對 2019 年度國家自然科學基金醫學科學部中醫循證研究領域申請的項目，從臨床研究與方法學研究兩個方面分析其項目申請領域分布與資助情況，分析中醫循證研究存在的主要問題，探討中醫循證研究在提高中醫藥臨床研究質量、突出中醫藥特色和揭示其作用規律、中醫循證方法學研究等方面的研究思路。
引用本文： 姜婧, 申力, 李衛東, 嚴倩華, 劉奇, 崔樹娜, 畢明剛. 2019 年度國家自然科學基金中醫循證研究領域項目申請與資助情況分析. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(6): 628-633. doi: 10.7507/1672-2531.201912044 復制
循證醫學從其概念提出至今不到 30 年的時間里，已成為全球醫學領域最具影響力的學科之一，深刻影響著全球醫療衛生決策、實踐、教育和研究各個領域[1]。循證醫學研究的應用范圍覆蓋了臨床疾病的病因、診斷、治療、預防和預后等，它通過系統收集醫學各領域開展的臨床試驗，并進行全面、定性或定量的綜合分析與評價，為臨床醫療科研和醫療衛生決策提供可靠科學證據[2]。我國的循證研究雖起步稍晚于西方國家，但在中醫藥的循證研究領域卻積累了大量證據并拓展了循證方法學，是循證醫學領域的拓展[3]。國家自然科學基金重點支持方向包括基礎研究和應用基礎研究，適合中醫藥臨床特點的循證醫學方法學研究亦屬此領域，同時也是中醫藥現代化進程的難點和瓶頸之一。因此，本文介紹 2019 年度中醫循證研究領域項目的申請與資助情況，重點總結中醫循證研究的新趨勢，梳理該領域研究存在的主要問題，以期為中醫藥高質量證據生產和高效率證據轉化提供新的研究思路。
1 2019 年度中醫循證研究申請項目的分類分析
中醫藥循證研究，主要是指借鑒循證醫學的理念與方法，收集、評價、生產、轉化中醫藥有效性、安全性和經濟性的證據，揭示中醫藥臨床診療特點和作用規律，并用于指導臨床實踐，以及臨床指南、路徑和衛生決策的制定[4]。從廣義上講，中醫學領域各個層次的研究都是在為中醫藥的臨床應用生產證據。以研究設計為基礎，干預性研究的證據質量由高到低依次為：系統評價/Meta 分析、隨機對照研究、隊列研究、病例-對照研究、病例系列、病例報告、評論與意見、動物研究、體外研究。其中除評論與意見、動物研究、體外研究之外，其余證據均直接或間接以臨床患者為研究對象來獲得。因此，本研究以本年度國家自然科學基金中醫學科（代碼 H27）申請項目中涉及臨床試驗與循證方法學研究的項目為對象，采用人工閱讀摘要的方式，以臨床試驗、循證研究、療效評價為關鍵詞，篩選出相關項目，分析其申請與資助情況。
據統計，2019 年度涉及臨床試驗與循證方法學研究的申請項目共計 323 項（圖 1），占中醫學申請項目總數的 5.41%（含重點項目、國際/地區合作與交流項目、聯合基金項目、面上項目、青年項目、地區項目、相關研究領域的國家杰出青年基金和優秀青年基金等人才項目）。其中獲得資助項目共計 22 項（圖 1），占資助項目總數的 3.31%，資助率為 6.81%，低于本年度中醫學科的平均資助率（11.12%）。
圖1
2019 年度 NSFC 中醫循證研究領域申請與資助項目分布
a：申請；b：資助。
1.1 臨床研究
臨床研究是獲得可靠證據最主要手段之一，而臨床研究質量的高低直接決定著證據質量高低[5]。2019 年圍繞中醫藥循證研究主題開展的申請項目中，以研究設計來看，臨床觀察性研究較多，基于大樣本隨機對照試驗的確證性研究和基于分子生物學的機制研究還不夠充分；以研究內容來看，主要包括中醫證候特征研究和中醫療法的臨床療效研究。
