引用本文： 張川, 張伶俐, 曾力楠, 王曉東, 蔣紅妍. 不同來源的妊娠期用藥危險性評估證據的比較. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(7): 776-781. doi: 10.7507/1672-2531.201812027 復制
全球妊娠期用藥調查的系統評價顯示[1]，60%～90% 妊娠期婦女需使用藥物，平均用藥 2～4 種，最多達 8 種，故妊娠期用藥不可避免。目前，妊娠期用藥安全已引起社會高度關注，2015 年，國際多個學會共同舉辦專項論壇來討論這一話題[2]。雖然妊娠期用藥現象普遍存在，但評估其風險的資料卻非常缺乏。藥物說明書和普通藥物手冊參考價值不大。妊娠期用藥危險性分級系統雖一直是評估藥物妊娠期使用危險性的重要工具，但存在諸多問題[3]。我們的前期研究發現，全球現有的 3 個國家妊娠期用藥危險性分級（美國、澳大利亞及瑞典）差別較大，而且不應僅用危險性分級系統評估妊娠期用藥危險性[4]。2015 年 FDA 發布了新的孕產婦用藥規則：廢除危險性分級系統，建議依據人類研究、動物實驗和藥理研究證據，闡述妊娠期用藥危險性[5]。但遺憾地是，新用藥規則并未給出具體藥物信息，無法直接在臨床上應用于評估妊娠期用藥危險性。本文擬通過比較不同來源的妊娠期用藥危險性評估證據，為妊娠期用藥危險性評估的臨床應用提供科學參考。
1 資料與方法
1.1 資料來源
藥物數據庫：Lexicomp、Micromedex；妊娠期和哺乳期用藥專用數據庫：TERIS、Reprotox；妊娠期和哺乳期用藥專用書籍：由 Briggs、Schaefer 分別主編的《A Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk-Drugs in Pregnancy and Lactation（11th Ed）》[6]和《Drugs During Pregnancy and Lactation—Treatment Options and Risk Assessment（Third Ed）》[7]。
1.2 研究方法
描述性分析不同來源資料對妊娠期用藥介紹的體例、妊娠期用藥風險評估方法的比較。選取風險高、不明和風險低的 3 種藥物（卡托普利、左氧氟沙星和甲硝唑），比較不同來源資料對妊娠期用藥證據的呈現。
2 結果
2.1 不同來源數據庫或書籍簡介
Lexicomp 數據庫由美國 Lexicomp 公司建于 1978 年，2011 年被威科集團旗下的威科醫療（WoltersKluwer Health）收購。Lexicomp 是全球最受歡迎的醫藥信息服務數據庫之一，服務對象包括醫療機構、醫生、護士、藥師、醫學院校及醫學圖書館等。其數據庫的內容覆蓋藥物應用、疾病診斷、治療、實驗室檢查、護理、患者用藥信息普及等多個方面。Lexicomp 開發的妊娠與哺乳婦女用藥信息模塊提供了妊娠與哺乳期間藥物使用的詳細內容。
Micromedex 數據庫于 1974 年成立于美國費城，提供實時、正確的藥物信息、疾病信息、毒物信息、傳統醫學信息及對患者的衛教事實信息，其是由醫藥學專家針對全世界 2 000 余種醫藥學期刊文獻進行分類、收集、篩選后，按照臨床應用需求編寫的綜述文獻。其中 Reprorisk System 是生殖風險信息的數據庫，有助于鑒別藥品的潛在致畸危害。
TERIS 是一個旨在幫助醫生或其他醫療保健專業人員評估孕婦暴露在致畸物環境下可能發生風險的數據庫。該數據庫全面回顧已發表的臨床研究和實驗研究，由咨詢委員會達成共識而得出風險評估，咨詢委員會由國家認可的臨床畸形學權威專家組成。Reprotox 是由 Dr. Sergio Fabro 創建的關于藥物、化學品、生物制劑和物理因素對妊娠、繁殖、哺乳和發育影響的數據庫。
