引用本文： 王帥飛, 周凡, 潘秀丹, 管楠楠, 溫馨, 齊瑩瑩. 多發性骨髓瘤患者不同治療方法的療效、住院費用和成本-效果分析. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(7): 764-768. doi: 10.7507/1672-2531.201908112 復制
多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種惡性血液腫瘤，發病率僅次于非霍奇金淋巴瘤和髓樣白血病[1]。隨著硼替佐米和來那度胺等抗腫瘤靶向藥物（也稱作新藥）的應用，與傳統化療方案相比，MM 患者的療效和生存期顯著提升[2-4]。其中硼替佐米是一種可逆的蛋白酶體抑制劑，其與地塞米松聯用具有抗腫瘤作用，使瘤細胞調亡，達到治療的目的。來那度胺具有改善免疫功能和腫瘤殺傷的雙重作用機制，在 MM 長期治療策略中療效突出[5]，對神經系統不良反應較輕。有研究[6]表明，來那度胺具有改善免疫功能和腫瘤殺傷的雙重作用機制，在 MM 長期治療策略中療效突出。與傳統化療藥物相比，靶向藥物具有毒性低、選擇性高、療效好的特點，可提高患者的緩解率和生活質量，生存期明顯延長。但硼替佐米和來那度胺的價格高昂，給患者帶來了沉重的經濟負擔，其臨床應用受到了限制。本文通過對 MM 患者不同治療方法的療效及成本-效果進行分析，為臨床上 MM 治療和醫保支付政策的制定提供依據。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性收集某三甲醫院 2013 年 1 月 1 日～2017 年 12 月 31 日收治的 101 例 MM 患者臨床資料。MM 臨床診斷標準參考張之南主編的《血液病療效及診斷標準》（第三版）[7]。納入標準：① 明確診斷為 MM；② 接受治療且不少于兩個療程。排除標準：① 使用新藥不滿兩個療程；② 患有與本病無關的其它重大疾病，如惡性腫瘤等；③ 病例信息不完整；④ 合并使用自體干細胞移植等其它治療方法。依據納入、排除標準，最終納入 60 例患者。
1.2 研究方法
按照治療方法的不同將患者分為傳統化療組（簡稱傳統組）和新藥治療組（簡稱新藥組），其中傳統組為僅使用傳統化療方法的患者，新藥組包括了單純使用新藥、新藥聯合傳統化療方法的患者。
1.3 結局指標
1.3.1 療效指標
依據《國際骨髓瘤工作組（IMWG）統一療效標準》對患者進行療效判定[8]，選取患者接受治療的第 2 個療程（新藥組患者為使用新藥治療的第 2 個療程）的各項指標進行療效判定。療效分為嚴格完全緩解（SCR）、完全緩解（CR）、非常好的部分緩解（VGPR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）、疾病進展（PD）和完全緩解后復發（CR 后復發），總反應率（ORR）=SCR+CR+VGPR+PR。
1.3.2 費用指標
住院費=床位費+護理費+治療費；檢查費=檢查費+血費+化驗費；藥費=中西藥費+新藥費（自購藥物）；住院費用合計=住院費+檢查費+中西藥費+材料費+其它；總費用=住院費用合計+新藥費。年均費用=總費用/總月數×12 月；次均費用=總費用/總次數。在藥物經濟學研究中，成本為某項衛生干預所消耗的資源價值的總和，包括直接成本、間接成本及隱性成本[9]。但為了簡化計算和資料可獲取性，本次研究僅考察直接成本，即床位費用、護理費用、藥品費用、檢查費用等，而未納入患者的伙食、營養、損失的工資等不確定因素進行統計。
1.3.3 成本-效果指標
成本-效果比（C/E）=總成本（C 總）/效果（E），用以表示獲得單位效果所需支付的成本。在比較不同的治療方案時，部分方案花費大，但是所獲得的效果較好，增加效果需增加患者的成本支出，因而此時應考慮在同等效果基礎上每增加一個效果單位所需支付的成本，且常以最低成本作為基準值，即增量成本-效果比（△C/△E），表示一個方案與另一個方案的成本-效果的比值。該比值越低，表示該方案實施的意義越大。