辨證論治，是中醫學的基本特征之一。中醫的“證”，作為疾病發展過程中某一階段病理本質的概括，是中醫學治療與觀察療效的基礎。因此，深入闡釋疾病證候特征，并運用現代醫學方法和語言將其特征準確地進行描述，將為疾病的中醫臨床診斷提供有力證據。中醫證候特征研究相關的申請項目大致可分為 4 類：① 微觀辨證研究，即以實驗研究為基礎，通過微觀分析的方法尋找某些特異性指標，例如“基于衛氣營血辨證的 EBV 致發熱患者中醫證候及血漿 microRNA 表達相關性研究”和“腦梗死急性期不同中醫證型患者繼發抑郁的差異及基于腸道菌群、炎性因子改變的腦-腸軸紊亂的機理研究”；② 病證結合研究，即在研究設計上，充分考慮中醫學“證候”與現代醫學“疾病”的內在關系，以指導臨床診斷，例如“基于病證結合的中風后抑郁中醫證候量化診斷模型研究”；③ 中醫體質研究，因中醫體質與中醫證候是相互聯系、相互影響的，且中醫體質研究多依據中醫辨證體系與現代流行病學研究方法，所以資助項目涉及跨學科內容，例如“基于計算智能算法的體質特征協同經絡信息陽虛體質診斷模型的研究”；④ 辨證方法研究，即引入現代化技術手段與分析方法，對中醫“望、聞、問、切”四診所獲得的證候信息進行分析判斷，從而建立中醫辨證的量化模型，例如“以 COPD 氣虛證為示范的基礎證候量化診斷的關鍵技術研究”和“基于中醫脈象檢測的原發性高血壓患者不同心血管危險分層預警模型的構建與驗證”。
臨床療效，是中醫藥治療綿延至今而經久不衰的基石，對中醫藥臨床療效發揮作用機制進行深入闡釋，將為中醫藥療法的廣泛運用與國際化傳播提供科學依據。然而，中醫藥臨床具有其自身特點[6]：① 長期臨床實踐經驗的總結，是中醫藥臨床研究假說產生的重要來源之一；② 重視機體狀態的調整、干預方法具有一定復雜性。由此，對中醫藥臨床療效的研究也應注意兩個方面的問題：① 直接的臨床研究雖可避免從動物到人的種屬差異，但研究因素的誤差較難控制，可能還存在醫學倫理問題，因而在中醫藥臨床研究中應輔以必要的動物/細胞實驗來支持假說或驗證假說。例如“基于 miR-29b 調節 SP1/IL-10 促進腸道粘膜慢性炎癥探討痛瀉要方對 D-IBS 合并 T2DM 患者肝郁脾虛證療效的機制研究”和“Stathmin 介導西黃丸調控腫瘤血管正常化及 EMT 在增強乳腺癌化療療效中的作用機制研究”等資助項目均涉及動物/細胞實驗。② 由于中醫藥干預方法具有一定的復雜性，因此評定臨床有效性的結局指標不應僅著眼于某些外部致病因子或生物學發病機制的微觀改變和局部征象，還應充分考慮整體水平上的重要臨床事件、功能狀態、證候相關指征等因素。例如，“社區輕度認知損害中醫健腦云平臺的構建及干預效果評價”。同時，值得注意的是，根據國家自然科學基金 2019 年項目指南（以下簡稱“指南”）[7]，NSFC 主要資助中醫學領域的基礎研究和臨床基礎研究，因此，NSFC 并未資助單純進行某一中醫療法臨床療效觀察的研究項目。
此外，在 2019 年度獲資助的項目中，出現了將中醫臨床診斷與治療相結合的療效預測研究與特定療法適宜人群篩選的研究。該類項目首先通過前期一系列扎實的基礎研究將某一疾病或證候的特征性指標篩選出來，然后借助一系列綜合評價方法，觀察中醫干預對特定人群的療效差異，從而進行療效預測與特定療法適宜人群篩選，為中醫藥臨床研究向臨床應用轉化提供了高等級證據。例如“基于神經影像組學-COMT 基因多態性的針刺治療偏頭痛療效預測研究”、“基于腦-腸軸的慢性偏頭痛針刺療效差異機制及適宜人群篩選的影像組學研究”、“早發性卵巢功能不全患者血清 microRNA 表達譜對針刺療效的預測價值研究”及“基于腦-胃腸多維數據特征的針刺胃腸調節適宜人群評價研究”。該類項目被資助一方面凸顯了中醫臨床診療的思維特征，另一方通過縝密嚴瑾的現代臨床試驗方法進行證明與預測，并將兩者進行了較好融合，為中醫藥臨床研究提供了新的思路。