《A Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk-Drugs in Pregnancy and Lactation》由 Briggs 等主編，匯總了藥物在妊娠和哺乳期使用的文獻情況，現已更新至第 11 版。《Drugs During Pregnancy and Lactation—Treatment Options and Risk Assessment》由 Schaefer 等主編，主要介紹疾病治療與妊娠期和哺乳期藥物選擇，現已更新至第 3 版。
2.2 不同資料對妊娠期用藥介紹的體例
6 種來源資料均提及藥物胎盤透過情況，文獻報告包括人類研究、動物研究、參考文獻、妊娠期使用考慮或總結。Micromedex、TERIS 和 Briggs 有各自的妊娠分級。Lexicomp 和 Reprotox 關注了妊娠期注冊登記研究情況。具體的體例格式見表 1。
表1
6 種來源資料的體例格式
2.3 妊娠用藥分級
3 種來源資料對妊娠用藥進行了分級，見表 2。Micromedex 根據證據是否充分將藥物分為風險低、風險不明和存在風險 3 級。TERIS 根據藥理學、動物數據或藥理學相近的藥物證據將妊娠期用藥風險分為無、微小、小、中等、高、未確定和不太可能 7 級。未確定表示不能排除小風險，但尚無證據顯示在懷孕期間接受這種藥物治療出生缺陷風險可能增加；不太可能表示可獲得的證據均顯示風險小，但尚不足以認為沒有風險；無、微小、小表明藥物對妊娠影響小；中等或高表明藥物對妊娠影響大，應權衡利弊。Briggs 根據人類研究和動物研究將藥物分為適用、可能適用、無人類研究資料等 15 級。
表2
Micromedex、TERIS 和 Briggs 藥物妊娠分級
2.4 具體藥物證據比較
4 種來源資料對妊娠期用藥證據的敘述分為證據總結和用藥研究證據兩部分。證據總結是對現有的妊娠期用藥證據做出總結和用藥推薦；用藥研究證據分為 3 種類型：胎盤屏障、人類研究和動物研究。4 種來源資料對卡托普利、左氧氟沙星和甲硝唑的藥物證據比較見表 3。
表3
甲硝唑、左氧氟沙星和卡托普利妊娠期用藥證據舉例
3 討論
有研究估計，約 70% 的婦女在妊娠前三個月服用了藥物[8]，但這些藥物在妊娠期使用的安全性尚未進行過充分研究[9]。隨著藥物使用頻次的持續增長，臨床醫生和藥師面臨著一個重大的挑戰：越來越多患者咨詢關于妊娠期用藥安全性的問題。解決妊娠期用藥安全問題的第一步是檢索妊娠期用藥證據。雖然系統全面地文獻檢索能夠獲取妊娠期用藥安全性的相關證據，但傳統的系統檢索不適用于短時間內獲取相關證據。Lie 等[10]的研究介紹了檢索妊娠期用藥相關證據的數據庫及方法，如 Briggs drugs in pregnancy and lactation、Reprotox、Shepard’s catalog of teratogenic agents 和 TERIS 等。本研究將藥物數據庫、妊娠期用藥專用數據庫和妊娠期用藥專用書籍作為妊娠期用藥安全性相關證據的檢索來源，因其均可快速獲取相關證據。其中 Lexicomp 的 pregnancy and lactation 板塊雖未包含所有藥物，但數據相對更全、更新；Micromedex 包含的藥物較多，但數據較 Lexicomp 少。當未在 Lexicomp 中找到相關藥物時，建議檢索 Micromedex 獲取。Briggs 和 Schaefer 雖然都為妊娠期用藥的書籍，但側重點不同。Briggs 側重于收集藥物在妊娠期間的使用證據，Schaefer 側重于妊娠期各種疾病狀態下的藥物選擇，因此其證據收集方面可能沒有 Briggs 全面，可使用兩部專著互補。建議在查找妊娠期用藥證據時，使用 Briggs 作為妊娠期用藥專用數據庫的證據來源或至少檢索兩種及以上來源資料。遺憾的是，目前國內僅有 Briggs 和 Schaefer 兩本書籍 10 年前的譯版[11, 12]，而 Reprotox、TERIS 數據庫需要收費且無中文版，不利于國內一線醫務人員查找相關證據。