1.4 統計分析
應用 Excel 2010 建立數據庫，實行雙錄入，采用 SPSS 22.0 軟件進行統計分析。
2 結果
2.1 納入患者的基本特征和臨床治療情況
患者的基線特征、疾病分型、分期及合并癥情況見表 1。其中傳統組 37 例，男性 16 例，女性 21 例，年齡為 45～81 歲，平均年齡 62.62±1.39 歲；新藥組 23 例，男性 5 例，女性 18 例，年齡為 43～79 歲，平均年齡 63.22±2.54 歲。其中醫保患者 55 例。兩組患者在性別、年齡、疾病分型、分期以及合并癥方面差異均無統計學意義（P>0.05）。兩組患者采用的具體治療方法見表 2。
表1
納入患者的基本特征
表2
納入患者的治療情況
2.2 療效比較
傳統組和新藥組的總反應率分別為 56.76%（21/37）、82.61%（19/23），兩組差異有統計學意義（χ2=4.366，P<0.05），見表 3。
表3
納入患者的近期療效情況（例）
2.3 醫保患者費用比較
2.3.1 住院費用
兩組患者各種費用構成比前三位的均為藥費、檢查費和住院費，其中傳統組藥費占 59.82%，新藥組占 88.43%；傳統組檢查費占 16.68%，新藥組占 5.59%；傳統組住院費占 15.52%，新藥組占 3.51%。對傳統組和新藥組醫保患者住院治療費用的各種指標采用 Wilcoxon 秩和檢驗進行比較，新藥組患者的年均總費用、年均藥費、次均總費用、次均藥費分別為 238 362.86 元、211 703.02 元、41 048.06 元、37 216.22 元，均明顯高于傳統組（P<0.01），其余各項費用差異均無統計學意義（P>0.05），見表 4 和表 5。
表4
納入患者次均住院費用比較結果（M±Q，元）
表5
納入患者年均住院費用比較結果（M±Q，元）
2.3.2 藥費分析
新藥組中硼替佐米和來那度胺的費用占總藥費的 64.42%，占總費用的 56.97%。對傳統組和新藥組患者的藥費采用 Wilcoxon 秩和檢驗進行比較，新藥組年均新藥費、次均新藥費分別為 157 276.92 元、26 139.29 元，均明顯高于傳統組（P<0.01）；新藥組年均中西藥費和次均中西藥費與傳統組相比差異無統計學意義（P>0.05）（表 6）。
表6
納入患者藥費比較（M±Q，元）
2.3.3 醫保費用
醫保費用指統籌支付費用，賬戶支付與現金支付統稱為個人支付。傳統組患者個人和統籌支付年均費用分別為 12 583.91 元、36 225.91 元，分別占總費用的 25.06%、72.16%。新藥組患者個人和統籌支付年均費用分別為 172 229.53 元、48 237.51 元，分別占總費用的 73.88%、20.69%。兩組患者個人和統籌支付年均費用的差異均有統計學意義（P<0.01）（表 7）。
表7
納入患者醫保費用比較（元）
2.4 成本-效果分析
2.4.1 成本-效果
治療成本為傳統組和新藥組患者治療 5 年所需的年均治療總費用（C 總）。傳統組患者年均總成本為 50 200.62 元，新藥組為 233 108.74 元（表 8）。本研究中傳統組 C/E 為 884.44 元/%，新藥組 C/E 為 2 821.80 元/%。
表8
納入患者成本費用比較（元）
2.4.2 增量成本-效果
新藥組 C/E 為 2 821.80 元/%，新藥組△C/△E 為 7 075.75 元/%，表明在取得傳統組治療方法效果基礎上如果要使用新藥組治療方法，增加 1% 的效果需要追加 7 075.75 元的成本（表 9）。
表9
納入患者成本-效果分析比較
2.4.3 敏感度分析