1.2 方法學研究
中醫藥循證文獻研究主要是對已產生的有關中醫藥診療的各種證據資源進行收集、整理、評價，以便于檢索、更新和利用[8]。同時，高質量證據的產生，也需要有方法學的保障[9]。中醫藥循證方法學研究為高質量證據的生產提供了方法學保障。
本年度申請中醫藥循證文獻與方法學研究的相關項目主要集中在以下方面：① 在現有文獻質量評價方法的基礎上，設計與開發適用于中醫藥特征的文獻質量評價方案。例如，許多研究者試圖從貝葉斯網狀 Meta 分析、模糊綜合評價法、GRADE-EtD 框架、分段多項式混合效應模型等角度構建符合中醫藥特征的文獻質量評價方案，但部分項目在設計上存在不足，如疾病病因與機制復雜而所選指標體系不能全面反映疾病特點；對疾病本質認識僅采用西醫指標，缺乏中醫學辨證思維角度的認識；套用現有 GRADE-EtD 框架而并未針對中醫臨床診療特點進行方法學改進等問題。② 基于數據挖掘與臨床證據評價體系或網絡藥理學等方法分析中醫藥臨床用藥或取穴規律，但該類研究多集中在對現象的認識與分析上，部分項目缺乏對科學問題的凝練與嚴密論證。
總之，中醫藥循證文獻與方法學研究需適應中醫藥特點與辨證論治的臨床診療思維模式，尤其是在干預方法、評價指標體系、數據模型、質量控制等方面仍需加強研究；同時，此類研究應聚焦中醫藥循證研究中的關鍵科學問題，并進行深入的原創性研究。在 2019 年度申請項目中，僅有“基于針刺療法特點的 RCT 針刺方案充分性評價方法研究”一項獲得資助，說明中醫藥循證文獻與方法學領域研究尚待加強。
2 2019 年度中醫學科（代碼 H27）中醫藥循證研究申請項目中存在的主要問題
2.1 中醫藥臨床研究質量亟待提高
由于臨床研究中存在的混雜因素較多、試驗周期較長、在實際操作過程中往往會耗費研究者較多的精力，因此，縝密嚴謹的頂層設計，嚴格可控的試驗過程，規范有效的質量控制在臨床研究中顯得尤為重要[10]。本年度根據函審專家意見，在涉及到臨床試驗的項目中主要存在的問題是研究方案的設計過于簡單且缺乏嚴謹性：① 診療評價指標不完善，例如，中醫證候特征的診斷依據不充分、臨床研究納入和排除標準老舊或界定不清、療效評價指標過于單一等；② 對照組或安慰劑組設定不符合試驗目的；③ 相關概念和選用方法工具混亂不清，例如對所應用的各種評價工具的適用范圍界定不清導致概念及方法錯用、混用等情況。因此，項目申請人需加強循證臨床研究的能力，才能不斷提高中醫藥臨床研究的質量。
2.2 突出中醫藥特色和揭示其作用規律的研究亟待加強
根據指南要求，中醫藥學科應以突出中醫藥優勢、發展中醫藥理論為宗旨，國家自然科學基金主要資助中醫學領域的基礎研究和臨床基礎研究，因此，在中醫藥循證研究中既要突出中醫藥特色，又應立足于基礎研究，揭示其作用規律[11]。而對于無臨床經驗積累，僅單純觀察某種中醫療法的臨床療效，或無體現中醫藥作用規律機制的研究，2019 年度均未獲得資助。根據 2019 年度資助項目并結合中醫藥自身特色，中醫藥循證研究可借鑒的設計思路為：長期臨床實踐與經驗（科學假說的來源）-細胞/動物實驗（為科學假說提供有力的實驗室證據）-縝密的臨床試驗設計（進一步驗證科學假說，實現科研成果的臨床應用轉化）-有效的文獻研究與數據庫建設（總結梳理各類各級研究證據，形成推薦意見或指南，實時更新）。而從 NSFC 的資助角度看，資助項目的重點是加強基礎研究與臨床研究的密切聯系，形成緊密的證據鏈，以提高中醫藥研究的證據強度。
