血（需要輸血或動脈造影/手術干預）以及血清膽紅素水平>10 mg/dL。
2.4 穿孔
2.4.1 概述
穿孔可能是 ERCP 術最嚴重的不良事件。穿孔最常發生于 EST 術后，但球囊擴張、導絲操作以及內鏡的前端也可發生穿孔。有 Meta 分析顯示 ERCP 穿孔率為 0.6%，總死亡率為 0.06%[5]。有學者將 ERCP 術后穿孔分為 4 型，Ⅰ型穿孔（占 17.8%）是十二指腸穿孔，多由十二指腸鏡損傷導致；Ⅱ型穿孔（占 58.4%）是壺腹周圍穿孔，為最常見的穿孔類型，可能與 EST 有關；Ⅲ型穿孔（占 13.2%）是膽管或胰管穿孔，可能與導絲、網籃及支架等機械性損傷有關；Ⅳ型穿孔（占 10.6%）表現僅為腹膜后積氣，易漏診[39]。
2.4.2 穿孔的危險因素
推薦意見：若患者存在以下情況：手術后解剖結構改變、存在乳頭病變（包括 SOD）、膽總管擴張、行 EST、膽道狹窄擴張術、乳頭括約肌預切開術等，則應視患者穿孔風險增加（弱推薦，低質量證據）。
2.4.3 穿孔的預防和處理
術者應熟悉上消化道在十二指腸鏡下的走形，在十二指腸插鏡過程中仔細觀察，尤其在消化道管腔狹窄或手術后解剖改變的情況下，避免內鏡前端未循腔進鏡原則造成穿孔。EST 因謹慎把握切開的大小，尤其對于小乳頭或憩室內乳頭，必要時可采用小切開+球囊擴張的辦法降低穿孔風險。在插入導絲等器械時動作應輕柔，避免粗暴操作。如發生穿孔，術中早期識別極為關鍵。有研究顯示，ERCP 術后穿孔超過 6 h 以上，住院時間和死亡率都會明顯增加[40]。治療的目標是閉合瘺口，防止消化液流入腹腔造成腹膜炎。一般而言，Ⅰ型穿孔需內鏡下行閉合處理，瘺口小可采用鈦夾閉合，如瘺口較大，可采用尼龍繩荷包縫合或 OTSC 夾閉合，并放置鼻膽管、胃腸減壓以防止消化液腐蝕創面造成閉合失敗，再術后禁食并給予廣譜抗生素，密切觀察病情變化。如 ERCP 術后 24 h患者腹膜炎及膿毒血癥表現加重，腹部 CT 提示腹腔液體積聚，則考慮保守治療無效，應立即行手術治療。如 ERCP 術后才發現Ⅰ型穿孔，則應結合患者一般情況和影像學表現來制訂下一步治療方案：如患者腹膜炎和膿毒血癥表現明顯，CT 提示腹腔積液，應立即手術治療；如患者上述表現不明顯，CT 僅見游離氣體但未見腹腔積液，可考慮保守治療，術后 24 h 病情加重（表現同前）立即手術治療[41]。Ⅱ型、Ⅲ型穿孔應放置鼻膽管或鼻胰管加強引流，一般不需要手術治療。Ⅳ型穿孔在臨床上多預后較好，可保守治療。
2.5 結石復發
內鏡取石術后膽管結石復發是個常見問題。來自韓國的一個全國性研究顯示 46 181 例患者隨訪 4.2 年后有 11.3% 的患者出現膽管結石復發，在膽管結石首次復發后，甚至有可能發生第二次以及第三次復發，復發率分別為 23.4% 和 33.4%[42]。
推薦意見：當膽總管結石取石后癥狀復發，特別是前次取石本身就是復發性結石時，建議患者返院治療（弱推薦，低質量證據）。有研究顯示，在膽石癥且膽囊存在的患者中行膽囊切除可部分避免結石復發，尤其對于年輕患者更是如此[42]。
3 總結
ERCP 目前已成為膽胰疾病一線的微創治療方法，在其得到不斷普及的同時我們應該對 ERCP 相關不良事件有全面的認識，否則將嚴重制約這項技術的發展。本指南經過嚴格的程序制訂，基于當前循證醫學證據（大量 RCT 和 Meta 分析），其中某些推薦意見為首次提出，如 PPI 可能對 EST 術后出血無明顯保護作用等，對我國內鏡醫師具有重要的指導意義。但也應該看到，關于 ERCP 相關不良事件仍有許多尚待解決的問題，如內鏡醫師操作經驗與 PEP 的發生率是否有關？生長抑素及奧曲肽類藥物在預防 PEP 中的作用究竟如何？乳頭上噴灑腎上腺素是否可有效降低 PEP 的發生？導管內乳頭狀粘液瘤是否可預防性放置胰管支架預防 PEP？ERCP 造影劑中加入抗菌藥物是否可有效降低 PEC 的發生率？如何減少 ERCP 取石術后的膽石癥復發？這些均有待于今后更多設計優良的多中心、前瞻性臨床試驗進一步驗證。