藥品經濟學分析常受到較多因素的影響，存在不確定性，因而需對可能導致影響的變量進行敏感度分析，用以驗證不同假設或估計對研究結果的影響程度。本研究中的 2 種治療方法總費用差異主要來源于藥品中硼替佐米和來那度胺的價格。伴隨新型一線抗癌藥物的不斷研發和醫療機構藥品集中采購的強化，預期此類藥品價格將會逐漸下降。依據藥物經濟學原理，假設硼替佐米和來那度胺的價格下降 20%[10]，計算出的△C/△E 為 6 048.35 元/%，結果見表 10。
表10
納入患者成本效果的敏感度分析
3 討論
本研究結果顯示新藥組患者總反應率明顯高于傳統組，與 San 等[11]研究結果一致，證實應用硼替佐米和來那度胺治療患者的療效明顯優于傳統方案。新藥組醫保患者的年均藥費為 211 703.02 元，次均藥費為 37 216.22 元，均明顯高于傳統組。新藥組患者的年均總費用為 238 362.86 元，次均總費用為 41 048.06 元，均明顯高于傳統組。其余費用在兩組間差異均無統計學意義，表明兩組患者費用差異主要來源于新藥組的藥費。有研究顯示[12, 13]，硼替佐米的市場價格為 51 600 元/療程，來那度胺 10 mg 劑量的市場價格為 46 300 元/療程，25 mg 劑量的市場價格為 59 000 元/療程。本次研究中的新藥組患者均使用了 2 個療程以上的新藥，其中 1 例患者使用了 12 個療程，藥費花銷巨大。傳統組和新藥組的藥費占總費用的構成比均較高，傳統組為 59.82%，新藥組為 88.43%，遠高于《醫院管理評價指南（2008）》[14]三級綜合醫院的 45%。而兩組藥費結構中，中藥費和西藥費差異均無統計學意義，表明藥費的差異主要來源于新藥費用。新藥組患者個人和統籌支付年均費用分別為 172 229.53 元、48 237.51 元，均明顯高于傳統組，說明新藥價格較高，個人花費較多，統籌報銷比例較低，患者費用負擔較重。如何改善醫保報銷機制，降低患者疾病負擔是醫保系統亟待解決的問題。可建立政府、企業和個人分擔的特藥三方共付機制，合理確定支付比例，防止醫保基金穿底；盡早將硼替佐米和來那度胺等靶向藥物納入醫保，通過招標降價，建立基本醫保和大病保險相結合的靶向藥納入醫保支付機制等措施有效降低患者住院費用，減輕患者經濟負擔。
本研究中傳統組的成本-效果為 884.44 元/%，新藥組的成本-效果為 2 821.80 元/%，表明傳統組 MM 患者獲得 1% 治療效果需要花費 884.44 元，而采用新藥治療方法需要 2 821.80 元。新藥組較傳統組的增量成本-效果比 7 075.75 元/%，說明當采用傳統化療方法獲得 56.76% 的總反應率后，再增加 1% 的效果需要額外花費 7 075.75 元。假設硼替佐米和來那度胺的價格降低 20%，其增量成本-效果比為 6 048.35 元/%，即增加一個單位的治療效果需要額外花費 6 048.35 元。因而，僅從成本-效果上來看，傳統化療方法較新藥治療方法更為經濟。對于經濟條件有限的患者，傳統化療方法仍為一種較為經濟、合理的方法。但在實際臨床中，不能認為成本-效果比值越低就越經濟，需要綜合考慮效果與成本的關系[15]。大量臨床研究表明[16, 17]，早期應用硼替佐米并獲得部分緩解的骨髓瘤患者，其疾病無進展時間、生存期均延長，并能獲得更高的生活質量。因此對于有經濟能力使用硼替佐米和來那度胺、追求高質量生存狀態的患者而言，采用新藥治療方法仍是提高緩解率，延長生存期的最佳選擇。
本研究的局限性：① 本研究為回顧性研究，受研究設計限制，選擇、測量等偏倚無法避免，可能影響結果的準確性；② 多發性骨髓瘤是罕見病，在我國的發病率僅為十萬分之一至十萬分之二[10]，故本研究收集到的病例相對較少，可能影響結果的穩定性；③ 本研究納入病例均來自單個三甲醫院，本研究結果在不同地區、不同等級醫院能否外推應謹慎。