2.3 中醫藥循證方法學研究有待改進與創新
循證研究廣泛地深入到不同領域的不同研究，其以證據為根本的原理始終沒有改變，但針對不同的研究對象，需要研究不同條件下的方法學[12]。大量的中醫藥臨床經驗往往是以個案報道為主，療效評價也是基于個案的直觀、宏觀、主觀的觀察和描述，對這些證據的分類、整理、評價依賴于一套與之相適應的新的循證研究方法。
目前，隨機對照試驗是被學術界廣為認可的臨床研究方法，其具有內在真實性較高、能夠證明因果關系及提供未來研究方向的諸多優勢[13]。然而，在中醫藥臨床研究中，立足于隨機對照試驗的研究方法存在一定問題：① 中醫藥臨床研究的隨機化設計問題：根據中醫學自身特點，中醫藥臨床研究中存在較多非隨機對照試驗以及個案研究，針對這些研究，如果依舊運用干預性研究分級方法進行分析，往往會得到可信度較低的證據，而這些證據并不能真實反映中醫藥的臨床療效[14]；② 中醫藥臨床研究的盲法問題：在隨機對照試驗中，配合實施盲法可減少臨床試驗中的偏倚[15, 16]，而目前中醫藥臨床研究中，仍存在盲法應用率低及在方法學評價中較少關注盲法的問題[17, 18]；③ 中醫藥臨床研究的安慰劑應用問題：安慰劑對照組的合理選擇與質量控制是保證臨床試驗證據質量的重要環節[19]，而在中醫藥的臨床研究中安慰劑的選擇仍是難點之一，特別是中藥湯劑安慰劑的設置是中藥新藥開發所面臨的瓶頸[20, 21]；④ 中醫藥臨床研究的療效評價問題：臨床療效是中醫學延續與發展的基礎，科學、嚴謹且充分適應中醫藥臨床研究的療效評價方法是中醫臨床方法學研究的重點，然而在目前中醫藥臨床研究中常出現療效評價指標體系混淆不清、缺乏共識規范等問題[22]。綜上，逐步探討和挖掘針對非隨機對照試驗以及臨床個案的研究方法，合理設計盲法與使用安慰劑，科學評價中醫藥臨床療效，對于中醫藥研究高質量證據的產生具有重要意義。
我們認為，可將突出患者個體的單病例隨機對照試驗[23]設計引入中醫臨床研究中，該設計一方面在一定程度上適用于中醫辨證論治的診療特點[24, 25]，另一方面該方法設計與執行簡單、患者樂于接受并主動配合試驗，因而易于臨床推廣[26]；但其在臨床試驗中也存在一定局限性[27]，因此在應用時應結合具體臨床研究情景。同時，由于中醫藥療法具有一定的復合性，例如復方治療、針刺及其他外治療法等，因此，對其治療方案的充分性評價同樣也需要構建與之相適應的研究方法[28]。此外，中醫藥的療效評價體系也更為復雜，除需評價疾病主要的結局指標，還應包括一系列證候指標、功能指標等中醫藥評價要素[29, 30]。在新近有關中醫藥臨床療效評價方法的研究中，研究者提出應充分結合傳統中醫病機、病位、證型和轉歸等要素[31]，構建中醫藥臨床療效判定閾值[32]等設想，均可為中醫藥臨床療效評價的研究提供一定借鑒。綜上，與中醫藥臨床研究相適應的循證方法學研究仍有待改進與創新。
3 展望
近年來，隨著高質量中醫藥臨床研究報道的涌現，中醫藥循證研究受到了廣泛關注。我們看到，近年來立足于中醫藥循證研究的申請項目越來越多，并在一定程度上獲得 NSFC 各類項目資助。在中醫藥領域，NSFC 主要資助基礎研究和臨床基礎研究[7]，而針對中醫藥自身特點所構建的、具有原創思維特點的循證研究方法學體系正屬于基礎研究或臨床基礎研究的范疇，且對于中醫藥臨床研究設計的規范性、療效評價的針對性以及國際化傳播具有積極意義。同時，也應看到，目前 NSFC 面上項目、地區項目及青年項目的資助額度尚不足以支持樣本量大、實驗周期長的臨床療效評價研究。因此，從 NSFC 項目的角度來看，中醫藥的循證研究應在充分吸收循證醫學及其他科學的新研究方法和研究成果的基礎上，結合中醫藥自身的特點，改進并創新研究方法與思路，建立相應的規范或標準，推動中醫藥臨床診療經驗的科學表達。