受醫學倫理學限制，妊娠期用藥證據主要來自觀察性研究，很少（幾乎沒有）公認證據質量最高的隨機對照試驗。除了 TERIS 對證據進行了數量評價外，其他幾個數據庫對妊娠期用藥證據的相關研究僅為羅列，均未對證據進行質量評價。TERIS 將風險評估所基于的證據分為無、有限、一般、好或非常充分，基于無或有限的評估被認為是暫定的，并可能隨著的信息增加而變化，但即使好的證據也只能粗略估計風險的大小。
病例報告是醫學研究中的一種常見形式，主要針對一個或者多個病例在疾病表現、發病機制、診斷和治療等方面進行記錄報告，從而為發現新的疾病、常見疾病的特殊類型和某種干預的潛在不良反應提供線索或客觀證據[13]。病例報告是妊娠期用藥危險性評價可獲得的第一個證據，如孕婦服用沙利度胺導致胎兒畸形嚴重不良反應就是通過來自不同國家和地區的相關病例報告發現的[14]。病例報告在提出因果假設方面很重要，如發現了在胚胎或胎兒發育過程的相同時間點暴露于某種物質出現了一組相似的畸形，應作為一個妊娠期使用危險性的強信號。但病例報告無法提供暴露風險的定量估計，因果關系假設均需要后續研究的證實，當暴露或出生缺陷的發生率高時，孕婦暴露和出生缺陷的關聯常錯誤地推導為因果關系。因此，對病例報告的評價非常重要。現有針對病例報告的質量評價工具包括澳大利亞 JBI 循證衛生保健中心對病例報告或病例系列報告的質量評價[15]、國際病例報告規范[16]。但這些評價工具對妊娠期用藥危險性評估作用有限，主要原因在于對關聯性分析的關注不夠。因此，可借鑒藥物不良反應報告中關聯性分析部分進行評價，如世界衛生組織烏普薩拉監測中心的藥品–事件關聯性評價方法、人用藥品注冊技術要求國際協調會的藥品與事件相關性評價方法等[17]。
隊列研究和病例-對照研究也是妊娠期用藥流行病學調查可獲得的兩種研究，隊列研究可比較胚胎或胎兒時期暴露和未暴露于藥物出生缺陷的發生率；病例-對照研究可比較有和沒有出生缺陷的兒童，其母親于產前某藥物暴露的比例。對于這兩種研究，質量評價方法有很多，如紐卡斯爾–渥太華量表（The Newcastle Ottawa Scale，NOS）[18]、質量指數[19]等。但此類研究結果均提示可能關聯，不能因為某個流行病學因素于研究中具有統計學意義而直接推導因果關系，必須具有其他證據的佐證。另外，在考慮關聯性時，還應考慮母體疾病或其他治療是否可能引起出生缺陷，而不僅是因為使用了某藥物。除了結果和回憶偏倚可能產生虛假關聯外，大多數流行病學研究未考慮個體異質性或遺傳性因素。
雖然人類研究在評價藥物妊娠期使用安全性非常重要，但在缺乏人類研究時，動物實驗和體外研究也提供了是否有致畸性的信息，這些資料可從發表的文獻、藥品說明書、FDA 報告等中獲得。但這些信息可用性非常有限，因物種差異，通常不可能將動物的研究結論直接類推到人類，如沙利度胺。此外，動物的畸形學實驗通常使用的藥物劑量比人類可能使用的劑量大許多倍，并且藥物對動物母體的毒性作用可能會混淆對胎兒結果的解釋。體外致畸試驗結果直接類推到人類更為困難。
對于妊娠期用藥危險性分級，有兩種觀點：一種認為簡單的分級不能表達出妊娠期使用的危險性，且容易引起誤導[20]，另一種認為醫務人員在繁忙的工作中需要一種簡單的分級快速判斷藥物是否應該在妊娠期使用[10]。除了本研究中介紹的 3 種分級，我們之前的研究也介紹過其他妊娠期用藥危險性分級系統，如瑞典、美國和澳大利亞[4]。因此，雖然 FDA 提出妊娠分級系統并不適用評估藥物妊娠期使用的危險性，但仍有其他的分級系統可借鑒。
