高敏 C 反應蛋白與非酒精性脂肪性肝病相關性的 Meta 分析_《中國循證醫學雜志》

作者：

劉思甫 ,  謝正元 , 湯勝蘭 , 賴月亮

南昌大學第二附屬醫院消化內科（南昌 330002）;

關鍵詞：

血清高敏C反應蛋白 C反應蛋白非酒精性脂肪性肝病 Meta分析系統評價病例-對照研究

DOI：

10.7507/1672-2531.201912058

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摘要 全文 圖表 視頻 參考文獻 施引文獻 補充材料

目的系統評價高敏 C 反應蛋白（HS-CRP）水平與非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的相關性。方法計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、SinoMed 和 WanFang Data 數據庫，搜集國內外有關 HS-CRP 和 NAFLD 相關性的病例-對照研究，檢索時限均為建庫至 2019 年 10 月。由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并評價納入研究的偏倚風險后，采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。結果共納入 22 個病例-對照研究，包括 5 825 例研究對象。Meta 分析結果顯示：與對照人群相比，NAFLD 組的 HS-CRP 水平更高［SMD=1.25，95%CI（0.81，1.68），P<0.000 01］。亞組分析結果顯示：亞洲地區 NAFLD 組的 HS-CRP 水平更高［SMD=1.32，95%CI（0.82，1.83），P<0.000 01］，但美洲地區兩組 HS-CRP 水平差異無統計學意義［SMD=0.48，95%CI（?0.02，0.98），P=0.06］。BMI≥30 kg/m²人群 NAFLD 組的 HS-CRP 水平更高［SMD=0.37，95%CI（0.19，0.54），P<0.000 1］，但 BMI<30 kg/m²人群兩組差異無統計學意義［SMD=1.19，95%CI（?0.28，2.66），P=0.11］。無論有無糖尿病［SMD=0.86，95%CI（0.49，1.24），P<0.000 01；SMD=1.47，95%CI（0.84，2.10），P<0.000 01］，NAFLD 組的 HS-CRP 水平均更高。結論當前證據顯示，NAFLD 患者較非 NAFLD 患者 HS-CRP 水平更高，且受高水平 BMI 及地域因素影響。HS-CRP 在 NAFLD 非侵入性檢測領域可能發揮重要的臨床價值。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。

引用本文： 劉思甫, 謝正元, 湯勝蘭, 賴月亮. 高敏 C 反應蛋白與非酒精性脂肪性肝病相關性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(7): 769-775. doi: 10.7507/1672-2531.201912058 復制

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是排除飲酒或其他肝臟疾病史，肝臟仍存在異常脂肪積聚的一系列疾病總稱，包括非酒精性單純性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）、肝硬化甚至肝癌^[1,2]。作為代謝綜合征的肝臟表現，NAFLD 常與胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、肥胖和血脂異常等代謝疾病密切相關^[3]。NAFLD 已成為當下最常見的慢性肝病之一，其全球患病率呈逐年上升趨勢^[4]。但目前對于 NAFLD 的相關預測指標仍不明確，探索新的預測性生物標志物將有助于對高風險者進行風險預測和臨床篩查。

C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）是一種急性期蛋白，主要由肝細胞產生，是隨著炎癥、感染、外傷、甚至年齡增長而增加的一種炎性指標，作為慢性炎癥的標志物，其可預測各種肥胖相關性疾病。臨床上通過不同方法采集 CRP，可獲得標準 CRP 及血清高敏 C 反應蛋白（high sensitivity C-reactive protein，HS-CRP）水平，HS-CRP 更易反映低炎癥狀態相關疾病，如心血管疾病、2 型糖尿病、高血壓、代謝綜合征、癌癥等。與肥胖、代謝綜合征相關的 NAFLD 同樣與 HS-CRP 存在一定程度的關聯，有研究^[5,6]指出 HS-CRP 可預測 NAFLD 發生，但相關數據分散且沒有歸納性建議。因此，本文系統評價 HS-CRP 水平與 NAFLD 的相關性，以期為 HS-CRP 血清標志物在 NAFLD 疾病領域的臨床價值提供依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