循證醫學從其概念提出至今不到 30 年的時間里，已成為全球醫學領域最具影響力的學科之一，深刻影響著全球醫療衛生決策、實踐、教育和研究各個領域[1]。循證醫學研究的應用范圍覆蓋了臨床疾病的病因、診斷、治療、預防和預后等，它通過系統收集醫學各領域開展的臨床試驗，并進行全面、定性或定量的綜合分析與評價，為臨床醫療科研和醫療衛生決策提供可靠科學證據[2]。我國的循證研究雖起步稍晚于西方國家，但在中醫藥的循證研究領域卻積累了大量證據并拓展了循證方法學，是循證醫學領域的拓展[3]。國家自然科學基金重點支持方向包括基礎研究和應用基礎研究，適合中醫藥臨床特點的循證醫學方法學研究亦屬此領域，同時也是中醫藥現代化進程的難點和瓶頸之一。因此，本文介紹 2019 年度中醫循證研究領域項目的申請與資助情況，重點總結中醫循證研究的新趨勢，梳理該領域研究存在的主要問題，以期為中醫藥高質量證據生產和高效率證據轉化提供新的研究思路。
1 2019 年度中醫循證研究申請項目的分類分析
中醫藥循證研究，主要是指借鑒循證醫學的理念與方法，收集、評價、生產、轉化中醫藥有效性、安全性和經濟性的證據，揭示中醫藥臨床診療特點和作用規律，并用于指導臨床實踐，以及臨床指南、路徑和衛生決策的制定[4]。從廣義上講，中醫學領域各個層次的研究都是在為中醫藥的臨床應用生產證據。以研究設計為基礎，干預性研究的證據質量由高到低依次為：系統評價/Meta 分析、隨機對照研究、隊列研究、病例-對照研究、病例系列、病例報告、評論與意見、動物研究、體外研究。其中除評論與意見、動物研究、體外研究之外，其余證據均直接或間接以臨床患者為研究對象來獲得。因此，本研究以本年度國家自然科學基金中醫學科（代碼 H27）申請項目中涉及臨床試驗與循證方法學研究的項目為對象，采用人工閱讀摘要的方式，以臨床試驗、循證研究、療效評價為關鍵詞，篩選出相關項目，分析其申請與資助情況。
據統計，2019 年度涉及臨床試驗與循證方法學研究的申請項目共計 323 項（圖 1），占中醫學申請項目總數的 5.41%（含重點項目、國際/地區合作與交流項目、聯合基金項目、面上項目、青年項目、地區項目、相關研究領域的國家杰出青年基金和優秀青年基金等人才項目）。其中獲得資助項目共計 22 項（圖 1），占資助項目總數的 3.31%，資助率為 6.81%，低于本年度中醫學科的平均資助率（11.12%）。
圖1
2019 年度 NSFC 中醫循證研究領域申請與資助項目分布
a：申請；b：資助。
1.1 臨床研究
臨床研究是獲得可靠證據最主要手段之一，而臨床研究質量的高低直接決定著證據質量高低[5]。2019 年圍繞中醫藥循證研究主題開展的申請項目中，以研究設計來看，臨床觀察性研究較多，基于大樣本隨機對照試驗的確證性研究和基于分子生物學的機制研究還不夠充分；以研究內容來看，主要包括中醫證候特征研究和中醫療法的臨床療效研究。