綜上所述，本研究結果顯示，新藥治療方法療效總反應率明顯高于傳統化療方法。新藥硼替佐米和來那度胺費用較高，患者個人疾病負擔較重。傳統化療方法在成本-效果分析中優于新藥治療方法。
多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種惡性血液腫瘤，發病率僅次于非霍奇金淋巴瘤和髓樣白血病[1]。隨著硼替佐米和來那度胺等抗腫瘤靶向藥物（也稱作新藥）的應用，與傳統化療方案相比，MM 患者的療效和生存期顯著提升[2-4]。其中硼替佐米是一種可逆的蛋白酶體抑制劑，其與地塞米松聯用具有抗腫瘤作用，使瘤細胞調亡，達到治療的目的。來那度胺具有改善免疫功能和腫瘤殺傷的雙重作用機制，在 MM 長期治療策略中療效突出[5]，對神經系統不良反應較輕。有研究[6]表明，來那度胺具有改善免疫功能和腫瘤殺傷的雙重作用機制，在 MM 長期治療策略中療效突出。與傳統化療藥物相比，靶向藥物具有毒性低、選擇性高、療效好的特點，可提高患者的緩解率和生活質量，生存期明顯延長。但硼替佐米和來那度胺的價格高昂，給患者帶來了沉重的經濟負擔，其臨床應用受到了限制。本文通過對 MM 患者不同治療方法的療效及成本-效果進行分析，為臨床上 MM 治療和醫保支付政策的制定提供依據。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性收集某三甲醫院 2013 年 1 月 1 日～2017 年 12 月 31 日收治的 101 例 MM 患者臨床資料。MM 臨床診斷標準參考張之南主編的《血液病療效及診斷標準》（第三版）[7]。納入標準：① 明確診斷為 MM；② 接受治療且不少于兩個療程。排除標準：① 使用新藥不滿兩個療程；② 患有與本病無關的其它重大疾病，如惡性腫瘤等；③ 病例信息不完整；④ 合并使用自體干細胞移植等其它治療方法。依據納入、排除標準，最終納入 60 例患者。
1.2 研究方法
按照治療方法的不同將患者分為傳統化療組（簡稱傳統組）和新藥治療組（簡稱新藥組），其中傳統組為僅使用傳統化療方法的患者，新藥組包括了單純使用新藥、新藥聯合傳統化療方法的患者。
1.3 結局指標
1.3.1 療效指標
依據《國際骨髓瘤工作組（IMWG）統一療效標準》對患者進行療效判定[8]，選取患者接受治療的第 2 個療程（新藥組患者為使用新藥治療的第 2 個療程）的各項指標進行療效判定。療效分為嚴格完全緩解（SCR）、完全緩解（CR）、非常好的部分緩解（VGPR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）、疾病進展（PD）和完全緩解后復發（CR 后復發），總反應率（ORR）=SCR+CR+VGPR+PR。
1.3.2 費用指標
住院費=床位費+護理費+治療費；檢查費=檢查費+血費+化驗費；藥費=中西藥費+新藥費（自購藥物）；住院費用合計=住院費+檢查費+中西藥費+材料費+其它；總費用=住院費用合計+新藥費。年均費用=總費用/總月數×12 月；次均費用=總費用/總次數。在藥物經濟學研究中，成本為某項衛生干預所消耗的資源價值的總和，包括直接成本、間接成本及隱性成本[9]。但為了簡化計算和資料可獲取性，本次研究僅考察直接成本，即床位費用、護理費用、藥品費用、檢查費用等，而未納入患者的伙食、營養、損失的工資等不確定因素進行統計。
1.3.3 成本-效果指標
成本-效果比（C/E）=總成本（C 總）/效果（E），用以表示獲得單位效果所需支付的成本。在比較不同的治療方案時，部分方案花費大，但是所獲得的效果較好，增加效果需增加患者的成本支出，因而此時應考慮在同等效果基礎上每增加一個效果單位所需支付的成本，且常以最低成本作為基準值，即增量成本-效果比（△C/△E），表示一個方案與另一個方案的成本-效果的比值。該比值越低，表示該方案實施的意義越大。