分級的依據和方法是形成分級的重要基礎，TERIS 使用的是 Delphi 方法，即每個藥物的分級都基于 7 個臨床畸形學專家的共識[21]。但這種方法主觀性大，未依據現有研究質量，尚未得到公認。美國 CDC 成立了一個評估妊娠期用藥安全性的專家組，認為簡單的分級并不能充分表達出妊娠期用藥的內在復雜性，更好的方式是給出哪種藥物在治療某種疾病是具有最小的風險利益比的建議[9]。CDC 建議對妊娠期用藥情況作出全面的系統評價。具體方法是首先根據育齡期婦女發病率、嚴重程度、無藥物治療的嚴重程度和用藥普遍程度決定優先針對的問題，優選問題后系統評價已有的所有證據。考慮到發表偏倚，系統評價納入的文獻應不限于經同行評議發表的文獻，可謹慎納入未發表的或灰色文獻；設置標準的資料提取表格，提取的資料應該能夠用于支持評估研究的質量，還應盡量提出相對危險度和絕對危險度；關注的主要結局指標應包括早產、死胎、出生缺陷、胎兒發育遲緩和嚴重的母體不良事件等，如果有已經發表的關于兒童發育和神經行為影響的研究也應該納入。雖然不同的研究關注的結局各有不同，但全面的結局指標能夠更充分反映對妊娠的總體安全性，而且應該提倡研究報道全面的結局指標題。證據的系統評價應包含治療疾病的所有藥物，而且還要評估推遲治療和不治療的后果，藥物包括說明書內和說明書外的。藥物的安全性評價建議以每個藥物為單位，因為即使為同類藥物，對胚胎的影響也可能不同[22]。一旦每個藥物的妊娠期使用系統評價建立，后續只需要監測新的文獻出現，定期將新的文獻更新到已有的系統評價中即可。
本研究局限性：① 本研究介紹的是現在常用的評估工具，因為語言限制未涉及其他評估工具；② 因 TERIS 和 Reprotox 的證據資料來自于 Briggs，因此在具體藥物比較時并未納入 TERIS 和 Reprotox。
綜上所述，妊娠期用藥危險性評估尚無統一共識，危險性分級仍是臨床快速判斷妊娠期用藥危險性的重要方法，現有資料僅對妊娠期用藥研究進行羅列，沒有進行全面的質量和相關性評價，亟需妊娠期用藥危險性評估的方法學研究。
全球妊娠期用藥調查的系統評價顯示[1]，60%～90% 妊娠期婦女需使用藥物，平均用藥 2～4 種，最多達 8 種，故妊娠期用藥不可避免。目前，妊娠期用藥安全已引起社會高度關注，2015 年，國際多個學會共同舉辦專項論壇來討論這一話題[2]。雖然妊娠期用藥現象普遍存在，但評估其風險的資料卻非常缺乏。藥物說明書和普通藥物手冊參考價值不大。妊娠期用藥危險性分級系統雖一直是評估藥物妊娠期使用危險性的重要工具，但存在諸多問題[3]。我們的前期研究發現，全球現有的 3 個國家妊娠期用藥危險性分級（美國、澳大利亞及瑞典）差別較大，而且不應僅用危險性分級系統評估妊娠期用藥危險性[4]。2015 年 FDA 發布了新的孕產婦用藥規則：廢除危險性分級系統，建議依據人類研究、動物實驗和藥理研究證據，闡述妊娠期用藥危險性[5]。但遺憾地是，新用藥規則并未給出具體藥物信息，無法直接在臨床上應用于評估妊娠期用藥危險性。本文擬通過比較不同來源的妊娠期用藥危險性評估證據，為妊娠期用藥危險性評估的臨床應用提供科學參考。
1 資料與方法
1.1 資料來源
藥物數據庫：Lexicomp、Micromedex；妊娠期和哺乳期用藥專用數據庫：TERIS、Reprotox；妊娠期和哺乳期用藥專用書籍：由 Briggs、Schaefer 分別主編的《A Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk-Drugs in Pregnancy and Lactation（11th Ed）》[6]和《Drugs During Pregnancy and Lactation—Treatment Options and Risk Assessment（Third Ed）》[7]。