辨證論治，是中醫學的基本特征之一。中醫的“證”，作為疾病發展過程中某一階段病理本質的概括，是中醫學治療與觀察療效的基礎。因此，深入闡釋疾病證候特征，并運用現代醫學方法和語言將其特征準確地進行描述，將為疾病的中醫臨床診斷提供有力證據。中醫證候特征研究相關的申請項目大致可分為 4 類：① 微觀辨證研究，即以實驗研究為基礎，通過微觀分析的方法尋找某些特異性指標，例如“基于衛氣營血辨證的 EBV 致發熱患者中醫證候及血漿 microRNA 表達相關性研究”和“腦梗死急性期不同中醫證型患者繼發抑郁的差異及基于腸道菌群、炎性因子改變的腦-腸軸紊亂的機理研究”；② 病證結合研究，即在研究設計上，充分考慮中醫學“證候”與現代醫學“疾病”的內在關系，以指導臨床診斷，例如“基于病證結合的中風后抑郁中醫證候量化診斷模型研究”；③ 中醫體質研究，因中醫體質與中醫證候是相互聯系、相互影響的，且中醫體質研究多依據中醫辨證體系與現代流行病學研究方法，所以資助項目涉及跨學科內容，例如“基于計算智能算法的體質特征協同經絡信息陽虛體質診斷模型的研究”；④ 辨證方法研究，即引入現代化技術手段與分析方法，對中醫“望、聞、問、切”四診所獲得的證候信息進行分析判斷，從而建立中醫辨證的量化模型，例如“以 COPD 氣虛證為示范的基礎證候量化診斷的關鍵技術研究”和“基于中醫脈象檢測的原發性高血壓患者不同心血管危險分層預警模型的構建與驗證”。
臨床療效，是中醫藥治療綿延至今而經久不衰的基石，對中醫藥臨床療效發揮作用機制進行深入闡釋，將為中醫藥療法的廣泛運用與國際化傳播提供科學依據。然而，中醫藥臨床具有其自身特點[6]：① 長期臨床實踐經驗的總結，是中醫藥臨床研究假說產生的重要來源之一；② 重視機體狀態的調整、干預方法具有一定復雜性。由此，對中醫藥臨床療效的研究也應注意兩個方面的問題：① 直接的臨床研究雖可避免從動物到人的種屬差異，但研究因素的誤差較難控制，可能還存在醫學倫理問題，因而在中醫藥臨床研究中應輔以必要的動物/細胞實驗來支持假說或驗證假說。例如“基于 miR-29b 調節 SP1/IL-10 促進腸道粘膜慢性炎癥探討痛瀉要方對 D-IBS 合并 T2DM 患者肝郁脾虛證療效的機制研究”和“Stathmin 介導西黃丸調控腫瘤血管正常化及 EMT 在增強乳腺癌化療療效中的作用機制研究”等資助項目均涉及動物/細胞實驗。② 由于中醫藥干預方法具有一定的復雜性，因此評定臨床有效性的結局指標不應僅著眼于某些外部致病因子或生物學發病機制的微觀改變和局部征象，還應充分考慮整體水平上的重要臨床事件、功能狀態、證候相關指征等因素。例如，“社區輕度認知損害中醫健腦云平臺的構建及干預效果評價”。同時，值得注意的是，根據國家自然科學基金 2019 年項目指南（以下簡稱“指南”）[7]，NSFC 主要資助中醫學領域的基礎研究和臨床基礎研究，因此，NSFC 并未資助單純進行某一中醫療法臨床療效觀察的研究項目。
此外，在 2019 年度獲資助的項目中，出現了將中醫臨床診斷與治療相結合的療效預測研究與特定療法適宜人群篩選的研究。該類項目首先通過前期一系列扎實的基礎研究將某一疾病或證候的特征性指標篩選出來，然后借助一系列綜合評價方法，觀察中醫干預對特定人群的療效差異，從而進行療效預測與特定療法適宜人群篩選，為中醫藥臨床研究向臨床應用轉化提供了高等級證據。例如“基于神經影像組學-COMT 基因多態性的針刺治療偏頭痛療效預測研究”、“基于腦-腸軸的慢性偏頭痛針刺療效差異機制及適宜人群篩選的影像組學研究”、“早發性卵巢功能不全患者血清 microRNA 表達譜對針刺療效的預測價值研究”及“基于腦-胃腸多維數據特征的針刺胃腸調節適宜人群評價研究”。該類項目被資助一方面凸顯了中醫臨床診療的思維特征，另一方通過縝密嚴瑾的現代臨床試驗方法進行證明與預測，并將兩者進行了較好融合，為中醫藥臨床研究提供了新的思路。
1.2 方法學研究