病例-對照研究。

1.1.2 研究對象

符合臨床診療指南^[7]診斷標準的 NAFLD 患者。以非 NAFLD 人群為對照人群，其健康狀況不限，可以是正常人群或患有其他疾病的人群。

1.1.3 暴露因素

血清 HS-CRP 水平。

1.1.4 結局指標

血清 HS-CRP 與 NAFLD 的相關性。

1.1.5 排除標準

① 重復發表的文獻；② 非中、英文文獻；③ 存在關于基因型頻率的信息；④ 沒有完整數據的研究；⑤ 質量評價得分很低的研究。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、SinoMed 和 WanFang Data 數據庫，搜集國內外有關 HS-CRP 和 NAFLD 相關性的病例-對照研究，檢索時限均為建庫至 2019 年 10 月。此外，手工檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。中文檢索詞包括：血清高敏 C 反應蛋白、C 反應蛋白、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、脂肪肝等；英文檢索詞包括：high sensitivity C-reactive protein、HS-CRP、C-reactive protein、CRP、non-alcoholic fatty liver disease、NAFLD、non-alcoholic fatty liver、NAFL、non-alcoholic steatohepatitis、NASH、fatty liver 等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。

圖1

圖選項

納入研究	國家	診斷方法	平均年齡（歲）		性別（男/女，例）		HS-CRP（mg/L）		BMI（kg/m²）		基礎糖尿病
納入研究	國家	診斷方法	E	C	E	C	E	C	E	C	基礎糖尿病
Kuppan 2012^[9]	印度	超聲	43.0±12.4	42.0±12.2	100^*	100^*	4.2±1.2	2.2±0.4	25.0±3.9	23.0±3.5	無
熊甲英2009^[10]	中國	超聲	37.8±3.5	37.7±3.7	48/34	25/17	2.3±0.5	1.6±0.5	?	?	無
Kim 2017^[11]	韓國	超聲	40.0±5.3	39.8±5.5	696/38	715/126	0.2±0.4	0.1±0.3	26.2±2.7	23.3±2.5	無
Boga 2015^[12]	美國	肝活檢	45.2±11.4	40.6±10.0	25/45	5/7	5.6±4.2	2.2±2.3	32.3±4.4	21.9±2.8	無
Wu 2015^[13]	中國	超聲	53.7±11.8	49.9±9.5	64/47	67/53	3.4±0.9	2.9±1.1	30.0±9.1	26.1±5.1	無
Bhatt 2011^[14]	印度	超聲	38.2±7.0	37.1±6.9	162^*	91^*	3.2±0.5	2.0±0.4	28.1±3.2	26.8±3.2	無
Maleki 2014^[15]	伊朗	肝活檢	43.6±13.5	34.8±9.4	19/13	10/24	0.03±0.02	0.02±0.03	29.2±4.4	22.4±2.9	無
Ma 2009^[16]	中國	超聲	54.9±8.7	54.9±9.9	23/25	23/25	4.3±3.2	2.4±1.8	29.2±3.0	26.1±3.4	有
Karajamaki 2015^[17]	美國	超聲	52.0±6.0	51.0±6.0	144/105	306/403	5.3±8.7	3.1±6.7	31.1±5.0	26.4±4.0	無
Tan 2019^[18]	中國	肝活檢	30.7±8.9	29.1±8.6	57/78	38/58	0.9±0.8	0.8±0.7	45.0±5.7	45.8±6.4	無
Park 2004^[19]	韓國	超聲	42.8±0.1	42.5±0.5	120/0	240/0	1.3±0.1	1.0±0.1	23.4±0.1	23.2±0.1	無
朱慶曦2008^[20]	中國	超聲	27.0～54.0	25.0～50.0	26/22	18/14	3.9±1.4	1.2±0.3	?	?	無
易默2017^[21]	中國	超聲	71.0±11.0	72.0±9.0	46/14	45/15	5.7±1.7	3.2±1.1	?	?	無
馬春靜2019^[22]	中國	超聲	72.5±4.5	71.8±4.0	38/12	36/14	5.7±1.7	3.2±1.3	?	?	無
彭朝陽2014^[23]	中國	超聲	53.1±9.6	53.5±10.1	98/52	63/37	4.3±1.2	2.2±1.3	25.7±4.8	23.1±4.7	無
陽琰2008^[24]	中國	超聲	55.2±2.1	56.4±2.0	10/12	12/11	5.7±1.4	5.3±1.7	27.3±2.3	26.1±2.1	有
劉紅2010^[25]	中國	超聲	57.7±6.6	57.9±4.8	96^*	91^*	3.4±1.1	2.5±1.1	25.7±3.1	22.5±2.9	有
王瑞雪2012^[26]	中國	超聲	60.0～85.0	60.0～86.0	48/54	81/85	9.0±3.0	4.0±3.0	26.0±3.0	24.0±3.0	有
邱宇珍2013^[27]	中國	超聲	53.6±8.3	54.3±8.5	40/36	42/40	4.3±1.4	3.4±1.1	25.7±3.9	24.3±3.4	有
唐彬2013^[28]	中國	超聲	35.2±11.2	37.2±10.4	40/10	23/9	4.0±1.0	1.7±0.4	30.4±3.9	24.3±2.7	無
黃紅2015^[29]	中國	超聲	50.6±8.4	52.3±7.6	18/12	15/13	26.6±7.0	18.2±5.6	26.2±5.5	22.9±5.5	有
金二榮2011^[30]	中國	超聲	60.7±11.8	60.2±10.5	56/64	30/32	5.0±1.4	4.3±1.4	27.1±2.5	27.1±2.3	有
E：暴露組；C：對照組；?：未報道；*：僅報道例數。