1.2 研究方法
描述性分析不同來源資料對妊娠期用藥介紹的體例、妊娠期用藥風險評估方法的比較。選取風險高、不明和風險低的 3 種藥物（卡托普利、左氧氟沙星和甲硝唑），比較不同來源資料對妊娠期用藥證據的呈現。
2 結果
2.1 不同來源數據庫或書籍簡介
Lexicomp 數據庫由美國 Lexicomp 公司建于 1978 年，2011 年被威科集團旗下的威科醫療（WoltersKluwer Health）收購。Lexicomp 是全球最受歡迎的醫藥信息服務數據庫之一，服務對象包括醫療機構、醫生、護士、藥師、醫學院校及醫學圖書館等。其數據庫的內容覆蓋藥物應用、疾病診斷、治療、實驗室檢查、護理、患者用藥信息普及等多個方面。Lexicomp 開發的妊娠與哺乳婦女用藥信息模塊提供了妊娠與哺乳期間藥物使用的詳細內容。
Micromedex 數據庫于 1974 年成立于美國費城，提供實時、正確的藥物信息、疾病信息、毒物信息、傳統醫學信息及對患者的衛教事實信息，其是由醫藥學專家針對全世界 2 000 余種醫藥學期刊文獻進行分類、收集、篩選后，按照臨床應用需求編寫的綜述文獻。其中 Reprorisk System 是生殖風險信息的數據庫，有助于鑒別藥品的潛在致畸危害。
TERIS 是一個旨在幫助醫生或其他醫療保健專業人員評估孕婦暴露在致畸物環境下可能發生風險的數據庫。該數據庫全面回顧已發表的臨床研究和實驗研究，由咨詢委員會達成共識而得出風險評估，咨詢委員會由國家認可的臨床畸形學權威專家組成。Reprotox 是由 Dr. Sergio Fabro 創建的關于藥物、化學品、生物制劑和物理因素對妊娠、繁殖、哺乳和發育影響的數據庫。
《A Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk-Drugs in Pregnancy and Lactation》由 Briggs 等主編，匯總了藥物在妊娠和哺乳期使用的文獻情況，現已更新至第 11 版。《Drugs During Pregnancy and Lactation—Treatment Options and Risk Assessment》由 Schaefer 等主編，主要介紹疾病治療與妊娠期和哺乳期藥物選擇，現已更新至第 3 版。
2.2 不同資料對妊娠期用藥介紹的體例
6 種來源資料均提及藥物胎盤透過情況，文獻報告包括人類研究、動物研究、參考文獻、妊娠期使用考慮或總結。Micromedex、TERIS 和 Briggs 有各自的妊娠分級。Lexicomp 和 Reprotox 關注了妊娠期注冊登記研究情況。具體的體例格式見表 1。
表1
6 種來源資料的體例格式
2.3 妊娠用藥分級
3 種來源資料對妊娠用藥進行了分級，見表 2。Micromedex 根據證據是否充分將藥物分為風險低、風險不明和存在風險 3 級。TERIS 根據藥理學、動物數據或藥理學相近的藥物證據將妊娠期用藥風險分為無、微小、小、中等、高、未確定和不太可能 7 級。未確定表示不能排除小風險，但尚無證據顯示在懷孕期間接受這種藥物治療出生缺陷風險可能增加；不太可能表示可獲得的證據均顯示風險小，但尚不足以認為沒有風險；無、微小、小表明藥物對妊娠影響小；中等或高表明藥物對妊娠影響大，應權衡利弊。Briggs 根據人類研究和動物研究將藥物分為適用、可能適用、無人類研究資料等 15 級。
表2
Micromedex、TERIS 和 Briggs 藥物妊娠分級
2.4 具體藥物證據比較
4 種來源資料對妊娠期用藥證據的敘述分為證據總結和用藥研究證據兩部分。證據總結是對現有的妊娠期用藥證據做出總結和用藥推薦；用藥研究證據分為 3 種類型：胎盤屏障、人類研究和動物研究。4 種來源資料對卡托普利、左氧氟沙星和甲硝唑的藥物證據比較見表 3。