中醫藥循證文獻研究主要是對已產生的有關中醫藥診療的各種證據資源進行收集、整理、評價，以便于檢索、更新和利用[8]。同時，高質量證據的產生，也需要有方法學的保障[9]。中醫藥循證方法學研究為高質量證據的生產提供了方法學保障。
本年度申請中醫藥循證文獻與方法學研究的相關項目主要集中在以下方面：① 在現有文獻質量評價方法的基礎上，設計與開發適用于中醫藥特征的文獻質量評價方案。例如，許多研究者試圖從貝葉斯網狀 Meta 分析、模糊綜合評價法、GRADE-EtD 框架、分段多項式混合效應模型等角度構建符合中醫藥特征的文獻質量評價方案，但部分項目在設計上存在不足，如疾病病因與機制復雜而所選指標體系不能全面反映疾病特點；對疾病本質認識僅采用西醫指標，缺乏中醫學辨證思維角度的認識；套用現有 GRADE-EtD 框架而并未針對中醫臨床診療特點進行方法學改進等問題。② 基于數據挖掘與臨床證據評價體系或網絡藥理學等方法分析中醫藥臨床用藥或取穴規律，但該類研究多集中在對現象的認識與分析上，部分項目缺乏對科學問題的凝練與嚴密論證。
總之，中醫藥循證文獻與方法學研究需適應中醫藥特點與辨證論治的臨床診療思維模式，尤其是在干預方法、評價指標體系、數據模型、質量控制等方面仍需加強研究；同時，此類研究應聚焦中醫藥循證研究中的關鍵科學問題，并進行深入的原創性研究。在 2019 年度申請項目中，僅有“基于針刺療法特點的 RCT 針刺方案充分性評價方法研究”一項獲得資助，說明中醫藥循證文獻與方法學領域研究尚待加強。
2 2019 年度中醫學科（代碼 H27）中醫藥循證研究申請項目中存在的主要問題
2.1 中醫藥臨床研究質量亟待提高
由于臨床研究中存在的混雜因素較多、試驗周期較長、在實際操作過程中往往會耗費研究者較多的精力，因此，縝密嚴謹的頂層設計，嚴格可控的試驗過程，規范有效的質量控制在臨床研究中顯得尤為重要[10]。本年度根據函審專家意見，在涉及到臨床試驗的項目中主要存在的問題是研究方案的設計過于簡單且缺乏嚴謹性：① 診療評價指標不完善，例如，中醫證候特征的診斷依據不充分、臨床研究納入和排除標準老舊或界定不清、療效評價指標過于單一等；② 對照組或安慰劑組設定不符合試驗目的；③ 相關概念和選用方法工具混亂不清，例如對所應用的各種評價工具的適用范圍界定不清導致概念及方法錯用、混用等情況。因此，項目申請人需加強循證臨床研究的能力，才能不斷提高中醫藥臨床研究的質量。
2.2 突出中醫藥特色和揭示其作用規律的研究亟待加強
根據指南要求，中醫藥學科應以突出中醫藥優勢、發展中醫藥理論為宗旨，國家自然科學基金主要資助中醫學領域的基礎研究和臨床基礎研究，因此，在中醫藥循證研究中既要突出中醫藥特色，又應立足于基礎研究，揭示其作用規律[11]。而對于無臨床經驗積累，僅單純觀察某種中醫療法的臨床療效，或無體現中醫藥作用規律機制的研究，2019 年度均未獲得資助。根據 2019 年度資助項目并結合中醫藥自身特色，中醫藥循證研究可借鑒的設計思路為：長期臨床實踐與經驗（科學假說的來源）-細胞/動物實驗（為科學假說提供有力的實驗室證據）-縝密的臨床試驗設計（進一步驗證科學假說，實現科研成果的臨床應用轉化）-有效的文獻研究與數據庫建設（總結梳理各類各級研究證據，形成推薦意見或指南，實時更新）。而從 NSFC 的資助角度看，資助項目的重點是加強基礎研究與臨床研究的密切聯系，形成緊密的證據鏈，以提高中醫藥研究的證據強度。
2.3 中醫藥循證方法學研究有待改進與創新