1.4 統計分析
應用 Excel 2010 建立數據庫，實行雙錄入，采用 SPSS 22.0 軟件進行統計分析。
2 結果
2.1 納入患者的基本特征和臨床治療情況
患者的基線特征、疾病分型、分期及合并癥情況見表 1。其中傳統組 37 例，男性 16 例，女性 21 例，年齡為 45～81 歲，平均年齡 62.62±1.39 歲；新藥組 23 例，男性 5 例，女性 18 例，年齡為 43～79 歲，平均年齡 63.22±2.54 歲。其中醫保患者 55 例。兩組患者在性別、年齡、疾病分型、分期以及合并癥方面差異均無統計學意義（P>0.05）。兩組患者采用的具體治療方法見表 2。
表1
納入患者的基本特征
表2
納入患者的治療情況
2.2 療效比較
傳統組和新藥組的總反應率分別為 56.76%（21/37）、82.61%（19/23），兩組差異有統計學意義（χ2=4.366，P<0.05），見表 3。
表3
納入患者的近期療效情況（例）
2.3 醫保患者費用比較
2.3.1 住院費用
兩組患者各種費用構成比前三位的均為藥費、檢查費和住院費，其中傳統組藥費占 59.82%，新藥組占 88.43%；傳統組檢查費占 16.68%，新藥組占 5.59%；傳統組住院費占 15.52%，新藥組占 3.51%。對傳統組和新藥組醫保患者住院治療費用的各種指標采用 Wilcoxon 秩和檢驗進行比較，新藥組患者的年均總費用、年均藥費、次均總費用、次均藥費分別為 238 362.86 元、211 703.02 元、41 048.06 元、37 216.22 元，均明顯高于傳統組（P<0.01），其余各項費用差異均無統計學意義（P>0.05），見表 4 和表 5。
表4
納入患者次均住院費用比較結果（M±Q，元）
表5
納入患者年均住院費用比較結果（M±Q，元）
2.3.2 藥費分析
新藥組中硼替佐米和來那度胺的費用占總藥費的 64.42%，占總費用的 56.97%。對傳統組和新藥組患者的藥費采用 Wilcoxon 秩和檢驗進行比較，新藥組年均新藥費、次均新藥費分別為 157 276.92 元、26 139.29 元，均明顯高于傳統組（P<0.01）；新藥組年均中西藥費和次均中西藥費與傳統組相比差異無統計學意義（P>0.05）（表 6）。
表6
納入患者藥費比較（M±Q，元）
2.3.3 醫保費用
醫保費用指統籌支付費用，賬戶支付與現金支付統稱為個人支付。傳統組患者個人和統籌支付年均費用分別為 12 583.91 元、36 225.91 元，分別占總費用的 25.06%、72.16%。新藥組患者個人和統籌支付年均費用分別為 172 229.53 元、48 237.51 元，分別占總費用的 73.88%、20.69%。兩組患者個人和統籌支付年均費用的差異均有統計學意義（P<0.01）（表 7）。
表7
納入患者醫保費用比較（元）
2.4 成本-效果分析
2.4.1 成本-效果
治療成本為傳統組和新藥組患者治療 5 年所需的年均治療總費用（C 總）。傳統組患者年均總成本為 50 200.62 元，新藥組為 233 108.74 元（表 8）。本研究中傳統組 C/E 為 884.44 元/%，新藥組 C/E 為 2 821.80 元/%。
表8
納入患者成本費用比較（元）
2.4.2 增量成本-效果
新藥組 C/E 為 2 821.80 元/%，新藥組△C/△E 為 7 075.75 元/%，表明在取得傳統組治療方法效果基礎上如果要使用新藥組治療方法，增加 1% 的效果需要追加 7 075.75 元的成本（表 9）。
表9
納入患者成本-效果分析比較
2.4.3 敏感度分析