表3
甲硝唑、左氧氟沙星和卡托普利妊娠期用藥證據舉例
3 討論
有研究估計，約 70% 的婦女在妊娠前三個月服用了藥物[8]，但這些藥物在妊娠期使用的安全性尚未進行過充分研究[9]。隨著藥物使用頻次的持續增長，臨床醫生和藥師面臨著一個重大的挑戰：越來越多患者咨詢關于妊娠期用藥安全性的問題。解決妊娠期用藥安全問題的第一步是檢索妊娠期用藥證據。雖然系統全面地文獻檢索能夠獲取妊娠期用藥安全性的相關證據，但傳統的系統檢索不適用于短時間內獲取相關證據。Lie 等[10]的研究介紹了檢索妊娠期用藥相關證據的數據庫及方法，如 Briggs drugs in pregnancy and lactation、Reprotox、Shepard’s catalog of teratogenic agents 和 TERIS 等。本研究將藥物數據庫、妊娠期用藥專用數據庫和妊娠期用藥專用書籍作為妊娠期用藥安全性相關證據的檢索來源，因其均可快速獲取相關證據。其中 Lexicomp 的 pregnancy and lactation 板塊雖未包含所有藥物，但數據相對更全、更新；Micromedex 包含的藥物較多，但數據較 Lexicomp 少。當未在 Lexicomp 中找到相關藥物時，建議檢索 Micromedex 獲取。Briggs 和 Schaefer 雖然都為妊娠期用藥的書籍，但側重點不同。Briggs 側重于收集藥物在妊娠期間的使用證據，Schaefer 側重于妊娠期各種疾病狀態下的藥物選擇，因此其證據收集方面可能沒有 Briggs 全面，可使用兩部專著互補。建議在查找妊娠期用藥證據時，使用 Briggs 作為妊娠期用藥專用數據庫的證據來源或至少檢索兩種及以上來源資料。遺憾的是，目前國內僅有 Briggs 和 Schaefer 兩本書籍 10 年前的譯版[11, 12]，而 Reprotox、TERIS 數據庫需要收費且無中文版，不利于國內一線醫務人員查找相關證據。
受醫學倫理學限制，妊娠期用藥證據主要來自觀察性研究，很少（幾乎沒有）公認證據質量最高的隨機對照試驗。除了 TERIS 對證據進行了數量評價外，其他幾個數據庫對妊娠期用藥證據的相關研究僅為羅列，均未對證據進行質量評價。TERIS 將風險評估所基于的證據分為無、有限、一般、好或非常充分，基于無或有限的評估被認為是暫定的，并可能隨著的信息增加而變化，但即使好的證據也只能粗略估計風險的大小。
病例報告是醫學研究中的一種常見形式，主要針對一個或者多個病例在疾病表現、發病機制、診斷和治療等方面進行記錄報告，從而為發現新的疾病、常見疾病的特殊類型和某種干預的潛在不良反應提供線索或客觀證據[13]。病例報告是妊娠期用藥危險性評價可獲得的第一個證據，如孕婦服用沙利度胺導致胎兒畸形嚴重不良反應就是通過來自不同國家和地區的相關病例報告發現的[14]。病例報告在提出因果假設方面很重要，如發現了在胚胎或胎兒發育過程的相同時間點暴露于某種物質出現了一組相似的畸形，應作為一個妊娠期使用危險性的強信號。但病例報告無法提供暴露風險的定量估計，因果關系假設均需要后續研究的證實，當暴露或出生缺陷的發生率高時，孕婦暴露和出生缺陷的關聯常錯誤地推導為因果關系。因此，對病例報告的評價非常重要。現有針對病例報告的質量評價工具包括澳大利亞 JBI 循證衛生保健中心對病例報告或病例系列報告的質量評價[15]、國際病例報告規范[16]。但這些評價工具對妊娠期用藥危險性評估作用有限，主要原因在于對關聯性分析的關注不夠。因此，可借鑒藥物不良反應報告中關聯性分析部分進行評價，如世界衛生組織烏普薩拉監測中心的藥品–事件關聯性評價方法、人用藥品注冊技術要求國際協調會的藥品與事件相關性評價方法等[17]。