納入研究	人群選擇				可比性	暴露或結果評價			總分
納入研究	①	②	③	④	⑤	⑥	⑦	⑧	總分
Kuppan 2012^[9]	1	1	1	1	1	1	1	0	7
熊甲英2009^[10]	1	1	1	1	1	0	1	0	6
Kim 2017^[11]	1	1	1	1	2	1	1	0	8
Boga 2015^[12]	1	1	1	1	2	1	1	0	8
Wu 2015^[13]	1	1	1	1	1	1	1	0	7
Bhatt 2011^[14]	1	1	1	1	1	1	1	0	7
Maleki 2014^[15]	1	1	1	1	1	1	1	1	8
Ma 2009^[16]	1	1	1	1	2	1	1	0	8
Karajamaki 2015^[17]	1	1	1	1	1	1	1	0	7
Tan 2019^[18]	1	1	1	1	2	1	1	0	8
Park 2004^[19]	1	1	1	1	1	1	1	0	7
朱慶曦2008^[20]	1	1	1	1	1	0	1	0	6
易默2017^[21]	1	1	1	1	1	0	1	0	6
馬春靜2019^[22]	1	1	1	1	1	0	1	0	6
彭朝陽2014^[23]	1	0	1	1	1	0	1	0	5
陽琰2008^[24]	1	0	1	1	1	0	1	0	5
劉紅2010^[25]	1	1	1	1	1	0	1	0	6
王瑞雪2012^[26]	1	1	1	1	1	0	1	0	6
邱宇珍2013^[27]	1	1	1	1	1	0	1	0	6
唐彬2013^[28]	1	0	1	1	1	0	1	0	5
黃虹2015^[29]	1	0	1	1	1	0	1	0	5
金二榮2011^[30]	1	0	1	1	1	0	1	0	5
① 病例的定義和診斷是否恰當；② 病例的代表性；③ 對照的選擇；④ 對照的定義；⑤ 病例和對照的可比性；⑥ 暴露的調查和評估方法；⑦ 病例和對照的調查方法是否一致；⑧ 應答率的情況。

亞組分析	納入研究數	異質性檢驗結果		效應模型	Meta 分析結果
亞組分析	納入研究數	P 值	I²	效應模型	SMD（95%CI）	P 值
地域
亞洲	17^{[9-11,13-16,19,21-27,29-30]}	<0.000 01	98%	隨機	1.32（0.82，1.83）	<0.000 01
美洲	2^[12,17]	0.01	63%	隨機	0.48（?0.02，0.98）	0.06
是否罹患糖尿病
是	7^{[16,24-27,29-30]}	<0.000 01	86%	隨機	0.86（0.49，1.24）	<0.000 01
否	12^{[9-15,17,19,21-23]}	<0.000 01	99%	隨機	1.47（0.84，2.10）	<0.000 01
BMI 水平（kg/m²）
≥30	2^[13,17]	0.21	38%	固定	0.37（0.19，0.54）	<0.000 1
<30	3^[14,16,24]	<0.000 01	97%	隨機	1.19（?0.28，2.66）	0.11

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《中國循證醫學雜志》

高敏 C 反應蛋白與非酒精性脂肪性肝病相關性的 Meta 分析

摘要 全文 圖表 視頻 參考文獻 施引文獻 補充材料

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

1.1.2 研究對象

1.1.3 暴露因素

1.1.4 結局指標

1.1.5 排除標準

1.2 文獻檢索策略

1.3 文獻篩選和資料提取

1.4 納入研究的偏倚風險評價

1.5 統計分析

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 NAFLD 組與對照組 HS-CRP 水平的比較

2.3.2 NASH 組與對照組 HS-CRP 水平的比較

2.4 敏感性分析

2.5 發表偏倚

3 討論

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

1.1.2 研究對象

1.1.3 暴露因素

1.1.4 結局指標

1.1.5 排除標準

1.2 文獻檢索策略

1.3 文獻篩選和資料提取

1.4 納入研究的偏倚風險評價

1.5 統計分析

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 NAFLD 組與對照組 HS-CRP 水平的比較

2.3.2 NASH 組與對照組 HS-CRP 水平的比較

2.4 敏感性分析

2.5 發表偏倚

3 討論

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