藥品經濟學分析常受到較多因素的影響，存在不確定性，因而需對可能導致影響的變量進行敏感度分析，用以驗證不同假設或估計對研究結果的影響程度。本研究中的 2 種治療方法總費用差異主要來源于藥品中硼替佐米和來那度胺的價格。伴隨新型一線抗癌藥物的不斷研發和醫療機構藥品集中采購的強化，預期此類藥品價格將會逐漸下降。依據藥物經濟學原理，假設硼替佐米和來那度胺的價格下降 20%[10]，計算出的△C/△E 為 6 048.35 元/%，結果見表 10。
表10
納入患者成本效果的敏感度分析
3 討論
本研究結果顯示新藥組患者總反應率明顯高于傳統組，與 San 等[11]研究結果一致，證實應用硼替佐米和來那度胺治療患者的療效明顯優于傳統方案。新藥組醫保患者的年均藥費為 211 703.02 元，次均藥費為 37 216.22 元，均明顯高于傳統組。新藥組患者的年均總費用為 238 362.86 元，次均總費用為 41 048.06 元，均明顯高于傳統組。其余費用在兩組間差異均無統計學意義，表明兩組患者費用差異主要來源于新藥組的藥費。有研究顯示[12, 13]，硼替佐米的市場價格為 51 600 元/療程，來那度胺 10 mg 劑量的市場價格為 46 300 元/療程，25 mg 劑量的市場價格為 59 000 元/療程。本次研究中的新藥組患者均使用了 2 個療程以上的新藥，其中 1 例患者使用了 12 個療程，藥費花銷巨大。傳統組和新藥組的藥費占總費用的構成比均較高，傳統組為 59.82%，新藥組為 88.43%，遠高于《醫院管理評價指南（2008）》[14]三級綜合醫院的 45%。而兩組藥費結構中，中藥費和西藥費差異均無統計學意義，表明藥費的差異主要來源于新藥費用。新藥組患者個人和統籌支付年均費用分別為 172 229.53 元、48 237.51 元，均明顯高于傳統組，說明新藥價格較高，個人花費較多，統籌報銷比例較低，患者費用負擔較重。如何改善醫保報銷機制，降低患者疾病負擔是醫保系統亟待解決的問題。可建立政府、企業和個人分擔的特藥三方共付機制，合理確定支付比例，防止醫保基金穿底；盡早將硼替佐米和來那度胺等靶向藥物納入醫保，通過招標降價，建立基本醫保和大病保險相結合的靶向藥納入醫保支付機制等措施有效降低患者住院費用，減輕患者經濟負擔。
本研究中傳統組的成本-效果為 884.44 元/%，新藥組的成本-效果為 2 821.80 元/%，表明傳統組 MM 患者獲得 1% 治療效果需要花費 884.44 元，而采用新藥治療方法需要 2 821.80 元。新藥組較傳統組的增量成本-效果比 7 075.75 元/%，說明當采用傳統化療方法獲得 56.76% 的總反應率后，再增加 1% 的效果需要額外花費 7 075.75 元。假設硼替佐米和來那度胺的價格降低 20%，其增量成本-效果比為 6 048.35 元/%，即增加一個單位的治療效果需要額外花費 6 048.35 元。因而，僅從成本-效果上來看，傳統化療方法較新藥治療方法更為經濟。對于經濟條件有限的患者，傳統化療方法仍為一種較為經濟、合理的方法。但在實際臨床中，不能認為成本-效果比值越低就越經濟，需要綜合考慮效果與成本的關系[15]。大量臨床研究表明[16, 17]，早期應用硼替佐米并獲得部分緩解的骨髓瘤患者，其疾病無進展時間、生存期均延長，并能獲得更高的生活質量。因此對于有經濟能力使用硼替佐米和來那度胺、追求高質量生存狀態的患者而言，采用新藥治療方法仍是提高緩解率，延長生存期的最佳選擇。
本研究的局限性：① 本研究為回顧性研究，受研究設計限制，選擇、測量等偏倚無法避免，可能影響結果的準確性；② 多發性骨髓瘤是罕見病，在我國的發病率僅為十萬分之一至十萬分之二[10]，故本研究收集到的病例相對較少，可能影響結果的穩定性；③ 本研究納入病例均來自單個三甲醫院，本研究結果在不同地區、不同等級醫院能否外推應謹慎。
綜上所述，本研究結果顯示，新藥治療方法療效總反應率明顯高于傳統化療方法。新藥硼替佐米和來那度胺費用較高，患者個人疾病負擔較重。傳統化療方法在成本-效果分析中優于新藥治療方法。