隊列研究和病例-對照研究也是妊娠期用藥流行病學調查可獲得的兩種研究，隊列研究可比較胚胎或胎兒時期暴露和未暴露于藥物出生缺陷的發生率；病例-對照研究可比較有和沒有出生缺陷的兒童，其母親于產前某藥物暴露的比例。對于這兩種研究，質量評價方法有很多，如紐卡斯爾–渥太華量表（The Newcastle Ottawa Scale，NOS）[18]、質量指數[19]等。但此類研究結果均提示可能關聯，不能因為某個流行病學因素于研究中具有統計學意義而直接推導因果關系，必須具有其他證據的佐證。另外，在考慮關聯性時，還應考慮母體疾病或其他治療是否可能引起出生缺陷，而不僅是因為使用了某藥物。除了結果和回憶偏倚可能產生虛假關聯外，大多數流行病學研究未考慮個體異質性或遺傳性因素。
雖然人類研究在評價藥物妊娠期使用安全性非常重要，但在缺乏人類研究時，動物實驗和體外研究也提供了是否有致畸性的信息，這些資料可從發表的文獻、藥品說明書、FDA 報告等中獲得。但這些信息可用性非常有限，因物種差異，通常不可能將動物的研究結論直接類推到人類，如沙利度胺。此外，動物的畸形學實驗通常使用的藥物劑量比人類可能使用的劑量大許多倍，并且藥物對動物母體的毒性作用可能會混淆對胎兒結果的解釋。體外致畸試驗結果直接類推到人類更為困難。
對于妊娠期用藥危險性分級，有兩種觀點：一種認為簡單的分級不能表達出妊娠期使用的危險性，且容易引起誤導[20]，另一種認為醫務人員在繁忙的工作中需要一種簡單的分級快速判斷藥物是否應該在妊娠期使用[10]。除了本研究中介紹的 3 種分級，我們之前的研究也介紹過其他妊娠期用藥危險性分級系統，如瑞典、美國和澳大利亞[4]。因此，雖然 FDA 提出妊娠分級系統并不適用評估藥物妊娠期使用的危險性，但仍有其他的分級系統可借鑒。
分級的依據和方法是形成分級的重要基礎，TERIS 使用的是 Delphi 方法，即每個藥物的分級都基于 7 個臨床畸形學專家的共識[21]。但這種方法主觀性大，未依據現有研究質量，尚未得到公認。美國 CDC 成立了一個評估妊娠期用藥安全性的專家組，認為簡單的分級并不能充分表達出妊娠期用藥的內在復雜性，更好的方式是給出哪種藥物在治療某種疾病是具有最小的風險利益比的建議[9]。CDC 建議對妊娠期用藥情況作出全面的系統評價。具體方法是首先根據育齡期婦女發病率、嚴重程度、無藥物治療的嚴重程度和用藥普遍程度決定優先針對的問題，優選問題后系統評價已有的所有證據。考慮到發表偏倚，系統評價納入的文獻應不限于經同行評議發表的文獻，可謹慎納入未發表的或灰色文獻；設置標準的資料提取表格，提取的資料應該能夠用于支持評估研究的質量，還應盡量提出相對危險度和絕對危險度；關注的主要結局指標應包括早產、死胎、出生缺陷、胎兒發育遲緩和嚴重的母體不良事件等，如果有已經發表的關于兒童發育和神經行為影響的研究也應該納入。雖然不同的研究關注的結局各有不同，但全面的結局指標能夠更充分反映對妊娠的總體安全性，而且應該提倡研究報道全面的結局指標題。證據的系統評價應包含治療疾病的所有藥物，而且還要評估推遲治療和不治療的后果，藥物包括說明書內和說明書外的。藥物的安全性評價建議以每個藥物為單位，因為即使為同類藥物，對胚胎的影響也可能不同[22]。一旦每個藥物的妊娠期使用系統評價建立，后續只需要監測新的文獻出現，定期將新的文獻更新到已有的系統評價中即可。
本研究局限性：① 本研究介紹的是現在常用的評估工具，因為語言限制未涉及其他評估工具；② 因 TERIS 和 Reprotox 的證據資料來自于 Briggs，因此在具體藥物比較時并未納入 TERIS 和 Reprotox。
綜上所述，妊娠期用藥危險性評估尚無統一共識，危險性分級仍是臨床快速判斷妊娠期用藥危險性的重要方法，現有資料僅對妊娠期用藥研究進行羅列，沒有進行全面的質量和相關性評價，亟需妊娠期用藥危險性評估的方法學研究。