循證研究廣泛地深入到不同領域的不同研究，其以證據為根本的原理始終沒有改變，但針對不同的研究對象，需要研究不同條件下的方法學[12]。大量的中醫藥臨床經驗往往是以個案報道為主，療效評價也是基于個案的直觀、宏觀、主觀的觀察和描述，對這些證據的分類、整理、評價依賴于一套與之相適應的新的循證研究方法。
目前，隨機對照試驗是被學術界廣為認可的臨床研究方法，其具有內在真實性較高、能夠證明因果關系及提供未來研究方向的諸多優勢[13]。然而，在中醫藥臨床研究中，立足于隨機對照試驗的研究方法存在一定問題：① 中醫藥臨床研究的隨機化設計問題：根據中醫學自身特點，中醫藥臨床研究中存在較多非隨機對照試驗以及個案研究，針對這些研究，如果依舊運用干預性研究分級方法進行分析，往往會得到可信度較低的證據，而這些證據并不能真實反映中醫藥的臨床療效[14]；② 中醫藥臨床研究的盲法問題：在隨機對照試驗中，配合實施盲法可減少臨床試驗中的偏倚[15, 16]，而目前中醫藥臨床研究中，仍存在盲法應用率低及在方法學評價中較少關注盲法的問題[17, 18]；③ 中醫藥臨床研究的安慰劑應用問題：安慰劑對照組的合理選擇與質量控制是保證臨床試驗證據質量的重要環節[19]，而在中醫藥的臨床研究中安慰劑的選擇仍是難點之一，特別是中藥湯劑安慰劑的設置是中藥新藥開發所面臨的瓶頸[20, 21]；④ 中醫藥臨床研究的療效評價問題：臨床療效是中醫學延續與發展的基礎，科學、嚴謹且充分適應中醫藥臨床研究的療效評價方法是中醫臨床方法學研究的重點，然而在目前中醫藥臨床研究中常出現療效評價指標體系混淆不清、缺乏共識規范等問題[22]。綜上，逐步探討和挖掘針對非隨機對照試驗以及臨床個案的研究方法，合理設計盲法與使用安慰劑，科學評價中醫藥臨床療效，對于中醫藥研究高質量證據的產生具有重要意義。
我們認為，可將突出患者個體的單病例隨機對照試驗[23]設計引入中醫臨床研究中，該設計一方面在一定程度上適用于中醫辨證論治的診療特點[24, 25]，另一方面該方法設計與執行簡單、患者樂于接受并主動配合試驗，因而易于臨床推廣[26]；但其在臨床試驗中也存在一定局限性[27]，因此在應用時應結合具體臨床研究情景。同時，由于中醫藥療法具有一定的復合性，例如復方治療、針刺及其他外治療法等，因此，對其治療方案的充分性評價同樣也需要構建與之相適應的研究方法[28]。此外，中醫藥的療效評價體系也更為復雜，除需評價疾病主要的結局指標，還應包括一系列證候指標、功能指標等中醫藥評價要素[29, 30]。在新近有關中醫藥臨床療效評價方法的研究中，研究者提出應充分結合傳統中醫病機、病位、證型和轉歸等要素[31]，構建中醫藥臨床療效判定閾值[32]等設想，均可為中醫藥臨床療效評價的研究提供一定借鑒。綜上，與中醫藥臨床研究相適應的循證方法學研究仍有待改進與創新。
3 展望
近年來，隨著高質量中醫藥臨床研究報道的涌現，中醫藥循證研究受到了廣泛關注。我們看到，近年來立足于中醫藥循證研究的申請項目越來越多，并在一定程度上獲得 NSFC 各類項目資助。在中醫藥領域，NSFC 主要資助基礎研究和臨床基礎研究[7]，而針對中醫藥自身特點所構建的、具有原創思維特點的循證研究方法學體系正屬于基礎研究或臨床基礎研究的范疇，且對于中醫藥臨床研究設計的規范性、療效評價的針對性以及國際化傳播具有積極意義。同時，也應看到，目前 NSFC 面上項目、地區項目及青年項目的資助額度尚不足以支持樣本量大、實驗周期長的臨床療效評價研究。因此，從 NSFC 項目的角度來看，中醫藥的循證研究應在充分吸收循證醫學及其他科學的新研究方法和研究成果的基礎上，結合中醫藥自身的特點，改進并創新研究方法與思路，建立相應的規范或標準，推動中醫藥臨床診療經驗的科學表達。
